bab ii tinjauan pustaka (jadi).docx

7/24/2019 BAB II TINJAUAN PUSTAKA (JADI).docx

http://slidepdf.com/reader/full/bab-ii-tinjauan-pustaka-jadidocx 1/31

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 KANKER PAYUDARA

2.1.1. Insiden

Kanker payudara (KPD) adalah kanker yang paling sering didiagnosis pada wanita

di seluruh dunia, merupakan 23% dari seluruh kanker pada wanita dan 14% kematian akibat

kanker pada wanita (emal et al!, 2"11)! #nsiden KPD ber$ariasi berdasarkan geograis,

insiden tinggi di &merika 'tara dan ropa arat, insiden menengah di &merika *elatan dan

ropa +imur, dan insiden rendah di &sia (a-ey et al!, 2""2)! .amun ke/adian kanker

payudara pada wanita di &sia, yang se-ara historis memiliki risiko yang rendah, memiliki

ke-endrungan terus meningkat (0endy *etiawan, 2"")!

&ngka ke/adian KPD di dunia pada tahun 2"11 ter-atat 1!33!""! Pada tahun 2"12

angka ke/adian KPD di #ndonesia diperkirakan sebesar 4, (5oulden et al!, 2"14)!

6enurut Jakarta cancer registry, KPD merupakan kanker dengan insiden tertinggi di

#ndonesia dengan insiden 1, per 1""!""" penduduk pertahun (0ahidin et al!, 2"12)!

*e-ara global kematian akibat KPD pada tahun 2"1" adalah 43!"""! Di #ndonesia

pada tahun 2"13, kematian akibat kanker berkisar 1!7" (5oulden et al!, 2"14)! &pabila

tidak ada perubahan besar dalam pen-egahan atau penataan, pada tahun 2"3" kematian akibat

KPD diperkirakan 747!"2 wanita diseluruh dunia (8erlay et al!, 2"1")!

2.1.2. Faktor Risiko

8aktor risiko dapat memberikan inormasi mengenai kesempatan indi$idu untuk

menderita KPD! .amun tidak semua pasien KPD dapat diidentiikasi aktor9aktor risikonya!

+idak ada satu aktor risiko tunggal yang berperan dalam proses ter/adinya KPD! (andi et

al!, 2"1")

8aktor risiko KPD dapat dibagi men/adi aktor risiko yang dapat dimodiikasi dan

aktor risiko yang tidak dapat dimodiikasi! 8aktor risiko KPD yang tidak dapat dimodiikasi

diantaranya adalah, usia, riwayat keluarga, riwayat reproduksi, status :;&, dan kepadatan



payudara! 8aktor risiko yang berpotensi untuk dimodiikasi diantaranya adalah obesitas,

paparan hormon estrogen, konsumsi alkohol, merokok, dan akti$itas isik (0endy *etiawan,

2"")! *emua aktor risiko tersebut dikaitkan dengan ke/adian KPD dengan risiko relati

sebesar < 2," (andi et al!, 2"1")!

2.1.3. Ga!aran Pato"o#i Kanker Pa$%dara

+umor payudara terutama adenokarsinoma, berkembang melalui sel9sel epitel pada

lobus dan duktus! *el9sel ini berkembang dengan tidak terkendali! entuk normal kelen/ar

payudara yang terstruktur (gambar 1!3a) dan bentuk ini hilang pada karsinoma in$asi$e

(gambar 1!3b)! perkembangan kanker payudara in$asi$e didahului oleh duktal atau lobular

in situ, yang terbatas pada duktus dan lobulus belum melewati membran basalis (*te$ens et

al!, 2""3)

=ambar 1 > ?istopatologi /aringan payudara normal dan karsinoma in$asi!

aringan normal (&) bentuk kelen/ar terstruktur, entuk terstruktur ini hilang pada kanker

in$asi ()

KPD in$asi$e yang paling sering adalah karsinoma duktal (7"%) dan biasanya

membawa prognosis terburuk dari /enis yang lain seperti karsinoma tubular dan mu-inous (9

1%) kasus KPD! *ekitar % dari kanker /enis -ampuran baik in$asi$e duktal dan lobular!

2.1.&. K"iniko'ato"o#is Pro#nostik (arker

&da beberapa penanda klinikopatologis KPD berkaitan dengan penampilan klinis

dan patologis tumor yang dapat digunakan untuk diagnosis dan prognosis untuk pengobatan

yang optimal!



2.1.&.1. Uk%ran T%or

'kuran tumor diklasiikasikan dalam tiga kelompok > <2" mm, 2"9" mm dan @ "

mm! 'kuran tumor merupakan aktor prognostik independen overal survival dan disease free

survival (;rowe et al!, 12)!

2.1.&.2. Gradin# )isto'ato"o#i

Penentuan grading tumor atau dera/at dierensiasi bertu/uan untuk menentukan

tingkat agresiitas tumor! Dengan pemeriksaan histopatologi dilihat 3 point penting yaitu

berdasarkan tingkat kemiripan dengan /aringan normal yaitu bentuk tubuler (tubuler

formation), ukuran dan bentuk inti (nuclear polymorfisme) dan akti$itas mitosis (mitotik

indeks)!

1! 8ormasi tubuler

.ilai 1 bila ormasi tubuler A 7% dari tumor

.ilai 2 bila ormasi tubuler 1"97% dari tumor

.ilai 3 bila ormasi tubuler B 1"% dari tumor

2! entuk nukleus

.ilai 1 bila ukuranCbentuk nukleus $ariasi minimal

.ilai 2 bila ukuranCbentuk nukleus $ariasi sedang

.ilai 3 bila ukuranCbentuk nukleus sangat ber$ariasi

3! umlah mitosis

Dihitung berdasarkan pada 1" lapangan pandang besar (1"4") pada yang representati!

.ilai 1 > "9CP

.ilai 2 > 1"91CP

.ilai 3 > A2"CP

Penilaian >

.ilai 39 > Dierensiasi baik (low grade)

.ilai 97 > Dierensiasi sedang (moderate grade)

.ilai 9 > Dierensiasi buruk (high grade)

+abel 1> =rading histopatologi berdasarkan sistim Nottingham Modification of Bloom Richardson

?ubungan antara grading histopatologi dengan prognosis berdasarkan 0?E adalah

untuk low grade persentase untuk survival rate dan 1" tahun adalah 7% dan 4%! Pada

moderate grade angka ini sebesar 3% dan 27%,! *edangkan high grade didapatkan angka

31% dan 1% (lston F llis, 11)!



2.1.&.3. Sisti Sta#in# TN(

Kanker payudara umumnya diklasiikasikan menggunakan sistim +.6! *istim

staging +.6 mengintegrasikan ukuran tumor (+), keterlibatan kelen/ar getah bening (.) dan

metastasis (6)!

*tadium+

('kuran tumorCmm)

.

(ymph node)

6

(6etastasis)

" +is (in situ D;#*, ;#*, Paget disease) ." 6"

#& +1a ( B 1 mm) ." 6"

# +" ( no tumor) .1mi 6"

+1a (@ 1mm but B mm) .1mi 6"##& +" .1mi 6"

+1a .1b 6"

+2 ( @ 2" mm but B " mm) ." 6"

## +2 .1 6"

+3( @ " mm ) ." 6"

###& +" .2 6"

+1a .2 6"

+2 .2 6"

+3 .1 6"

+3 .2 6"

### +4 ( tension to -hest wallCskin ) ." 6"

+4 .1 6"

+4 .2 6"

###- &ny + .3 6"

#G &ny + &ny . 61

+abel 2, menggambarkan stadium kanker payudara berdasarkan American Joint Committee

on Cancer (&;;) edisi 7 tahun 2"1"!

2.1.*. Faktor Pro#nostik (o"ek%"er

*elain penanda prognostik patologis yang berkaitan dengan ukuran, status kelen/ar

getah bening dan grading tumor, ada /uga penanda molekuler yang dapat digunakan di

laboratorium diagnostik! Penanda molekuler ini didasarkan pada keberadaan protein dalam

tumor yang berkontribusi terhadap prognosis dan memungkinkan untuk target terapi!



2.1.*.1. Estro#en Rese'tor +ER,

?ormon se wanita (estrogen dan progesteron) berungsi dalam pertumbuhan dan

perkembangan payudara dan seperti yang di/elaskan sebelumnya banyak aktor risiko yang

terkait dengan KPD yang berhubungan dengan estrogen! *ekitar 7% dari KPD

mengekspresikan reseptor estrogen9H (rH), dengan stimulus utama pertumbuhan adalah

estradiol! 8ungsi : sebagai ligan diaktikan oleh aktor transkripsi yang mengontrol

transkripsi banyak gen yang terlibat dalam prolierasi dan survival sel! strogen mengikat :

menyebabkan pembentukan homodimer yang mengikat elemen respon estrogen (:s) dalam

gen target dan mengontrol ekspresi mereka! Kehadiran coregulator penting dalam respon

seluler! : /uga menun/ukan crosstalk dengan beberapa reseptor growth factor dan /alur

signal sel! &da 2 isoorm rH dan rI, tetapi hanya rH yang diu/i dan digunakan sebagai

biomarker prognostik untuk KPD (*how and rown!, 2""4)!

*trategi pengu/ian utama untuk : adalah imunohistokimia (#?;) dan di-etak

melalui metode scoring Allred , yang menggunakan kedua proporsi sel positi dan intensitas

pewarnaan! +umor dinilai berdasarkan skala "9 untuk persentase positi ("J tidak positi,

1J<1C1"" positi, 2J1C1"" to 1C1", 3J1C1" to 1C3, 4J1C3 to 2C3, and J A 2C3 sel positi) dan

"93 untuk intensitas ("Jnegati, 1Jlemah, 2Jmenengah, 3Jkuat)! Kedua nilai digabungkan

dan tumor diberi skor " atau 29! *kor 3 atau lebih dianggap : positi (?ammond et al!,

2""4)

2.1.*.2. Pro#esteron Rese'tor +P#R,

:eseptor progesteron (Pg:) adalah reseptor hormon steroid lain dan dapat men/adi

marker yang berguna dalam KPD untuk memprediksi seberapa besar kemungkinan suatu

tumor akan respon terhadap terapi endokrin! : mengatur ekspresi Pg: dan diperkirakan

mewakili : /alur ungsional! *ekitar % dari tumor yang : Pg:, 22% adalah :

tetapi Pg:9 dan 3% adalah Pg: tetapi :9! Kehadiran Pg: membuat terapi endokrin lebih

eekti dan beberapa pasien dengan :9 Pg: KPD dapat menanggapi terapi endokrin

(ardau et al!, 2""3)!

2.1.*.3. )%an E'idera" Gro-t Re/e'tor 2 +)ER2,

*ekitar 192"% dari tumor payudara overe!press ?:2, dan digambarkan sebagai

?:2 positi! +umor ini -enderung lebih -epat berkembang dengan prognosis burukL namun



target terapi ?:2 memberikan hasil yang lebih baik! Pengu/ian #?; dengan metode

semikuantitati terbagi atas 4 kelompok >

" (negati) J < 1"% dari membran sel yang terwarnai

1 (negati) J A 1"% dari membran sel yang terwarnai2 (borderline) J @ 1"% dari membran sel yang terwarnai

3 (positi) J @ 3"% dari membran sel yang terwarnai

+umor dianggap ?:2 positi /ika 3"% dari sel9sel memiliki pewarnaan sel membran

lengkap! +umor dengan skor 2 adalah borderline dan harus diu/i untuk ampliikasi ?:2

menggunakan fluorescent in situ hybridisation (llis et al!, 2""4)!

2.1.*.&. Ki0

Protein Ki7 atau Kie$7 adalah protein inti non9histon yang ditemukan oleh

"erdes pada tahun 1" di 'ni$ersitas #iel , erman! Protein Ki7 pada manusia dikode oleh

gen 6K#97! Ki7 mempunyai dua isoorm dengan berat molekul 3 kD dan 32" kD, gen

ini terletak pada kromosom 1"M2!2 (=erdes et al!, 14)! protein ini ditemukan pada korteks

nukleuolus dan pada komponen ibrin yang padat di nukleolus selama ase interase! 0aktu

paruh dari Ki7 antara 191, /am! aringan payudara yang sehat mengekspresikan Ki7 dalam

le$el yang rendah (<3%) (Gan diest et al!, 2""4)!

kspresi Ki7 ber$ariasi sesuai dengan ase siklus sel! *el mengekspresikan antigen

ini selama "rowth phase$ (=1), %ythetic phase (*), dan Mitotic &hase (6), tetapi tidak

diekspresi selama ase istirahat (=")! Kadar Ki7 rendah pada ase =1 dan *, mulai

meningkat sampai men-apai titik tertinggi pada ase mitosis, sedangkan pada ase anaphase

dan telophase ter/adi penurunan ekspresi se-ara ta/am (eresord et al!, 2""b)

Ki97 yang tidak ditemukan pada sel yang tidak membelah namun terdapatnya pada /aringan yang mengalami pembelahan menun/ukan bahwa protein ini berperan penting

sebagai suatu penanda pembelahan sel! Pada ductal carcinoma mammae insitu (D;#*)

terdapat sekitar 4"% sel tumor mengekspresikan Ki7 pada kadar yang tinggi! Peningkatan

ini akan diikuti oleh lesi dan grading yang tinggi dan adanya mikroin$asi, oleh karena itu

tidaklah mengherankan bahwa Ki7 merupakan prediktor untuk rekurensi pada D;#*

(5erushalmi et al!, 2"1")!



Konsensus *t =allen 2"11 telah merekomendasikan penggunaan penanda prolierasi

Ki97, dalam menentukan strategi pengobatan kanker payudara subtipe luminal (=oldhirs-h

et al!, 2"11)!

2.1.0. Dia#nosis

Diagnosis KPD ditegakkan dengan triple diagnostik yang meliputi pemeriksaan

klinis, radiologis dan patologis! Pemeriksaan klinis dilakukan dengan anamnesis yang

menyeluruh dan palpasi payudara serta kelen/ar getah bening lokoregional (&ebi et al!, 2"11)!

Pemeriksaan radiologi yang disyaratkan adalah mammograi bilateral dan '*=

payudara (&ebi et al!, 2"11)! Magnetic resonance imaging (6:#) payudara tidak diperlukan

sebagai prosedur rutin, dipertimbangkan dalam kasus tertentu misalnya, karena /aringan

payudara yang padat pada permpuan muda, dalam kasus kanker payudara amilial yang

terkait dengan mutasi :;&, di-urigai terdapat beberapa okus tumor, khususnya pada kasus

KPD tipe lobular (*ardanelli et al!, 2"1")!

Diagnosis pasti didasarkan pada pemeriksaan histopatologi yang didapatkan dari

spesimen biopsi core atau biopsi insisi! Diagnosis patologis akhir harus dibuat dengan

klasiikasi patologis saat ini, menganalisa semua /aringan yang diambil termasuk status

kelen/ar lime aksila (/umlah node), iniltrasi kapsuler dan le$el kelen/ar yang terkena

dampak (llis et al!, 2""3)!

2.1.. Penan#anan Kanker Pa$%dara

Penanganan KPD dilakukan se-ara multidisipliner yang melibatkan ahli bedah,

radiologi, patologi onkologi dan radiasi (=u-alp et al!, 2"14)! Penanganan dilakukan dengan

mengintegrasikan terapi lokoregional dan sistemik sesuai dengan urutan penanganan menurut

stadium penyakit! Kemungkinan kanker herediter harus digali, /ika diperlukan dilakukan tes

genetik, konseling genetik dan prosedur proilaksis (6ahesh #ddawela, 2"")!

2.1..1. okore#iona"

Pembedahan merupakan modalitas utama pada penanganan KPD stadium lan/ut!

Perubahan yang paling signiikan dalam pembedahan adalah dari maksimal toleransi kearah

operasi minimal eekti, dari mastektomi radikal kepada lumpe-tomy disertai dengan diseksi

kelen/ar lime selekti (Goronesi et al!, 2"12)! Dua perkembangan ini memiliki dampak yang



besar pada peningkatan kualitas hidup, tetapi tidak mengubah statistik kematian (&ebi et al!,

2"11)!

*aat ini terapi radiasi digabungkan dengan operasi konser$asi payudara sudah

men/adi standar penanganan KPD stadium dini! +erapi tersebut terbukti dapat menurunkan

angka kematian akibat KPD (6ohamed, 2""7)!

2.1..2. Sisteik

Kemoterapi pada KPD stadium dini menurunkan risiko kekambuhan bagi semua

wanita yang diobati! *aat ini, terapi ad/u$an diberikan kepada semua indi$idu dengan KPD

(+homssen et al!, 2"11)!

eberapa pengobatan ditargetkan untuk KPD subtipe tertentu! &romatase #nhibitor

ditargetkan pada kanker payudara : positi, monoklonal antibodi transtuNumabadalah

target terapi pada KPD dengan ?:2 positi (=oldhirs-h et al!, 2"11)!

2.2. SUBTIPE KANKER PAYUDARA

Dengan berkembangnya ilmu biologi molekuler, KPD dapat dibagi men/adi lima

subtipe yang berbeda berdasarkan biologi tumor! ?al ini mengubah tata-ara dalam

penanganan KPD (:ouNier et al!, 2"")!

Penentuan status reseptor estrogen (:), reseptor progesteron (Pg:) dan reseptor

?:2 adalah wa/ib, dan penentuan status Ki7 harus dipertimbangkan! Pemeriksaan tersebut

berguna dalam menentukan subtipe KPD, yang akan dipertimbangkan dalam ren-an-a

penatalaksanaan selan/utnya (&ebi et al!, 2"11)!

KPD adalah penyakit klinis heterogen! +umor dengan histologis yang sama mungkin

memiliki prognosis yang berbeda dan mungkin memiliki respon terapi yang berbeda!

Perbedaan prilaku klinis ini karena perbedaan molekul tumor dengan histologis yang sama!

+eknologi D.& miccroarray dapat mengungkapkan perbedaan molekul tersebut! Klasiikasi

molekul KPD berdasarkan proil ekspresi gen baru9baru ini diusulkan (=oldhirs-h et al!,

2"11)! &nalisis ekspresi gen telah menemukan beberapa subtipe kanker payudara! Karena

tidak selalu mungkin untuk melakukan pemeriksaan berbagai ekspresi gen, maka klasiikasi

disederhanakan sesuai pendekatan menggunakan panel imunohistokimia yaitu L :, Pg:,

?:2, dan indeks Ki7 (;heang et al!, 2"")!



*ubtipe Deinisi

uminal & : danCatau Pg:(), ?:2 (9), Ki7 low (<14%)

uminal 1 : danCatau Pg:(), ?:2 (9), Ki7 high

uminal 2 : danCatau Pg:(), ?:2 (), any Ki7

?:2 : dan Pg: (9), ?:2()

asal9like +riple negati$e du-tal (bukan tipe meduler atau adenoid -ysti-)

+abel 3 > *ubtipe KPD se-ara immunohistokimia berdasarkan konsensus *t! =allen 2"11

(Kutip dari =oldhirs-h et al!, 2"11)

*ubtipe +ipe terapi Keterangan

uminal & +erapi endokrineberapa membutuhkan sitotoksik pada status nodal

tinggi atau indikator lain dari aktor risiko

uminal

(?:2 9)

+erapi endokrin dan

sitotoksik

enis sitotoksik tergantung pada tingkat ekspresi

reseptor endokrin dan aktor risiko

uminal

(?:2 )

*itotoksik, anti ?:2

dan terapi endokrin

+idak ada data yang tersedia untuk mendukung

penghilangan sitotoksik dalam kelompok ini

?:2*itotoksik dan anti9

?:2

Pasien berisiko sangat rendah (misalnya p+1a)

dapatdiamati tanpa pengobatan ad/u$an sistemik

+ripke negati$e

(du-tal)*itotoksik

+abel 4 > :ekomendasi penatalaksanaan terapi sistemik berdasarkan subtipe KPD (Dikutip

dari =oldhirs-h et al!, 2"11)!

2.3. KE(TERAPI

2.3.1 Indikasi dan T%4%an Keotera'i

*aat ini kemoterapi masih tetap merupakan komponen penting dalam pengobatan

KPD (:oland +! *keel, 2""7)! eberapa karakteristik pasien dan tumor yang merupakan

indikasi diberikannya kemoterapi diantaranya adalah ukuran tumor, /enis histopatologi,

grading tumor, dan subtipe intrinsik! *ementara status kelen/ar getah bening aksila dan

ekspresi reseptor hormon /uga penting untuk dipertimbangkan! 'sia pasien, komorbiditas dan



status penampilan mereka memainkan peran penting dalam menentukan perlu tidaknya

diberikan kemoterapi (Gin-ent +! De $ita, 2"")!

+u/uan dari kemoterapi adalah untuk meningkatkan hasil pengobatan, yang dapat

dinilai berdasarkan kelangsungan hidup se-ara keseluruhan (overall survival CE*) dan

periode bebas penyakit (disease free survival CD8*)! Dengan demikian, satu9satunya -ara

menge$aluasi pengobatan adalah dengan mengumpulkan data /angka pan/ang pas-a operasi,

tetapi hal ini akan memakan waktu yang pan/ang, mungkin mengambil setidaknya 1" tahun!

(Page and +akimoto, 2""1)

'ntuk mengatasi masalah ini, eek dari pengobatan sebenarnya dapat die$aluasi

berdasarkan temuan respon patologis pada kemoterapi neoad/u$an! :espon kemoterapi, yaitu

apakah pasien telah memperoleh patologic complete response (p;:)! p;: telah disahkan

sebagai pengganti penanda kelangsungan hidup /angka pan/ang, meskipun signiikansi p;:

mungkin berbeda9beda di antara subtipe kanker payudara (Denker et al!, 2"11)!

2.3.2. Keotera'i Neoad4%5an

Kemoterapi neoad/u$an umumnya direkomendasikan untuk KPD stadium 2, 3 atau

untuk stadium 1 dengan risiko tinggi (;arlson et al!, 2"")! 6engingat peningkatan survival

yang diamati dengan kemoterapi neoad/u$an, peneliti dari .*&P yang dipimpin oleh Dr!

ernard 8isher mempunyai hipotesis bahwa, dibandingkan dengan ad/u$an kemoterapi,

administrasi re/imen yang sama dalam pengaturan neoad/u$ant akan meningkatkan sur$i$al

dan eliminasi mi-rometastase! ?ipotesis ini didukung oleh studi pada hewan, yang

menun/ukan hasil yang superior pada tikus yang menerima terapi sistemik sebelum operasi

pengangkatan tumor! (8isher et al!, 17)

:espon terhadap terapi merupakan aktor prognostik indi$idu yang kuat, perempuan

yang men-apai p;: pada payudara neoad/u$ant kemoterapi diharapkan mengalami bebas

penyakit dan kelangsungan hidup se-ara keseluruhan lebih baik dibandingkan dengan

residual penyakit yang besar! Dalam .*&P 91, perempuan men-apai p;: lengkap

memiliki disease free survival (D8*) dan overall survival (E*) lebih baik dibandingkan

dengan mereka yang tidak men-apai p;: (:astogi et al!, 2"")!

Kemoterapi neoad/u$ant telah ditetapkan sebagai strategi pengobatan standar untuk

pasien tidak hanya pada kanker payudara lokal lan/ut tetapi /uga pada stadium dini! *trategi



ini memungkinkan pasien untuk mendapatkan keuntungan penurunan radikalitas operasi dan

menyediakan inormasi mengenai respon tumor terhadap obat kemoterapi (:astogi et al!,

2"")!

2.3.3. Keotera'i S%!ti'e Intrinsik

+iap subtipe memiliki berbagai perbedaan epidemiologi, aktor risiko, per/alanan

penyakit, dan respons yang berbeda terhadap terapi sistemik (lows et al!, 2"1")! Perbedaan

ini menyiratkan bahwa dokter dalam mengelola KPD harus mempertimbangkan kasus se-ara

indi$idual dalam berbagai subtipe berbeda untuk mendapatkan panduan terapi yang tepat

(lows et al!, 2"1")!

*ubtipe harus dipertimbangkan dalam pemilihan re/imen kemoterapi! Dari

konsensus *t! =allen 2"11 didapatkanL subtipe luminal & kurang responsi terhadap

kemoterapiL kemoterapi kurang bermanaat pada pasien tersebutL dan bahwa tidak ada

re/imen kemoterapi yang disukai untuk pengobatan pada Ouminal &! 'ntuk subtipe luminal

, panel ahli menganggap bahwa anthra-y-lin dan taan harus dimasukkan dalam re/imen

kemoterapi! *ementara panel ahli tidak bisa menentukan satu re/imen kemoterapi pilihan

untuk subtipe ?:2, sebagian lagi disukai dan dimasukkannya kedua anthra-y-lin dan taan!

'ntuk subtipe triple negative dari /enis duktal, panel ahli mendukung masuknya anthra-y-lin,

taan dan agen alkylating (sikloosamid), tetapi tidak mendukung penggunaan rutin

-isplatin atau -arboplatin! 6ayoritas sepakat bahwa kemoterapi dosis9padat harus

dipertimbangkan untuk pasien tersebut, dan panel sangat menentang dimasukkannya terapi

antiangiogenik saat ini, sambil mengingatkan bahwa studi lebih lan/ut sedang berlangsung

(=oldhirs-h et al!, 2"11)!

2.3.&. E5a"%asi Keotera'i

*etelah pasien telah memulai terapi neoad/u$ant, penilaian respon terapi se-ara

klinis dan radiologis oleh tim onkologi multidisiplin sangat penting! Penilaian perubahan

massa tumor sangat penting dalam e$aluasi klinis dari terapi kanker! Penyusutan ukuran

tumor (respon obyekti) dan waktu perkembangan penyakit adalah target penting dalam u/i

klinis kanker (isenhauer et al!, 2"")!

Dengan mengetahui respon terapi, mereka yang memiliki respon baik terhadap

kemoterapi harus melan/utkan ren-ana pengobatan yang telah digariskan! 'ntuk pasien



dengan penyakit progresi, dilakukan transisi ke re/imen nonresisten silang atau melan/utkan

dengan inter$ensi bedah untuk penyakit yang operabel! $aluasi respon terhadap terapi /uga

diperlukan untuk menentukan inter$ensi bedah yang optimal pada setiap kasus se-ara

indi$idual (ngstrom et al!, 2"13)!

Penilaian respon ob/ekti dengan pengukuran penge-ilan diameter tumor terhadap

kemoterapi neoad/u$ant dapat melalui metode 'orld (ealth )rgani*ation (0?E) atau

metode Response evaluation criteria in solid tumor (:;#*+)! 6etode 0?E dengan

mengukur se-ara bidimensional sedangkan :;#*+ se-ara unidimensional (isenhauer et al!,

2"")!

K:#+:#&:*PE.

0?E :;#*+

;omplete

:esponse

?ilangnya tumor paling sedikit 4

minggu dalam pemeriksaan 2

berturut9turut

?ilangnya tumor paling sedikit

selama 4 minggu

Partial :esponse Penge-ilan ukuran ($olume) tumor A

"% paling kurang 4 minggu, tidak

terdapat lesi baru atau progresi

penyakit!

Penge-ilan ukuran diameter

maksimum tumor A 3"%, tidak

ada lesi baru, tidak ada progresi

*table disease Penge-ilan ukuran ($olume) tumor

tidak sampai "% atau bila ter/adi

peningkatan ukuran ($olume) tumor

tidak melebihi 2%

Penge-ilan ukuran diameter

maksimum tumor <3"% atau

membesar < 2"% pada satu

periode tertentu

Progressi$e

disease

6embesarnya diameter maksimum

tumor A 2% atau timbulnya tumor

pada tempat baru

6embesarnya diameter

maksimum tumor A 2"% atau

timbulnya tumor pada tempat

baru

+abel ! Perbandingan Kriteria :espon 0?E dan :;#*+

2.&. KE(RESISTENSI

*aat ini kemoterapi neoad/u$ant dan ad/u$ant masih diterapkan se-ara empiris,

karena belum ada u/i klinis yang memungkinkan untuk memprediksi respon dan manaat

dari kemoterapi tertentu! $aluasi respon klinis tumor terhadap kemoterapi neoad/u$an

biasanya dilakukan dengan kaliper, '*=, atau mammograi (Denkert et al!, 2"11)!)!

:esistensi obat merupakan aktor utama yang membatasi eekti$itas kemoterapi!

+umor dapat se-ara intrinsik resisten sebelum pemberian kemoterapi, atau resistensi dapat



diperoleh selama pengobatan oleh tumor yang awalnya sensiti terhadap kemoterapi (Kerbel

:, 14L ongley, 2"")! *elan/utnya, dalam proses mendapatkan resistensi, tumor dapat

men/adi resisten terhadap berbagai agen kemoterapi, yang akhirnya menyebabkan kegagalan

pengobatan pada lebih dari "% pasien KPD metastasis (ongley and ohnston, 2"")!

6emahami mekanisme ter/adinya kemoresistensi sangat penting untuk

mengembangkan pendekatan terapi untuk mengobati kanker! 6asalah resistensi obat sangat

kompleks, banyak aktor yang mempengaruhi sensiti$itas obat, termasuk > penghabisan obat

diper-epat L akti$asi dan inakti$asi obat L perubahan dalam target obat L metilasi D.& L

pengolahan kerusakan akibat obat L dan penghindaran terhadap apoptosis (0ilson et al!,

2"")!

:espon indi$idu terhadap kemoterapi dapat dinilai se-ara in vivo dengan mengukur

parameter biologis atau dengan mengikuti parameter klinis, se/auh ini belum ada biomarker

yang disepakati dapat memprediksi respon indi$idu terhadap regimen antineoplastik yang

diberikan, atau untuk satu obat tunggal tertentu yang akan men/adi paling eekti dari

se/umlah Nat lainnya! Dilema ini sedang di-ari penyelesaiannya dengan melakukan berbagai

penelitian dengan memanaatkan ekspresi gen mi-roarray (uMmani, 2"")!

Pengembangan D.& mi-roarray dan teknologi proteomik memungkinkan kita untuk

lebih memahami gen yang mungkin terlibat dalam mengatur respon sel tumor terhadap

kemoterapi! +eknologi tersebut akan mengarah pada identiikasi panel biomarker, identiikasi

panel gen, ekspresi yang dapat memprediksi respon terhadap kemoterapi! Kemampuan untuk

memprediksi respon tumor bisa membantu untuk memilih kemoterapi yang paling tepat dan

pemilihan regimen yang ditargetkan untuk karakteristik molekuler tertentu (eresord et al!,

2""a)!



=ambar 2 > 6ekanisme resistensi obat kemoterapi pada sel tumor! Dikutip dari (0ilson et

al!, 2"")

2.*. APPTSIS

6emahami apoptosis ( programmed cell death) dalam kondisi penyakit sangat

penting, karena hal ini bukan sa/a memberikan pengertian tentang patogenesis penyakit tetapi

/uga memberikan kemungkinan untuk mengembangkan -ara pengobatan! ?ingga saat ini

kemoterapi maupun radiasi ditu/ukan untuk membunuh sel kanker melalui apoptosis, akan

tetapi ungsi apoptosis pada kanker seringkali tergangu, sehingga tidak /arang menimbulkan

resistensi! &poptosis merupakan suatu proses isiologis yang dikendalikan dengan kontrol

genetik yang ketat, berlangsung melalui proteolisis, kondensasi dan ragmentasi D.& disusul

dengan pengerutan sel! *e-ara biokimiawi ter/adi akti$asi berbagai endonuklease dan protease, D.& dipe-ah men/adi ragmen9ragmen dengan pan/ang berbeda! Proses ini

berakhir dengan di QmakanR nya sel9sel tersebut oleh sel9sel yang berada di sekitarnya

misalnya makroag, tanpa merangsang respon inlamasi (Kurosaka K et al!, 2""3)!

Dalam kaitannya dengan pengendalian tumorigenesis, apoptosis merupakan

mekanisme penting untuk men-egah prolierasi sel yang mengalami kerusakan D.&, agar

sel9sel dengan lesi D.& tersebut tidak dilipatgandakan, sehingga dalam hal ini apoptosis

berungsi sebagai salah satu kontrol checkpoint dalam siklus sel! Kegagalan sel9sel tumor

untuk melaksanakan mekanisme apoptosis merupakan salah satu aktor yang mendasari

petumbuhan tumor, instabilitas genetik sel9sel bersangkutan dan resistensi terhadap

kemoterapi (Kim et al!, 2"")

2.*.1. (ekanise A'o'tosis

6ekanisme ter/adinya apoptosis melibatkan kaskade akti$asi berbagai molekul

bergantung energi! ;aspase adalah molekul utama dalam mekanisme apoptosis karena

merupakan inisiator maupun eksekutar apoptosis! &da 3 /alur, melalui mana -aspases dapat

diakti$asi, yaitu /alur ekstrinsik atau /alur reseptor kematian (death receptor pathway) dan

/alur intrinsik atau /alur mito-hondria! Kedua /alur menu/u ke arah /alur bersama (common

pathway) yang merupakan /alur eksekutor apoptosis! &da bukti9bukti bahwa /alur ekstrinsik

dan intrinsik terhubung satu dengan yang lain dan bahwa molekul di /alur yang satu dapat

mempengaruhi molekul di /alur yang lain! *elain itu ada /alur tambahan yang melibatkan



sitotoksisitas yang dimediasi oleh sel + dan pembunuh sel yang bergantung pada

perorinCgranNim (lmore *, 2""7)!

=ambar 3 > +iga /alur apoptosis yaitu /alur ekstrisnsik (deathreceptor pathway), /alur

intrinsik (/alur mitokondria) dan /alur perorinCgranNim!

2.*.2. Disre#%"asi A'o'tosis Pada Kanker

6alungsi apoptosis berperan penting pada patogenesis kanker! %urvival sel kanker

dapat diinduksi melalui inakti$asi sinyal pro9apoptotik atau akti$asi /alur anti9apoptotik! &da

tiga -ara utama yang dapat menekan apoptosis sel kanker, yaitu > 1) disrupsi keseimbangan

antara protein pro9apoptotik dan anti9apoptotikL 2) penurunan ungsi -aspaseL 3) gangguan

pensinyalan reseptor kematian (0ong, 2"11)!



=ambar 4 > 6ekanisme yang berkontribusi pada disregulasi apoptosis dan karsinogenesis

(dikutip dari wong)

erbagai penelitian akhir9akhir ini mengungkapkan beberapa /enis kanker

mempunyai mekanisme lain untuk melindungi dirinya terhadap apoptosis, yaitu dengan -ara

mengakti$asi aktor transkripsi .89S! *eperti diketahui .89S yang berada dalam status

inakti dalam sitoplasma men/adi akti apabila ada respons sinyal tertentu sehingga terlepas

dan translokasi ke nukleus dimana akan mengaktikanse/umlah gen sasaran yang diperlukan!

*ebagian di antara gen sasaran ini terlibat dalam antagonis apoptosis, termasuk diantaranya

#&P91, #&P92, T#&P, +:&891 dan +:&892, yang memblok /alur ekstrinsik dan intrinsik

(0einberg, 2""7)!

2.0. D6RUBI7IN

Doorubi-in merupakan antibiotik golongan antrasiklin yang diisolasi dari

%treptomyces peucetius var caesius pada tahun 1"9an (6inotti et al!, 2""4)! Pada tahun

1" dan awal 17"9an doorubi-in mun-ul sebagai agen terapi baru terhadap kanker

payudara metastatik! Pada tahun 1"9an regimen berbasis doorubi-in menetapkan diri

sebagai kelas utama kemoterapi yang digunakan dalam pengobatan kanker payudara stadium

awal dan lan/ut (*peth et al!, 1)!

6ekanisme ker/a doorubi-in sebagai agen sitotoksikadalah sebagai berikut L

menghambat sintesis D.& dan :.& dengan -ara interkalasi D.& L (*peth et al!, 1)

membentuk radikal bebas semiMuinon dan radikal bebas oksigen melalui proses yang



berikatan dengan besi dan proses redukti yang diperantai enNim! 6ekanisme radikal bebas

inilah yang diketahui bertanggung/awab pada kardiotoksisitas (0esterblad et al!, 2"11)!

&nthrasiklin telah men/adi tulang punggung kemoterapi selama 3" tahun terakhir

dan telah digunakan se-ara luas selama ini! .amun doorubi-in mempunyai toksisitas

akumulasi /angka pan/ang berupa cardiac disfungction, myelodisplasia, dan leukemia (Press

et al!, 2"11)! Dan terapi berbasis doorubi-in /uga memiliki keterbatasan eektiitas pada

KPD akibat resistensi obat (iu et al!, 2"13)! +antangan yang dihadapi dalam pemakaian

kemoterapi doorubi-in adalah memilih pasien yang tepat dengan eek samping yang

minimal! Kemampuan untuk memprediksi respon tumor bisa membantu untuk memilih

kemoterapi yang paling tepat dan pemilihan regimen yang ditargetkan untuk karakteristik

molekuler tertentu (Denkert et al!, 2"11)!

2.. NF89B

2..1. An##ota Ke"%ar#a NF89B:I9B dan F%n#si Fisio"o#is

.89S pertama kali di/elaskan sebagai aktor transkripsi pada sel dewasa yang

mengikat elemen yang mengendalikan ekspresi imunoglobulin kappa rantai ringan (*en, :! F

altimore,! 1)! *e/ak penemuannya pada tahun 1, .89S telah dipela/ari se-ara

intensi dan ditemukan memiliki peran dalam mengatur transkripsi beberapa gen target lewat

ikatannya dengan situs S melalui /alur -anoni-al (klasik) atau non-anoni-al (alternati)!

Pada sel mammalia, keluarga .89SC:el terdiri dari lima anggota > :el& (p), -9

:el, :el, .89S1(p"Lp1"), dan .89S2 (p2Lp1"")! Protein ini memiliki struktur terdiri

dari 3"" asam amino seMuen-ial disebut wilayah R+ yang berisi dimerisasi, dan mengikat

D.& domain inti! +iga dari anggota keluarga L :el&, -9:el, dan :el memiliki domain

transakti$asi di ;9terminus! .89S1Cp1" dan .89S2Cp1"" merupakan prekursor yang

tidak akti dari protein p" dan p2L dan dalam keadaan tidak distimulasi, di sitoplasma!

Proses proteolitik meniadakan domain penghambatan di ;9terminal memungkinkan protein

yang dihasilkan dapat masuk ke inti sel! P"dan p2 biasanya membentuk homodimer atau

heterodimer dengan salah satu dari tiga protein yang memiliki domain transakti$asi! :el&

dan p" ada diberbagai /enis sel, sedangkan ekspresi -9:el terbatas pada sel9sel

hematopoietik dan limosit! kspresi :el terbatas pada organ yang spesiik, seperti timus,



kelen/ar getah bening dan patch peyer-s! Dimer masing9masing .89S memiliki ainitas

D.&9binding yang berbeda pada gugus S dengan konsensus seMuen-ial 9

===:..55;;93 (:, purin > 5, pirimidin > ., any base), dan ungsi mereka yang sering

o$erlap! *truktur homodimer kompleks :el &Cp yang paling sering diteliti dengan

karakteristik urutan D.& S ( 9 ==&&+++;;93) (&ndrea, F *ankar et al!, 2"")!

.89S dinyatakan dalam sitoplasma pada hampir semua /enis sel, dimana

akti$itasnya dikendalikan oleh keluarga pengatur protein yaitu inhibitor N./B (#S)!

&nggota #S (#SH, #SI, #S dan -l93) umumnya memiliki 97 pengulangan ankyrinԑ

terdiri dari 33 urutan asam amino yang mengikat .89S dimer! Protein .89S1Cp1" dan

.89S2Cp1"" yang belum diproses /uga mengandung pengulangan ankyrin pada ;9terminal,

sehingga mereka dimasukkan dalam keluarga #S! Protein #S awalnya berperan dalam

mempertahankan .89S dimer dalam sitoplasma oleh Nuclear ocali*ation %e0uences

(.*s) (=hosh et al!, 2"12)! Penelitian terakhir, menun/ukan bahwa baik #SH dan #Sԑ

terhubung antara nukleus dan sitoplasma dalam kompleks .89S9#S! Kompleks ini mampu

menggusur .89S dari D.& target dan mengangkut kembali ke sitoplasma! kspresi protein

#S diatur oleh .89SL lewat mekanisme umpan balik! .amun ekspresi #SI tidak diatur

oleh .89S! *ebaliknya, #SI konstituti dipertahankan dalam sitoplasma, yang menun/ukan

bahwa ia tidak terlibat dalam lingkaran autoregulatori signal .89S! (?inN,6! F *-heidereit,

2"14)

*truktur &nggota keluarga .89S dan #S



=ambar 2! &nggota keluarga .89S memiliki sebuah struktural :el9homolog domain

(:?D), yang domainnya lokasi di inti, moti dimerisasi dan memiliki transa-ti$ation domain

non9homologous (:el)! :e# /uga mengandung moti leuNin9Nipper (U)! &nggota

keluarga #S, termasuk p1" dan p1"" ditandai dengan pengulangan ankyrin! 'rutan asam

amino dari situs osorilasi memi-u degradasi mereka! =lysine9ri-h region (=::),

diperlukan dalam pengolahan p1" dan p1""!

&kti$asi .89S diatur oleh sinyal yang menurunkan #S! *timulus dari /alur

-anoni-al biasanya oleh sitokin proinlamasi seperti tumor nekrosis a-tor H (+.8H) dan

interleukin91I (#91I)! Pengikatan ligan untuk reseptor hasil dalam perekrutan kompleks #KK

terdiri dari subunit katalitik #KKI dan #KKH dan modulator peraturan subunit N./B

essential modulator (.6E) (=ambar 1!)! &kti$asi kompleks #KK ter/adi baik oleh trans9

autoosorilasi atau melalui #KK kinase seperti +&K#! (0ang et al!, 2""1)! *ubunit p"

memiliki kode prekursor 1"kDa yang diproses untuk membentuk p"! *truktur

cristallografik dari #SIH yang terikat pada pCp" menun/ukan .* p yang tertutup dan

.* p" yang tetap terbuka! .* dari p" dan nuclear e!port se0uence (.*) dari #SIH

keduanya dapat diakses sehingga ada kemungkinan arahnya bolakbalik dari kompleks

#SIHCpCp" antara nukleus dan sitoplasma, tapi lokasi kompleks ter/adinya proses tetap

dalam sitoplasma! 8osorilasi dan ubi0itination #KI mengakibatkan degradasi, terlepasnya

dimer .89S (ohnson et al!, 1)! 8osorilasi subunit p pada residu serin 3 (*3)

dalam transactivation domain (+&D), penting dalam akti$asi transkripsi dimer .89S

(*akurai et al!, 2""3)! Degradasi #SIH berarti tidak ada lagi kompleks .* dan .* pada p

dan p" yang terbuka, dan berarti lokasi selan/utnya adalah inti! Dimer .89S, bertranslokasi

ke nukleus dan mengatur transkripsi berbagai gen! Pengikatan hasil dimer pCp" pada #SIH

resintesis, kemudian #SIH diekspor kembali ke sitoplasma, mengikat .89S dan

menonaktikan /alur tersebut! 8osatase protein 2& adalah tombol pengatur umpan balik ini

karena deosorilasi #KKI memungkinkan untuk stabilisasi dan sintesis #SIH baru di

sitoplasma, yang kemudian mampu mengikat dimer .89S (arisi- et al!, 2"")!

alur non9-anoni-al atau alternati .89S, membutuhkan akti$itas kinase #KKH dan

tidak seperti /alur -anoni-al .89S yang akti$itasnya dari #KKI dan .6E! alur ini

diaktikan oleh ligan seperti Bcell activating factor , ;D4" dan lymphotoin9I! Dimer dari

#KKH diaktikan oleh N./B inducing kinase (.#K)! Perbedaan lain kedua /alur ini adalah

bahwa pengolahan p1" untuk p" adalah konstituti, tetapi pengolahan p1"" untuk p2



dikendalikan oleh akti$asi non9-anoni-al pathway! Dalam keadaan tidak akti, :e#I

diasingkan dalam sitoplasma oleh p1"", tapi setelah /alur diakti$asi, p1"" terosorilasi dan

diolah men/adi p2! Pengolahan p1"" ke p2 mengakibatkan hilangnya ankyrin se-ara

berulang di ;9terminus dan memungkinkan translokasi dari dimer :elCp2 ke dalam inti

(8an, ;!6! F 6aniatis, 11)! 6irip dengan /alur -anoni-al, umpan balik negati dapat

ter/adi, melibatkan osorilasi .#K oleh #KKH! ?asil ini ter/adi dalam kondisi .#K yang stabil

dan penurunan sinyal non9-anoni-al, untuk men-egah aktiasi berlebih (:aNani, , et all!,

2"1")!

6eskipun mereka sering diaktikan se-ara bersamaan, dua /alur akti$asi .89S ini

memiliki ungsi regulasi yang berbeda! alur klasik biasanya dipi-u oleh ligan yang mengikat

+.8 , 1 cell receptor (+;:), -ell receptor (;:), +oll9like :e-eptor (+:), dan anggota

superamily #nterleukin91 re-eptor (#91:)! alur ini berakhir pada transkripsi target gen yang

mengkode kemokin, sitokin, molekul adhesi, respon inlamasi, dan kelangsungan hidup sel!

*ebaliknya /alur alternati dipi-u oleh akti$asi anggota keluarga reseptor +.8 tertentu

(&889:), ;D4" dan ;D3"! &kti$asi /alur alternati mangatur perkembangan organ limoid

dan sistim imun adapti (oniNNi =, et al!, 2""4)!



=ambar 1!3! alur klasik dan alternati akti$asi .89S! Dalam akti$asi klasik .89S, sinyal

dipi-u melalui +8:, #91: dan +:! *ignal dimediasi 6&PC:K kinase kinase 3 (6KK3)

dan #KKI mengakibatkan degradasi #SH dan translokasi dari :el&Cp" homodimer ke inti!

alur alternati akti$asi .89S, sinyal dipi-u melalui ;D4", +I:, atau &889: dimediasi

oleh .#K dan #KKH, yang mengarah pengolahan p1"" dan translokasi dimer p2 ke dalam

inti!

2..2. Peran nko#en NF89B

Dalil ?anahan dan 0einbers menyebutkan beberapa langkah tumorigenesis yaitu

adanya signal growth a-tor, ketidakpekaan signal growth inhibitor, penghindaran dari

apoptosis, terbatasnya potensi replikasi, perangsangan angiogenesis, in$asi ke /aringan

sekitarnya serta metastasis! .89S pathways mengatur transkripsi berbagai gen yang terlibat

dalam respon imun, inlamasi, prolierasi, dan apoptosis! anyak dari proses ini adalah

hallmarks kanker (?anahan, D! &nd weinberg, :! &! et al!, 2"11)!

.89S dapat mengerahkan eeknya pada setiap aspek dari tumorigenesis termasuk

pada sinyal "rowth factor , ketidakpekaan signal growth inhibitor , menghindari apoptosis,

potensi replikasi terbatas, rangsangan angiogenesis, in$asi ke /aringan sekitarnya serta

metastasis! .89S dapat memberikan eek pada setiap aspek dari tumorigenesis melalui

induksi ekspresi protein hilir, dan dengan demikian mungkin men/adi dasar transisi dari

inlamasi ke pertumbuhan kanker! Pada dasarnya, .89S mengontrol prolierasi sel dengan

mengaktikan "rowth .actor, 23, granulocyte monocte colony stimulating factor, dan ;D

4" (Kang, 6! :! et al!, 2"")! .89S mengatur perkembangan siklus sel dengan

mengaktikan cmyc dan cyclin 4$5 .89S menghambat program cell death melalui regulasi

protein anti apoptosisL -#&P*, -98#P dan anggota family ;92! Protein ini sangat penting

dalam menopang sel prekanker diubah se-ara genetik, dan eek mereka terhadap perubahan

menu/u keganasan! .89S dapat meningkatkan angiogenesis dan metastasis tumor melalui

regulasi kemokin seperti #9 (migrasi), G=8 (angiogenesis) dan 66P (penyebaran)

dimana ekspresi gen9gen ini dapat berubah dengan .89S sebagai mediator kun-i (Karim

6! F in, &! 2""2)!

+abel 7! .89S target gen yang terkait peningkatan progresi$itas tumor

AKTI;ITAS GEN

#nlamasi

;ellular immortality

+.8, #91, ;hemokines

+elomerase



;ell sur$i$al

&ngiogenesis

Prolieration

+umor Promotion

6etastasis

;9T, -#&P, T#&P, -8#P

G=8, +.8, #91, #9

+.8, #91, #9

;ET2, i.E*, 66P, uP&

#;&691, G;&691, &691

%ingkatan > -#&P, -ellular inhibitors o apoptosis> T#&P, T -hromosome9linked inhibitors o

apoptosis> -8#P, -aspase 98&*9asso-iated death domain (8&DD)9like #91I9-on$erting

enNyme inhibitory protein > G=8, $as-ular endothelial growth a-tor > ;ET2,

-y-looygenase 2 > i.E*, indu-ible nitris oide synthase > 66P9, metalloproteinase9 >

uP&, urokinase plasminogen a-ti$ator > #;&691, intra-ellular adhesion mole-ule91 >

G;&691, $as-ular -ell adhesion mole-ule91 > &691, endothelial9leu-o-yte adhesion

mole-ule91!

2..3. NF89B dan Kanker Pa$%dara

kspresi peningkatan .89S dan akti$itas mengikat D.& meningkat di lini sel

kanker payudara! #ni ditemukan pada tumor mammae tikus dibandingkan dengan /aringan

normal, dan tumor payudara primer manusia (*o$ak, 6!&! et al!, 17)! kspresi subunit

p pada inti ( lewat /alur -anoni-al) ditemukan berkorelasi dengan indeks yang tinggi dari

prolierasi, high grade tumor dan : negati pada KPD (*o$ak, 6! &! t al!, 17)! &kti$itas

D.& dari p dan p" berkorelasi kuat dalam sampel tumor pada KPD! Kur$a Kaplan9meier

untuk disease free survival (D8*) menun/ukan bahwa pasien dengan penampilan D.& p"

akti$itas tinggi memiliki D8* yang lebih buruk (Uhou, 5! t al!, 2"")!

*ubunit yang terlibat dalam kedua /alur .89S telah diselidiki! *ubunit p" dan

subunit p2 dari /alur non9-anoni-al .89S disa/ikan dalam nukleus /aringan tumor

payudara! Ketika immunohistokimia dilakukan pada /aringan KPD dan /aringan normal yang

berdekatan, ekspresi subunit p" dan p2 se-ara signiikan lebih tinggi pada /aringan kanker

(;ogswell, P! ;! et al!, 2""")! Dengan western blots raksi inti diekstraksi dari /aringan

payudara normal dan /aringan kanker yang berdekatan /uga menun/ukan peningkatan p2

pada /aringan kanker payudara, disertai peningkatan m:.& dari gen S termasuk p", p2,

inhibitory protein #S, -l93 dan -y-lin D1 yang kemungkinan merupakan peningkatan gen

transkripsi yang diatur oleh .89S (;ogswell, P! ;! et al!, 2""")!

eberapa penelitian menun/ukan korelasi akti$itas .89S dengan estrogen! Pada sel

payudara, le$el akti$itas .89S yang mengikat D.& meningkat pada : negati

dibandingkan : positi (.akshatri, ?! t al!, 17)! *elain itu, tikus dengan seladenokarsinoma mammae dengan enotip hormonindependen mengalami peningkatan dua



kali lipat pada akti$itas D.&nya dibanding mereka yang tidak berkembang hormon

idependence (.akshatri, ?! t al!, 17)5 Ketiadaan : /uga berkorelasi dengan peningkatan

D.& .89S yang terikat dalam serangkaian tumor payudara primer (.akshatri, ?! t al!,

17)!

Crosstalk antara beberapa pathway dan .89S telah dilaporkan pada KPD dan ada

bukti yang menun/ukan bahwa ini memberikan kontribusi terhadap ke/adian resistensi

endokrin (*as! ! t al!, 2"12)

.89S dapat menghambat : dalam beberapa /alur! &kti$asi &kt menghambat

akti$itas 8orkhead bo 3 (8ETE3&), dimana protein ini berperan dalam sintesis :,

sehingga menghalangi akti$itas 8ETE3& menyebabkan penurunan transkripsi :! alur

lainnya, .89S merangsang akti$itas enhan-er Neste homolog 2 (U?2) yang akan

menghambat :! .89S /uga dapat menghambat transkripsi : lewat upregulating limp91

(*as! ! et al!, 2"12)

6;87 : positi dengan akti$asi plasmid &K+ (sel myr&kt1 6;87) memberikan

resistensi tamoien dan penambahan asam eicosapentaenoic, yang menghambat &K+,

membuat sel peka terhadap pengobatan tamoien (de=raenried, !&! et al!, 2""4)!

Penyelidikan lebih lan/ut menggunakan tamoien9resistant myr&K+91 6;87,

dibandingkan dengan sel 6;87 normal, menun/ukan peningkatan kadar osorilasi #SH dan

.89S D.&9binding dan meningkatkan akti$itas transkripsi (de=raenried, !&! et al!,

2""4)! Penghambatan .89S oleh parthenolide atau sebuah non9degradable #S, yang

menghambat akti$itas .89S sel ini, dapat mengembalikan sensitiitas terhadap tamoien

(de=raenried, !&! et al!, 2""4)!

?:2 telah dilaporkan mengaktikan .89S dan o$erekspresi ?:2 berpengaruh

pada respon apoptosis oleh +.8H melalui /alur .89S (iswas, D!K! et al!, 2""4)! *el kanker

payudara dengan ekspresi yang berbeda pada : dan ?:2, pada : negati (baik ?:2

positi atau negati) menun/ukan D.& p" lebih tinggi daripada akti$itas : positi, dan

?:2 positi menun/ukan akti$itas intermediate (+474 dan 6;87C?:2) daripada ?:2

negati (6;87 dan +47D) (Uhou, 5! t al!, 2"")! &ktiitas p yang tinggi di dapatkan pada

sel *kr3 ?:2 positi, : negati dibanding dengan ?:2 negati (6D&969231) :

positi (Uhou, 5! t al!, 2"")!



Pengobatan dengan parthenolide dapat mengembalikan sensiti$itas tamoien dalam

sel 6;87C?:2 dan sel +474, yang keduanya : dan ?:2 positi, hal ini mendukung

hipostesis bahwa ?:2 menginduksi akti$asi .89S dan ini memberikan kontribusi terhadap

resistensi tamoien ( Uhou, 5! t al!, 2"")! .89S dimer pCp" menampilkan akti$itas

D.&9binding tumor yang tinggi pada : negati, terutama ?: positi! &kti$asi .89S

dirangsang oleh heregulin (merangsang ?:2) dalam sel *kr3, dimana : negati dengan

ampliikasi ?:2! Penambahan her-eptin menghambat aktiitas .89S, seperti lewat

akti$asi .6E pada domain peptida, mengakibatkan diblokirnya progresi siklus sel dan

prolierasi serta induksi apoptosis (iswas, D!K! et al!, 2""4)!

*elan/utnya, urokinase9type plasminogen a-ti$ator (uP&) (yang mengatur migrasi

sel) diaktikan oleh interaksi antara .89S dan protein akti$ator 1 (&P91), sebuah kompleks

transkripsi yang /uga terlibat dalam regulasi gen dan proses prolierasi dan apoptosis

(?ansen, *!K! et al!, 12)! &kti$itas D.& pada /alur .89S -anoni-al ditemukan berkorelasi

dengan le$el ?:2 pada : positi tumor payudara! &kti$asi subunit p" berkorelasi dengan

akti$itas &E91 dan ekspresi uP&! kspresi yang tinggi uP& menghasilkan penurunan D8*

pada awal kanker payudara dan .89S terlibat dalam potensi in$asi dan rekurensi kanker

payudara (Uhou, 5! t al!, 2"")!

?ubungan antara .89S dan : /elas dan /alur .89S memainkan peran dalam

perkembangan kanker payudara! *ehingga dimungkinkan dibuat target terapi, dan inhibitor

untuk menghambat resistensi endokrin! *alah satu strategi adalah menargetkan #KKs untuk

menghambat ungsi mereka di sinyal hilir .89S serta ungsi independent .89S (=amble

et al!, 2"12)!

2.<. NF9B dan RESISTEN KE(TERAPI

*elain perannya dalam kelangsungan hidup sel kanker, akti$itas .89S /uga

diidentiikasi sebagai mekanisme kun-i resistensi -isplatin (i et al!, 2""a)! &kti$itas .89S

berbanding terbalik dengan sensiti$itas sel terhadap kemoterapi sel karsinoma (;huang et al!,

2""2a)! *elan/utnya, pengobatan /angka pan/ang dari panel cell line kanker paru, dengan

meningkatnya dosis -isplatin, diproduksi -ell line yang resisten terhadap -isplatin yang

dimediasi kematian sel! *el yang resisten ini menun/ukan adanya peningkatan ekspresi .89

S, dibandingkan dengan mereka yang sensiti terhadap -isplatin, sehingga adanya implikasi

.89S sebagai mediator potensial resistensi terhadap -isplatin (arr et al!, 2"13)!



Protein inti, terisolasi dari sel9sel prostat yang diobati dengan -isplatin, telah

diaktikan dengan .89S lebih besar dari sel kontrol yang tidak diobati, dan diukur

ekspresinya saat mengikat D.&! Kegiatan ini dapat dihambat oleh transeksi dengan p

si:.&! ;isplatin, meningkatkan akti$itas pengikatan D.& dari .89S melalui peningkatan

ekspresi dan akti$asi proteinya sehingga membatasi eekti$itas potensi sendiri! Pengobatan

sel tumor dengan genistein inhibitor &K+9.8S, menghambat akti$itas .89S pada murine,

memperlihatkan sensiti$itas -isplatin (i et al!, 2""a)!

*el kanker mengandalkan ekspresi onkogen untuk pemeliharaan enotip ganasnya!

Ketergantungan ini memberi pilihan terapi molekuler pada target gen melalui penghambatan

/alur adikti, seperti /alur .89S, yang berperan dalam mekanisme apoptosis sel kanker!

&kti$itas kompleks .89S melibatkan beberapa /alur sinyal dan koneksi crosstalk yang

mempengaruhinya (&riga et al!, 2""2)! Eleh karena itu penting untuk mengidentiikasi /alur

tertentu pada sel kanker, untuk memperluas pemahaman tetang sinyal .89S, sehingga

memungkinkan untuk seleksi rasional inhibitor yang sesuai!

2.<.1. Sti%"asi Rese'tor Gro-t Fa/tor

Dalam menghadapi sinyal etraseluler, se/umlah reseptor growth factor dapat

mengaktikan .89S melalui /alur P13KC&K+ (;rowley et al!, 2"")! kspresi peningkatan

=8: di o$arium, ser$iks, kandung kemih, dan kanker esoagus berkorelasi dengan

prognosis buruk terhadap respon klinis (.i-holson et al!, 2""1)! ;isplatin telah terbukti

memiliki akti$itas =8, seperti L pengobatan sel &4 dengan -isplatin mengakibatkan

osorilasi =8: dan akti$asi /alur P13KC &K+C .8S! Eleh karena itu dalam .*;;

pen/elasan potensial untuk -isplatin menginduksi ekspresi .89S dapat ter/adi melalui

stimulasi =8:! #ni menun/ukan bahwa pengobatan dengan -isplatin dapat menyebabkan

akti$asi =8:, dan resistensi terhadap -isplatin melalui /alur .89S (Kuroda et al!, 2"1")!

2.<.2. Ja"%r PI3K:AKT

alur P#3KC&K+ merespon lingkungan sinyal intraseluler dan ekstraseluler melalui

reseptor tirosin kinase (:+K)! &K+ adalah molekul sinyal yang penting yang bertindak

sebagai pusat hubungan pada /alur pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel! 6engaktikan

mutasi /alur P#3K yang umum pada kanker telah ditemukan terlibat dalam resistensi -isplatin!

*el yang dalam pengobatan inhibitor P#3KC&K+ men/adi sensiti pada berbagai /enis kanker,termasuk o$arium (.on9aka et al!, 2"12)! *el primer akut myeloid leukemia, dengan akti$asi



&K+ konstituti, diperlakukan dengan inhibitor &K+ 524""2, menun/ukan penurunan di

kedua p9&K+, dan /alur .89S mungkin merupakan mekanisme yang layak untuk P13K

yang akti mempromosikan ketahanan terhadap agen sitotoksik (=randage et al!, 2"")!

&K+ memediasi akti$asi .89S membutuhkan molekul eektor m+E:, yang

membentuk subunit katalitik dari dua kompleks molekul sinyal > kompleks m+E: (m+E:;1

dan m+E:;2)! m+E:;1 dikaitkan dengan membran endosomal, dimana ia mempromosikan

pengaturan dari m:.& .89S, seperti -l92, -l9, dan -y-lin D, melalui ee-tor 49

binding protein 1 (49P1) (Debenedetti and =ra, 2""4)! &kti$asi kronis dari m+E:;1

sering ter/adi pada kanker! &kti$asi &K+ m+E:;1 melalui osorilasi tuberous sclerosis

comple! (+*;) dan akti$asi berikutnya dari regulasi m+E:;1, :heb (#noki et al!, 2""2)!

Penghambatan m+E:;1 yang diinduksi :apamy-in menekan kanker payudara pada model

tikus (.amba et al!, 2""), sedangkan induksi :heb mempromosikan metastasis dan

perkembangan tumor (u et al!, 2"1")! Eleh karena itu, P#3KC&K+9 dependent, akti$asi

m+E:;1 berkontribusi untuk promosi kanker dan -hemoresistan-e melalui pen/abaran .89

S gen target!

*ebaliknya, m+E:;2 dapat diaktikan melalui pengikatan ribosom dengan

osorilasi &K+ ser 473 (UinNalla et al!, 2"11)! +he alosterik m+E: inhibitor, rapamy-in, tidak

menghambat m+E:;2, menawarkan pen/elasan atas kegagalan rapamy-in di P13K9

hypera-ti$ated "% dari glioblastoma dan berhubungan dengan =8:$###, sebuah =8:

mutan diaktikan, oleh akti$asi m+E:;2! =8:$### mutan meningkatkan akti$itas .89S

dan ketahanan terhadap agen perusak D.&! 6utan ini bergantung pada ekspresi m+E:;2

tapi tidak oleh sinyal &K+ atau m+E:;1 (+anaka et al!, 2"11)! m+E:;2 merupakan

mekanisme akti$asi .89S dan resistensi kemoterapi berikutnya pada sel dengan mutasi

=8:!

2.<.3. Ja"%r (AP Kinase:ERK

alur :as96itogen &-ti$ated Protein Kinase (6&PK) merupakan bagian integral

transduksi sinyal ekstraseluler, termasuk sitokin dan growth factor (nNler et al!, 2"11)! Pusat

/alur ini adalah akti$asi :as oleh oleh aktor pertukaran guanin dari son of sevenless (*E*)!

&kti$asi :as =+P9bound mengaktikan serineCthreonin kinase, :a, yang pada gilirannya

mengaktikan 6&PK, termasuk sinyal e!traselluler regulated kinase (:K)! :K V

translokasi ke inti dimana mereka mengaktikan unC8os family dari aktor transkripsi!



Karena peran sentral dalam prolierasi sel, tidak mengherankan kaskade *E*9:as9:a9

6&PK sering bermutasi pada kanker, dengan mutasi :&* ditemukan pada 4% kanker usus,

"% kanker pankreas (KatN et al!, 2""7)! ;isplatin menginduksi akti$asi terus9menerus dari

apoptosis /alur 6&PK dan -9un .9terminal kinase (.K)! *iat apoptosis /alur ini dapat

melalui 6&P2K dan 6KK1, yang mengaktikan .K! alur ini /uga mengaktikan .89S,

sebagai sinyal dierensial apoptosis! 6elalui mekanisme ini 6&PK dapat mendorong akti$asi

.89S dalam menanggapi pengobatan -isplatin (*an-heN9PerN et al!, 2""2) ?al ini berati

bahwa menonaktikan mutasi pada /alur .K dapat menyebabkan sinyal hanya melalui /alur

.89S dalam menanggapi pengobatan -isplatin, sehingga memberikan mekanisme potensi

perlawanan!

:a kinase inhibitor protein (:K#P) adalah suppresor6immunosurveillance metastasis

gen kanker yang bertindak sebagai regulator negati dari kedua kaskade 6&PK, diprakarsai

oleh :a91 dan akti$asi .89S, melalui regulasi negati #S (5eung et al!, 2""1)! Deplesi

:K#P berkorelasi dengan metastasis dan resistensi kemoterapi tumor padat (;hatter/e et al!,

2""4)! Pada kanker prostat, :K#P diatur oleh represor transkripsi *nail! +ranskripsi *nail

diatur sebagian oleh .89S dan merupakan modulator kun-i dalam metastasis (ea-h et al!,

2"")! *el kanker prostat yang menun/ukan akti$asi .89S mengakibatkan peninngkatan

le$el *nail, yang pada gilirannya menghambat ekspresi :K#Pdan melindungi sel dari

kemoterapi yang menginduksi apoptosis (aritaka et al!, 2"")! Penghambatan .89S oleh

D?6W, menurunkan ekspresi *nail dan -l9 yang mengarah ke tingkat peningkatan

ekspresi :K#P, sehingga meningkatkan sensiti$itas sel terhadap kemoterapi (aritaki et al!,

2"")!

2.<.&. Jan%s Kinase:Si#na" Transd%/er dan Akti5ator dari Ja"%r Transkri'si

*etelah mengikat reseptor serumpun mereka, reseptor Janus Associated #inase(&Ks) memosorilasi reseptor ligandbound mengakibatkan perekrutan dan akti$asi *ignal

+ransdu-ers and &-ti$ators o +rans-ription (*+&+s)! *+&+ terosorilasi membentuk

homodimers, terlokalisasi di inti, dan mengatur gen yang terkait dengan apoptosis dan

prolierasi (Darnell, 2""2)! &kti$asi *+&+ telah ditun/ukkan dalam tumor primer dan kanker

cell line, dimana diyakini berkontribusi pada onkogenesis (romberg, 2""2)! *+&+3 dapat

mengikat dan menyebabkan disosiasi kompleks .89S > #S! #ni dapat memperpan/ang

retensi .89S dalam inti dengan mengubah status asetilasi melalui interaksi dengan p3""

(ee et al!, 2"")! *+&+3 dapat mempromosikan akti$asi .8S bahkan dalam ketiadaan



signal #KK! Penghambatan *+&+3 mengurangi ekspresi -l9, gen sasaran .8S, dan re9

sensitiNing sel &4 (KulesNa et al!, 2"13)!

2.<.*. NF89B dan n/o#en

p3 adalah protein supressor tumor yang diaktikan pada stress selular, seperti

kerusakan D.&! *etelah diaktikan ia mengikat D.&, memodulasi ekspresi gen yang terkait

dengan repair D.& dan apoptosis (6a-8arlane et al!, 1)! Eleh karena itu p3 merupakan

mediator penting dari kematian sel diinduksi -isplatin! 6enariknya, .8S dapat mengikat

daerah promotor p3 yang menginduksi transkripsi untuk membentuk umpan balik negati!

?ilangnya mutasi ungsi p3 adalah umum ter/adi pada kanker dan kegagalan mekanisme

kontrol ini berpotensi menginduksi akti$asi konstituti dari /alur .8S (=reenblatt et al!,

14)! *ebuah panel p3 yang bermutasi pada cell line .*;; yang resisten terhadap

-isplatin, men/adi sensiti terhadap pengobatan pada transeksi dengan gen p3 wild tipe (ai

et al!, 2""")! Dengan demikian, status gen p3 dapat memainkan peran penting dalam

pengembangan resistensi -isplatin pada .*;;!

Dampak mutasi p3 pada .*;; dapat dipengaruhi oleh adanya mutasi onkogenik

tambahan! Protein signal :as, bertindak sebagai saklar molekuler dan sekali diaktikan

merambat lewat /alur sinyal hilir menyebabkan akti$asi .8S melalui #KK tankbinding

kinase $ (+K1) (arbie et al!, 2"")! &kti$asi .8S oleh onkogenik :as (K:&*) terlibat

dalam karsinogenesis paru (arbie et al!, 2"")! 6utasi K:&* ditemukan pada 2"93"%

kasus .*;;, sementara menonaktikan mutasi p3 ter/adi pada le$el sekitar "%!

*elan/utnya kedua mutasi ketika ter/adi bersamaan mengarah pada pengembangan dari

adenokarsinoma paru pada model tikus per-obaan yang mungkin sebagai akibat dari

peningkatan akti$itas .8S (meylan et al!, 2"")! ;isplatin yang menginduksi apoptosis

akan dimediasi, setidaknya sebagian, oleh p3 dalam menanggapi kerusakan D.&!&kibatnya ketahanan terhadap -isplatin di beberapa kanker dapat dimediasi melalui akti$asi

.8S yang dimediasi oleh K:&*!

2.<.0. NF89B dan Repair DNA

Penghapusan repair 4NA, dengan mekanisme perbaikan sel atau perusakan sel

melalui apoptosis, adalah penting untuk pemeliharaan integritas genom dan pen-egahan

penyakit! &mbang batas induksi apoptosis lebih rendah pada sel kanker dalam menanggapikerusakan D.& dibandingkan dengan rekan9rekan normal mereka (nNler et al, 2"11)! Ebat



berbasis platinum menginduksi apoptosis melalui aduksi D.&! Nucleotide e!cision repair

(.:), /alur utama repair D.& mempersiapkan D.& massal yang rusak oleh aktor

lingkungan dan kemoterapi (8riedberg et al!, 2"")! +ingkat batas .:9rate dipengaruhi oleh

produk protein dari gen :;;1 dan TP&;! :egulasi ekspresi gen ini berkorelasi dengan

peningkatan resistensi obat pada kanker o$arium (Dabholkar et al!, 14)!

Dalam sebuah penelitian tentang peran -l9 dalam perlindungan .: terhadap

-isplatin dinduksi translokasi .89S! 6ekanisme yang tepat .: mengaktikan .89S

belum diketahui, tetapi hal ini dipengaruhi protein pada ata!ia teleangiectasia mutated

(&+6) (0u and 6iyamoto, 2"")! +he &+6 dan rad93 related (&+:) kinase! &+: menekan

akti$asi .89S dalam respon terhadap stres replikati, oleh kompetiti pengikatan .6E

(0u and 6iyamoto, 2"")! &kibatnya sel9sel dengan le$el &+: tinggi menurun kadar .89

S nya dan peningkatan apoptosis dalam menanggapi -isplatin (omona-o et al!, 2"")!

2.<.. Tar#et Gen NF89B dan A'o'tosis

+arget gen .89S memainkan peran penting dalam regulasi banyak /alur yang

terlibat dalam hallmark kanker! .89S mengatur beberapa gen yang berhubungan dengan

inlamasi (+.8, #9 dan #;&6), kelangsungan hidup sel (-#&P1C2, -l92 dan -i9),

prolierasi (;dk2), perkembangan tumor (;ET2), angiogenesis (G=8), dan kematian sel

(8as dan 8as) (Pahl, 1)! &poptosis dapat dimulai dengan sinyal yang ter/adi diluar atau

didalam sel! *inyal9sinyal ini dapat mempromosikan kelangsungan hidup sel, seperti

stimulasi aktor pertumbuhan atau menginduksi apoptosis, misalnyaL +.8! alur apoptosis

digambarkan melalui dua mekanisme yang berbeda yaitu > hilangnya ungsi mitokondria dan

sinyal reseptor kematian melalui akti$asi kaskade -aspase!

2.<.<. Disre#%"asi (itokondria

alur mitokondria akti$asi -aspase dikendalikan oleh keluarga protein -l92 yang

bertindak oleh modulasi pelepasan akti$ator -aspase dari mitokondria (staMuier et al!, 2"12)!

Cell line kanker prostat, P;3, kadar protein sinyal anti9apoptosis -l92, -l9, dan sur$i$in

mengalami penurunan dalam menanggapi genistein inhibitor .89S! Penurunan ekspresi

protein ini ter/adi dalam hubungan dengan up9regulasi p21, sebuah protein apoptosis dan pro

inhibitor siklus sel! *el =enistein resensiti*ed resisten terhadap do-etael dan -isplatin

dimediasi apoptosis (i et al!, 2""a)! Demikian pula -ell line agresi kanker ser$iks yangresisten -isplatin, *KEG3, ipl, penghambatan sel .89S menyebabkan peningkatan ekspresi



id dan penurunan kadar -l9 dan -l92! Pergeseran ekspresi protein pro dan anti

apoptosis ter-ermin dalam peningkatan sensiti$itas sel9sel ini untuk pengobatan -isplatin

(5ang et al!, 2"11)! Deregulasi apoptosis merupakan mekanisme penting melalui

penghambatan terhadap .89S!

2.<.=. Kaskade 7as'ase

#nhibitor protein apoptosis adalah keluarga dari inhibitor apoptosis kuat yang

ditandai tiga ikatan bu-o$iral #&Ps yang menghambat akti$itas -aspase (8u et al, 2""3)! Pada

kanker kolorektal, kadar T9 linked #&P (T#&P) le$el m:.& se-ara siniikan lebih tinggi

di/aringan kanker primer dibandingkan dengan mukosa normal, dan ekspresinya berkorelasi

dengan perkembangan penyakit dan metastase (+akeu-hi et al!, 2"")! *elan/utnya, dalam

garis sel prostat resisten -isplatin, ekspresi .;aP, #&P meningkat dengan tingkat resistensi

-isplatin (.omura et al!, 2"")! Dalam sebuah studi +:&# menginduksi apoptosis dimana

akti$asi .89S menyebabkan ekspresi T#&P dan resitensi terhadap +:&# yang dimediasi

kematian sel (raeuer et al!, 2"")! Dalam sebuah studi klinis skuamous sel karsinoma head

and neck, le$el tinggi T#&P berkorelasi dengan peningkatan resistensi terhadap -isplatin dan

penurunan kelangsungan hidup (5ang et al!, 2"12)!

2.<.1>. Si#na"in# Rese'tor Keatian

&nggota keluarga +.8 reseptor (+.8:) dan ligan regulatornya memegang peran

penting dalam berbagai proses seluler! *e/umlah+.8:, termasuk 8as dan +:&# adalah

akti$ator kuat dari -aspase kaskade apoptosis melalui molekul adaptor -alle -98#P, 8&DD

(0ang et al,! 1)! Karena peran mereka dalam regulasi apoptosis sehingga sering disebut

sebagai reseptor kematian C death receptor (D:s)! Kematian sel yang diinduksi oleh D:s ini

diatur oleh gen target .89S, termasuk protein inhibitor apoptosis (0ang et al,! 1)!

Peran -98#P ditemukan dalam sebuah penelitian yang menun/ukan bahwa

penghambatan /alur 8&DD9-aspase mengakibatkan penurunan sensiti$itas apoptosis sel

tumor yang diinduksi obat! Dalam sebuah penelitian untuk mengidentiikasi protein baru pro9

apoptosis up9regulated ligan yang menginduksi .89S (;D4", #91 dan +.8), ekspresi -9

8#P ditemukan meningkat pada kedua m:.& dan tingkat protein! &nalisis /alur sel

':K&+, termasuk #S lebih mengekspresikan .6E mutan, dengan .89S merangsang

ligan PC#, menun/ukan penundaan ekspresi -98#P yang dimediasi .89S (KreuN et al!,2""1)! 6urine &2" sel9, rentan terhadap apoptosis dimediasi 8as, dilindungi dari apoptosis



melalui reseptor sinyal sel9 (;D4"), yang dikenal untuk mengaktikan .89S! Pra

pengobatan 9sel resisten terhadap 8as bisa men/adi sensiti terhadap apoptosis oleh pre

treatment dengan -y-lophosphamid! ;y-lophosphamid men-egah degradasi proteosom dari

#S, sehingga men-egah akti$asi .89S dan ekspresi -98#P berikutnya (KreuN et al!, 2""1)!

Pengobatan dengan -98#P, oligonukleotida anti sense mempromosikan -isplatin dan

antibodi 8as yang diinduksi apoptosis pada tingkat resistensi sel yang lebih besar (Kamara/an

et al!, 2""3)! 1he cancer associated gene (;&=) mengatur ekspresi dari epitel

mesenchymal transition (6+), protein terkait melalui :K, &K+ dan .89S pada tikus sel

181" melanoma! *nail dan -98#P dimediasi eek sel ;&= melindungi terhadap -elastrol

suatu agen anti kanker (Kim et al!, 2"")! Downregulasi ekspresi -98#P telah terbukti

berperan dalam sensitiitas kemoterapi beberapa /enis kanker termasuk adenokarsinoma

payudara (:ogers et al!, 2""7)!

bab ii tinjauan pustaka (jadi).docx

Documents