OBAT ANALGESIK - ANTIPIRETIK ANTI INFLAMASI ( NSAIDs )

A. MEKANISME KERJA :1. 4 FAKTOR UTAMASemua type sel mamalia mempunyai enzym microsomal untuk pembentukan prostaglandin, kecuali erythrocyt.Prostaglandin selalu dilepas bila sel dirusak.Semua obat yang menyerupai Aspirin ( NSAIDs ) menghambat pembentukan ( biosynthesa ) prostaglandinSemua obat yang lain tidak mempengaruhi biosynthesa prostaglandin , kecuali obat anti inflamasi glucocorticoid.

2. BIOSYNTHESA PROSTAGLANDIN

3. RESPON INFLAMASIInflamasi dibagi dalam 3 phase :Inflamasi akutDimediasi oleh lepasnya autacoids dan biasanya mendorong pengembangan respon imun.Respon imunSel-sel imunologi diaktivasi dalam merespon organisme asing yang dilepaskan selama proses inflamasi akut / kronis.Inflamasi kronisTerjadi karena lepasnya beberapa mediator yang tak ada pada respon inflamasi akut. Bisa timbul rheumatoid arthritis.

Cyclooxygenase ( COX ) pathway pada pembentukan asam arachidonat -------- termasuk dalam proses inflamasi.

Penemuan bentuk-2 COX ------- yaitu COX-1 & COX-2 menunjukkan pada suatu konsep bahwa bentuk konstitutive COX-1 isoform cenderung ke fungsi homeostatic, sedangkan COX-2 menginduksi selama inflamasi dan cenderung memfasilitasi respon inflamasi.

Penghambat cox mempengaruhi fungsi homeostatic dr prostaglandin, yg terpenting yaitu mengurangi cytoprotection yg dimediasi oleh prostaglandin di saluran cerna , sehingga mengapa semua NSAID menyebabkan iritasi lambungCox -1 : aktive thd cel yg non inflamasiCox -2 : aktive thd lymphocyte, cel polymorphonuclear (PMN), dan cel2 inflamasi lainnya.

COX -2 :Resiko pada saluran cerna lebih kecilTak mempunyai fungsi anti plateletTak direkomendasikan untuk kegagalan fungsi ginjal , krn cox-2 aktive di ginjal.Celecoxib merupakan suatu sulfonamide, shg dpt menimbulkan reaksi alergi pd pasien yg alergi thd sulfonamide.

4. NOCICEPTHIVE PATHWAYAda 4 proses :Proses Transduksi ( transduction )Stimuli nyeri ( noxious stimuli ) diubah menjadi suatu aktifitas listrik yang akan diterima ujung syaraf ( nerve ending ). Stimuli : tekanan fisik ( pressure ); suhu panas (heat) ; kimia ( chemical ).Proses Transmisi ( transmission )Penyaluran impuls melalui saraf sensoris setelah terjadi proses transduksi. ( perifer -------medulla spinalis ; medulla spinalis ----- talamus ; talamus ------ korteks cerebri )Proses Modulasi ( modulation )Terjadi interaksi antara sistem analgesik endogen yang dihasilkan tubuh kita dengan input nyeri yang masuk ke kornu posterior medulla spinalis. Persepsi ( perception )Hasil akhir proses interaksi yang kompleks dan unik dimulai dari proses transduksi, proses transmisi, dan proses modulasi, yang dinamakan dengan rasa nyeri.

5. PENGHAMBATAN BIOSYNTHESA PROSTAGLANDINObat-2 NSAIDs menghambat biosintesa prostaglandin yaitu dengan cara penghambatan enzim cyclooxigenase yang bekerja sebagai katalisator pada reaksi perubahan arachidonic acid menjadi endoperoxide (PGG2).

Gejala dan tanda

Nyeri bisa berupa nyeri tajam, tumpul, rasa terbakar, geli ( tingling), menyentak ( shooting) yang bervariasi dalam intensitas dan lokasinya

Suatu stimulus yang sama dapat menyebabkan gejala nyeri yang berubah sama sekali (mis. tajam menjadi tumpul)

Gejala kadang bersifat nonspesifik

Nyeri akut dpt mencetuskan hipertensi, takikardi, midriasis tapi tidak bersifat diagnostik

Untuk nyeri kronis seringkali tidak ada tanda yang nyata Perlu diingat : nyeri bersifat subyektif !!

Tujuan Penatalaksanaan Nyeri Mengurangi intensitas dan durasi keluhan nyeri

Menurunkan kemungkinan berubahnya nyeri akut menjadi gejala nyeri kronis yang persisten

Mengurangi penderitaan dan ketidakmampuan akibat nyeri

Meminimalkan reaksi tak diinginkan atau intoleransi terhadap terapi nyeri

Meningkatkan kualitas hidup pasien dan mengoptimalkan kemampuan pasien untuk menjalankan aktivitas sehari-hari

Prinsip penatalaksanaan nyeri

Pengobatan nyeri harus dimulai dengan analgesik yang paling ringan sampai ke yang paling kuat

Tahapannya:

Tahap I analgesik non-opiat : AINS

Tahap II analgesik AINS + ajuvan (antidepresan)

Tahap III analgesik opiat lemah + AINS + ajuvan

Tahap IV analgesik opiat kuat + AINS + ajuvan

Contoh ajuvan : antidepresan, antikonvulsan, agonis 2, dll.

B. PENGGOLONGAN ANALGESIK ANTI INFLAMASI ( N S A I D s )GOLONGAN SALISILAT

GOLONGAN PARA AMINOPHENOL

GOLONGAN PYRAZOLON

GOLONGAN NSAIDs BARU

B.1. GOLONGAN SALISILAT ACETOSAL (ASPIRIN) ; ASAM SALISILAT ; METHYL SALISILAT.

EFEK FARMAKOLOGI :SSP ------ analgesic, antipiretikGIT , Iritasi lokal, darah , UrikosurikAnti rheumatik

ADME :

EFEK SAMPING :Peptic ulcer, salisilismus, asthma, exanthema.

INDIKASI :Analgesik, antipiretik, febris rheumatica acuta, arthritis urica acuta.

Efek samping / Toksik:Menghambat sintesa prostaglandin yang berfungsi bronchodilator (PGE2), sehingga dapat menyebabkan terjadinya serangan asma yang fatal.Aspirin juga menghambat sintesa PGF2a dan TXA2 yang berfungsi sebagai bronchoconstrictor. Meskipun demikian, pada pasien yang sangat sensitive terhadap asma, efek samping yang muncul dari terhambatnya sintesa PGE2 lebih dominan,juga disebabkan oleh sintesa leukotrien yang meningkat, sehingga aspirin dikontraindikasikan terhadap pasien asma.Dosis cukup tinggi: tinitus, vertigo, hyperventilasi, respiratory alkalosis.Dosis tinggi sekali: metabolic acidosis, dehydrasi, hypothermia, collapse, coma.Menambah waktu perdarahan.

B.2.GOLONGAN PARA AMINOPHENOLPARACETAMOL

EFEK FARMAKOLOGI :Analgesik, antipiretik

ADME:

EFEK SAMPING :Methemoglobinaemia, peptic ulcer hepatotoxic.

INDIKASI :Analgesik, antipiretik.

B.3.GOLONGAN PYRAZOLON :ANTIPYRIN,AMINOPYRIN,PHENYLBUTAZON, METHAMPYRON.

EFEK FARMAKOLOGI :Antypirin, Aminopyrin dan Methampyron : analgesik, antipyretik, antiinflamasi.Phenylbutazon : analgesik, antipyretik, anti inflamasi, urikosurik.

ADME:

EFEK SAMPING :Antipyrin : methemoglobinemia, cyanosisAminopyrin : agranulocytosisMethampyron : agranulocytosisPhenylbutazon : agranulocytosis INDIKASI :Antipyrin & Aminopyrin : Febris rheumatica acutaMethampyron : analgesik, antipyretikPhenylbutazon: arthritis rheumatoid; arthritis urica acuta.

B.4.GOLONGAN NSAIDs BARUINDOMETHACIN;

GOL.FENAMATE;

DERIVAT ASAM PROPIONAT;

GOL. OXICAM;

OBAT-2 SELECTIVE COX2.

INDOMETHACIN :

EFEK FARMAKOLOGI :Anti inflamasi , analgesik, antipyretik.

ADME:

EFEK SAMPING:GIT:peptic ulcer. ;SSP: sakit kepala, vertigo.; Thrombocytopenia, anemia aplastik, ; Reaksi hypersensitive: rash, urticaria.

INDIKASI :Rheumatoid arthritis, osteoarthritis.

GOL. FENAMATE :MEFENAMICACID; MECLOFENAMIC ACID; FLUFENAMIC ACID.

EFEK FARMAKOLOGI :Analgesik, anti inflamasi.

ADME:

EFEK SAMPING:GIT :Peptic ulcer; diare; SSP; reaksi hypersensitive: rash, urticaria.

C.I. : peptic ulcer, broncho kontriksi .

INDIKASI :Analgesik; rheumatoid arthritis; osteoarthritis.

DERIVAT ASAM PROPIONAT:

IBUPROFEN; NAPROXEN; FENOPROFEN.

EFEK FARMAKOLOGI :Analgesik, antipiretik, anti inflamasi

ADME:

EFEK SAMPING:GIT: peptic ulcer; hypersensitive: rash, urticaria; SSP: sakit kepala, pusing.

INDIKASI :Rheumatoid arthritis, osteoarhtritis, analgesik.

GOL. OXICAM :

PIROXICAM

EFEK FARMAKOLOGI :Analgesik, antipyretik, anti inflamasi.

ADME

EFEK SAMPING :GIT : peptic ulcer,

INDIKASI :Osteoarthritis, rheumatoid arthritis.

TOLMETIN :

EFEK FARMAKOLOGI : anti inflamasi, analgesik, antipiretik

ADME:

EFEK SAMPING: GIT ( peptic ulcer).

INDIKASI : Rheumatoid arthritis, osteoarthritis.

OBAT-OBAT SELECTIVE COX 2 :CELECOXIB ; ROFECOXIB; ETODOLAC; MELOXICAM

EFEK FARMAKOLOGI : analgesik, antipiretik, antiinflamsi

CELECOXIB :Half life : 11 jamINDIKASI : Rheumatoid arthritis, osteoarthritis.

ROFECOXIB : (derivat furanose) Half life : 17 jamINDIKASI : Osteoarthritis, analgesik, antipyretik.EFEK SAMPING : tdk mengiritasi lambung.

ETODOLAC : (derivat asam acetat )MELOXICAM : (derivat piroxicam)Half life : 20 jamINDIKASI : osteoarthritis.

COX-I vs COX-II

COX-I

Bersifat konstitutifMenghasilkan prostaglandin yang bertanggungjawab terhadap keutuhan mukosa gastrointestinal dan tromboxan yang memperantarai agregasi plateletPenghambatan COX-I menyebabkan kerusakan GI

COX-II

Diinduksi (up-regulated) oleh adanya asam arakidonat dan beberapa sitokin. Dihambat oleh keberadaan glukokortikoid.Menghasilkan prostaglandin yang bertanggungjawab pada peristiwa inflamasi.Penghambatan COX-II dapat mencegah nyeri

Perbandingan antara COX-1 dengan COX-2

Obat golongan inhibitor Cox-2 (golongan Coxibs)1996

Nilai IC50 OAINS pada penghambatan terhadap COX

(Mitchell dkk., 1994)

OBAT GOUT (PIRAI )COLCHICIN; NSAIDs ( PHENYLBUTAZON, INDOMETHACIN, ACETOSAL);

URIKOSURIK ( PROBENECID, SULFIN -PYRAZON) ; ALLOPURINOL.

COLCHICIN :

EFEK FARMAKOLOGI : Sangat spesifik terhadap arthritis urica acuta (GOUT) saja. mengurangi migrasi leukocyte dan phagositosisnya juga mungkin menghambat produksi leukotrien B4 (LTB4)

ADME:

EFEK SAMPING :GIT : nyeri perut, nausea, vomiting, diare.GINJAL : hematuriaPernafasan : depresi pernafasan.

INDIKASI : Arthritis urica acuta / chronis / prophylaxis

NSAIDs :

PHENYLBUTAZON, INDOMETHACIN, ACETOSAL.

LIHAT KETERANGAN SEBELUMNYA

URIKOSURIK :PROBENECID ; SULFINPYRAZON.Mekanisme kerja Probenecid:Merupakan suatu asam lemah yang akan berkompetisi dengan asam urat pada reabsorbtion dengan jalan mekanisme transport asam lemah di proximal tubular pada ginal. EFEK SAMPING : Sulfinpyrazon ----- GITProbenecid --------- alergi dermatitisSulf. & Proben --------- anemia aplastik.EFEK TOKSIK: Pada dosis awal Probenecid dapat menyebabkan timbulnya serangan akut gout.Hal ini dapat dihindari dengan pemberian Colchisin atau Indomethacin

ALLOPURINOL

EFEK FARMAKOLOGI :Menghambat biosynthesa asam urat di dalam tubuh, yaitu dengan menghambat enzim xanthin oxidase.

ADME :

EFEK SAMPING : GIT : nausea, vomiting, diare.SSP : neuritis periferDarah : anemia aplastik

INDIKASI : arthritis urica (GOUT) chronis.

Strategi Pengobatan Gout :

1. mengurangi inflamasi selama serangan akut (dengan Colchisin, NSAID atau glucocorticoid)

2. mempercepat excresi asam urat melalui ginjal dengan obat2 uricosurik (Probenecid , Sulfinpyrazon)3. mengurangi sintesa asam urat di dalam tubuh dengan Allopurinol

NSAID (Indomethacin)efektif dalam menghambat inflamasi pada arthritis urica, yaitu bekerja melalui pengurangan pembentukan prostaglandin dan menghambat kristal phagocytosis oleh macrophages.Colchisin mengurangi migrasi leukocyt dan phagositosisnya ,juga mungkin menghambat produksi leukotriene B4(LTB4)

Toksisitas :Indomethacin : kerusakan ginjal depresi sumsum tlg

Glucocorticoid : perubahan perilaku, kerusakan kontrol glukosaColchisin : kerusakan berat pd hati dan ginjal

Obat Type RD Gout MS PO Dys H&M KeteranganAspirin Salicylate * * * * * Celecoxib Coxib

Mengapa obat AINS menyebabkan gangguan lambung?Obat-obat AINS bekerja dengan cara menghambat sintesis prostaglandin. Prostaglandin sendiri adalah suatu senyawa dalam tubuh yang merupakan mediator nyeri dan radang/inflamasi. Ia terbentuk dari asam arakidonat pada sel-sel tubuh dengan bantuan enzim cyclooxygenase (COX). Dengan penghambatan pada enzim COX, maka prostaglandin tidak terbentuk, dan nyeri atau radang pun reda.

COX ini ada dua jenis, yaitu disebut COX-1 dan COX-2. COX-1 ini selalu ada dalam tubuh kita secara normal, untuk membentuk prostaglandin yang dibutuhkan untuk proses-proses normal tubuh, antara lain memberikan efek perlindungan terhadap mukosa lambung. yang perlu dihambat hanyalah COX-2 saja yang berperan dalam peradangan, sedangkan COX-1 mestinya tetap dipertahankan.

obat-obat AINS ini bekerja secara tidak selektif. Ia bisa menghambat COX-1 dan COX-2 sekaligus.

Jadi ia bisa menghambat pembentukan prostaglandin pada peradangan, tetapi juga menghambat prostaglandin yang dibutuhkan untuk melindungi mukosa lambung.

Bagaimana pengatasannya?

Pertama, sebaiknya digunakan setelah makan untuk mengurangi efeknya terhadap lambung. Kedua, obat golongan AINS umumnya dalam bentukbersalut selaput yang bertujuan mengurangi efeknya pada lambung, maka JANGAN DIGERUS atau DIKUNYAH. Ketiga, jika memang menyebabkan lambung perih atau sudah ada riwayat maag atau gangguan lambung sebelumnya, bisa diiringi penggunaannya dengan obat-obat yang menjaga lambung seperti antasid, golongan H2 bloker seperti simetidin atau ranitidin, golongan penghambat pompa proton seperti omeprazol atau lansoprazol, atau dengan sukralfat.