bab ii
DESCRIPTION
jfjytdutyfuTRANSCRIPT
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Hiperglikemi yang Diinduksi Aloksan
Keadaan hiperglikemi dapat dihasilkan secara cepat dengan menginduksikan
Aloksan pada hewan coba (Watkins D et al. 2008). Karakteristik ini mirip dengan
Diabetes Melitus tipe 1 pada manusia (Filipponi P et al. 2008).
Aloksan (2,4,5,6 – tetraoksipirimidin ; 5-6 dioksiurasil) sebagai pemicu
timbulnya diabetes dapat digunakan secara intravena, intraperitonial, dan
subkutan.(Szkudelski, 2001). Aloksan murni diperoleh dari oksidasi asam urat
oleh asam nitrat. (Departemen Farmasi UGM 2006). Dosis pemberian aloksan
yang digunakan biasanya 150 mg/kg BB secara intraperitonial. (Daisy et al.
2009).
Seperti pada diabetes melitus tipe 1 atau IDDM (insulin Dependent Diabetes
Melitus timbulnya keadaan diabetes induksi aloksan disebabkan oleh kerusakan
dari sel β pangkreas (Chair, 2008). Pada hasil pemeriksaan darah biasanya
menunjukkan kadar gula darah yang tinggi. Kriteria diagnosis dari diabetes
melitus adalah gula darah acak sebesar > 200 mg/dl atau 11,1 mmol/L. Pada
penderita diabetes melitus biasanya darah diambil 8 jam sesudah makan terakhir
atau lebih sering disebut gula darah puasa. Kriteria dari gula darah puasa sebesar
> 126 mg/dl atau 7 mmol/L. (Chair, 2008).
5
6
2.2. Stres Oksidatif yang Ditimbulkan oleh Aloksan
Stres oksidatif merupakan hasil dari ketidakseimbangan antara penggenerasian
radikal (radikal bebas) dan sistem radical-scavenging (antioksidan) (Moussa,
2008). Pada dasarnya mekanisme kerja aloksan dalam menimbulkan kondisi
diabetes pada binatang percobaan adalah melalui 2 hal yaitu, (1) menghambat
sekresi insulin melalui inhibisi dari glukokinase dan (2) melalui pembentukan
radikal bebas (ROS) yang selektif merusak sel β pangkreas sehingga
menyebabkan terjadinya diabetes melitus tipe – 1 (IDDM). (Lenzen, 2007).
Aloksan secara selektif akan merusak sel β pangkreas sebab secara khusus
akan terakumulasi melalui transporter glukosa GLUT2 (Anindhita, 2009).
Pembentukan oksigen reaktif merupakan salah satu hal penting yang
menyebabkan kerusakan sel β pangkreas, pembentukan oksigen mengandung
gugus SH, glutation tereduksi (GSH), sistein dan senyawa sulfhidril. Radikal
superoksida ini mengalami dismutasi menjadi hydrogen peroksida melalui reaksi
fenton. Salah satu target radikal bebas ini adalah DNA pulau langerhans
pangkreas, melalui peningkatan konsentrasi kalsium sitosol yang menyebabkan
destruksi sel. (Lenzen, 2007).
Gb. 2.3 Siklus reaksi redoks antara aloksan dengan asam dialurat (Lenzen. 2007)
7
Implikasi oxidative dalam patogenesis DM tidak hanya oleh radikal bebas,
tetapi juga dalam kaitan dengan protein nonenzimatik glikolisasi, auto-oksidasi
glukosa, metabolisme glutathione (GSH) lemah, perubahan di dalam enzim
antioksidan, formasi peroksida lipid dan penurunan tingkat asam ascorbic.
Sebagai tambahan terhadap GSH, mekanisme lain dalam menghadapi radikal
bebas yaitu dengan enzim superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase
(GPX) dan catalase ( CAT) yang berperan untuk menghapuskan superoxide,
hidrogen peoksida dan radikal hidroksil. Pada saat DM, terjadi peningkatan MDA
(malondialdehyde) seperti halnya jumlah NO dengan penurunan tingkat
antioksidan yang signifikan (Coskun et al. 2005).
2.3. Pankreas
2.3.1. Anatomi
Pankreas Terletak retroperitoneal melintang di abdomen bagian atas dengan
panjang ± 25 cm, dan berat 120 g (Ari, 2004). Pankreas terbentang dari atas
sampai ke lengkungan besar dari perut dan biasanya dihubungkan oleh dua
saluran ke duodenum (usus 12 jari). Pankreas terdiri dari Caput & corpus
(retroperitoneal) dan cauda (intraperitoneal) (Hadiwidjaja, 2004).
Ductus Wirsung, yang bersatu dengan duktus choledukus, kemudian masuk ke
dalam duodenum melalui sphincter oddi. Ductus Sartorini, yang lebih kecil
langsung masuk ke dalam duodenum di sebelah atas sphincter oddi. Saluran ini
memberi petunjuk dari pankreas dan mengosongkan duodenum sekitar 2,5 cm di
atas ampulla hepatopankreatik.
8
Vaskularisasi Pankreas:
o A.coeliaca, A.mesenterica sup dan cabang-cabang
a.pancreaticoduodenalis memberi darah untuk caput
o A.pancreatico dorsal memberi darah untuk leher dan corpus
o A.pancreatico caidalis memberi darah untuk cauda (Sloane,2002).
2.3.2. Histologi Pankreas
Bagian eksokrin dari pankreas berfungsi sebagai sel asinar pankreas,
memproduksi cairan pankreas yang disekresi melalui duktus pankreas ke dalam
usus halus.
Sel endokrin dapat ditemukan dalam pulau-pulau langerhans, yaitu kumpulan
kecil sel yang tersebar di seluruh organ. Ada empat jenis sel penghasil hormon
yang teridentifikasi dalam pulau-pulau tersebut.
a. Sel alfa, mensekresikan glukagon yang meningkatkan kadar gula darah
b. Sel beta, mensekresikan insulin yang menurunkan kadar gula darah.
c. Sel delta mensekresikan somatostatin atau hormon penghalang hormon
pertumbuhan, yang menghambat sekresi glukagon dan insulin (Sloane,
2002).
2.3.3. Fisiologi Hormon – Hormon Pankreas pada Metabolisme
2.3.3.1 Insulin
Insulin yang dalam bahasa latin insula “pulau” adalah suatu hormon yang
dihasilkan oleh pulau – pulau langerhans di pangkreas. (Eka 2009). Hormon ini
berpengaruh terhadap metabolisme karbohidrat, protein dan lemak. (Rezi 2010).
9
Insulin berfungsi meningkatkan pengambilan glukosa ke dalam sel – sel,
menaikkan penguraian glukosa secara oksidatif, serta meningkatkan sintesa
pembentukan glikogen dalam hati dan otot. (Greenspan, 2008). Insulin merupakan
komponen suatu protein yang terdiri dari 51 asam amino dengan 2 rantai peptida.
Dua rantai peptida tersebut tersebut terdiri dari rantai A yang mengandung 21
asam amino dan rantai B yang mengandung 30 asam amino. Kedua rantai tersebut
dihubungkan oleh ikatan disulfida. Insulin dalam tubuh mempunyai waktu paruh
3 – 5 menit dan akan didegradasi oleh enzim insulinase yang dihasilkan oleh
hepar, ginjal, dan plasenta. (Greenspan, 2008).
Sintesis insulin diawali dengan adanya perangsangan glukosa pada ribosom
retikulum endoplasmik sehingga menyebabkan translasi dan transkripsi mRNA
menjadi proinsulin. Proinsulin ini akan bergerak ke apparatus golgi dan diubah
menjadi insulin dan C (Conecting) – peptide yang dibungkus ke dalam granula
sitoplasma. Granula – granula ini akan disimpan di dalam sel β pangkreas sampai
saatnya dibutuhkan, yaitu saat jumlah glukosa darah meningkat yang merangsang
pengeluaran insulin. (Dadang, 2008)
Insulin memiliki pengaruh penting terhadap metabolisme protein. Menurut
Sherwood (2001), insulin menurunkan kadar asam amino darah dan meningkatkan
sintesis protein dengan cara mendorong asam amino dari darah ke otot dan
jaringan lain secara transpor aktif, meningkatkan kecepatan penggabungan asam
amino ke dalam protein dan menghambat penguraian (katabolisme) protein.
10
2.3.3.2.Glukagon
Glukagon adalah polipeptida yang terdiri dari 29 asam amino, hormon ini
dihasilkan oleh sel α pada pulau langerhans pangkreas. Pada kondisi gula darah
yang rendah (hipoglikemia) glukagon akan disekresikan. Hormon ini akan
menyebabkan proses glikogenolisis di hepar melalui aktivasi enzim fosforilase.
Selain itu hormon glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino.
(Anindhita, 2009). Hormon ini meningkatkan proses deaminasi dan transaminasi
di hepar, sehingga akan meningkatkan penguraian simpanan glikogen di hepar
untuk membentuk energi. (Rezi, 2010).
2.4. Superoxide Dismutase sebagai Antioksidan
Superoxide Dismutase (SOD) merupakan senyawa protein yang terlarut
dan berasosiasi dengan sitoplasma dan inti sel. Antioksidan enzimatis ini bekerja
mengkatalisis dismutasi anion superoksida yang merupakan oksigen reaktif
menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Antioksidan ini bekerja mencegah
kerusakan sel yang diakibatkan oleh metabolisme oksigen dengan menggunakan
oksigen. Enzim ini mempunyai peranan penting dalam pertahanan tubuh melawan
radikal bebas anion superoksida atau yang merupakan produk metabolisme parsial
oksigen (Wresdiyati, 2002).
Antioksidan sebagai sistem perlindungan tubuh dapat dibedakan atas
antioksidan endogen yang terdiri atas enzim-enzim seperti superoksida
dismutase, katalase dan glutation peroksidase serta antioksidan eksogen yang
diperoleh dari bahan makanan seperti askorbat, tokoferol, karoten, dan berbagai
bahan alami lain dapat mendetoksikasi radikal bebas (Nayak 2001). Peranan SOD
11
sebagai antioksidan sangat penting. SOD (Superoksida dismutase) merupakan
enzim yang berada dalam cairan intraseluler yang berpartisipasi pada proses
degradasi senyawa radikal bebas intraseluler (Wresdiyati, et al. 2003).
Pada dasarnya tujuan antioksidan jenis ini adalah adalah mencegah
terjadinya radikal hidroksil yaitu radikal yang paling berbahaya. SOD hampir
selalu dimiliki semua organisme aerob dan sebagian besar berada dalam tingkat
subseluler (intraseluler). Organisme aerob selalu membutuhkan oksigen untuk
hidupnya, namun dalam setiap aktivitasnya dapat menimbulkan senyawa oksigen
reaktif atau radikal bebas oksigen. Tubuh membutuhkan SOD dalam transport O2,
metabolism respirasi, dan juga sistem pertahanan antioksidan. SOD tidak dapat
diproduksi dengan baik pada kondisi defisiensi oksigen. Hal tersebut menandakan
pentingnya SOD bagi pertahanan antioksidan pada manusia. SOD terdiri dari
logam penting untuk fungsi katalisatornya, misal tembaga dan besi yang jika
bebas memiliki kekuatan besar untuk menghancurkan oksidasi. Sedangkan
kekurangan aktivitas SOD menyebabkan terjadinya kerusakan membran,
ketidakmampuan sintesa beberapa asam amino dan peningkatan derajat mutasi
dalam kondisi aerob (Winarsi, 2007).
2.5. Malondialdehyde (MDA) Sebagai Petanda Biologis Stres Oksidatif
Malondialdehyde (MDA) merupakan produk hasil peroksidasi lipid dalam
tubuh dan terdapat dalam bentuk bebas atau terkompleks dengan jaringan di
dalam tubuh. Reaksi ionisasi senyawa-senyawa radikal bebas juga dapat
membentuk MDA dan MDA juga merupakan produk samping biosintesis
prostaglandin( Endang, 2005). MDA juga merupakan metabolit komponen sel
12
yang dihasilkan oleh radikal bebas. Oleh sebab itu, konsentrasi MDA yang tinggi
menunjukan adanya proses oksidasi dalam membran sel. Status antioksidan yang
tinggi biasanya diikuti oleh penurunan kadar MDA (Zakaria et al., 2000).
Mekanisme terjadinya kematian sel pada penderita diabetes melitus melalui
penurunan glukosa intraseluler maupun peningkatan glukosa ekstraseluler.
Peningkatan glukosa ekstraseluler mengakibatkan terjadi reaksi glikasi (reaksi non
enzimatik antara glukosa dengan protein) dan membentuk basa schiff, kemudian
menjadi produk amadori dan akhirnya membentuk protein yang sangat toksik,
disebut advanced glycation end product (AGEs). Adanya proses autooksidasi
pada hiperglikemi dan reaksi glikasi ini memicu pembentukan radikal bebas (RB)
khususnya radikal superoksida (O2-), dan oksidan hidrogen peroksida (H2O2)
melalui reaksi Haber-Weis dan Fenton akan membentuk radikal hidroksil (OH-).
Radikal bebas dapat merusak membran sel, menjadi lipid peroksida atau MDA
(Yasa et al. 2007).
2. 6 Kayu Manis
Kayu Manis (Cinnamumum burmanni) merupakan tumbuhan asli Indonesia.
Kayu manis adalah salah satu rempah yang biasa dimanfaatkan oleh masyarakt
Indonesia.
Nama ilmiah : Cinnamomum burmanni (Nees) BI.
Nama asing : Kaneelkassia, Cinnamomum tree (inggris); yin xiang(cina)
Nama daerah : Sumatera: holim, holim manis, modang siak – siak (Batak),
kanigar, kayu manis (Melayu), madang kulit manih
(Minangkabau). Jawa : huru mentek, kiamis (Sunda),
kanyengar (Kangean). Nusa Tenggara : kesingar, kecingar,
13
cingar (Bali), onte (Sasak), kaninggu (Sumba), Puu ndinga
(Flores).
Pohon ini hidup di daerah pegunungan sampai dengan ketinggian 1500 m.
Tinggi pohon sekitar 1 – 12 meter dengan daun lonjong atau bulat telur, warna
hijau dan daun muda berwarna merah. Kayu manis dibudidayakan untuk diambil
kulit kayunya. Kulit kayu berwarna kelabu dan dijual setelah melalui proses
pengeringan. (Universitas Sumatera Utara).
2.6.1 Klasifikasi Kayu Manis
Sistematika kayu manis adalah sebagai berikut :
Kingdom : Plantae
Divisi : Gymnospermae
Subdivisi : Spermatophyta
Kelas : Dicotyledonae
Sub kelas : Dialypetalae
Ordo : Policarpicae
Famili : Lauraceae
Genus : Cinnamomum
Spesies : Cinnamomun burmanni.
Morfologi daun kayu manis bersilang dalam rangkaian spiral. Panjangnya
sekitar 9 – 12 cm dan lebar 3,4 – 5,4 cm. warna pucuknya kemerahan, sedangkan
daun tuanya hijau tua. Bunga memiliki kelamin ganda atau bunga sempurna
berwarna kuning. Buahnya adalah buah buni berbentuk bulat memanjang,
14
berdaging dan berbiji satu. Buah muda berwarna hijau tua dan buah tua berwarna
ungu tua. (Rismunandar, 2001)
2.6.2 Jenis – jenis kayu manis
Menurut Springer – Indian Medical Plant – an illustrated Dictionary 2007
menyebutkan ada beberapa jenis kayu manis yang terkenal dalam perdagangan
ekspor maupun lokal, diantaranya :
1. Cinnamomum burmanii
Jenis kayu manis ini berasal dari Indonesia. Tanaman ini akan tumbuh baik
pada ketinggian 600 – 1500 m diatas permukaan laut. Tanaman dengan ketinggian
mencapai 15 m ini dapat dijumpai pada Sumatera Barat, Sumatera Utara, Jambi,
dan Bengkulu.
2. Cinnamomum camphora
Jenis ini berasal dari Cina dan Jepang. Kandungan utama dari jenis kayu manis
ini adalah champor yang dapat berfungsi sebagai ekspektoran, gangguan pada
sistem pernapasan, antikejang, dan epilepsi. Selain itu jenis ini juga mengandung
minyak atsiri, safrole, linalool, eugenol dan terpeneol.
3. Cinnamomum cassia.
Kayu manis jenis ini tumbuh baik di China, Indonesia, dan Vietnam. Kayu dari
Cinnamomum cassia mengandung komponen utama cinnamaldehide 82,2% dan
eugenol 1,5%. Tanaman ini terbukti dapat digunakan sebagai pengobatan penyakit
hipotensi, antiinflamasi, dan antialergi.
15
4. Cinnamomum tamala
Habitat dari jenis ini adalah pegunugan Himalaya, Khasi, dan Jaintia yang
memiliki iklim subtropis. Jenis dari kayu manis ini biasanya digunakan sebagai
antidiare, spasmolitik, antirematik. Kandungan utamanya adalah cinnamaldehide.
5. Cinnamomum zeylanicum
Dalam dunia perdagangan jenis kayu manis lebih dikenal dengan nama Ceylon
cinnamon. Jenis kayu manis ini berasal dari Srilangka, cocok ditanam pada
dataran rendah sampai 500 m di atas permukaan laut. Cinnamomum zeylanicum
dapat digunakan sebagai pengobatan penyakit hipotensi, antiinflamasi, antiseptik
dan analgesik.
2.4.3 Kandungan Kimia Kayu Manis (Cinnamomum burmanii)
Kulit kayu manis memiliki komponen terbesar cinnamaldehide 60-70%,
eugenol, beberapa jenis aldehide, benzylbenzoat, phelandrene. Masih banyak
komponen-komponen kimiawi lainnya di dalam kulit seperti damar, pelekat,
tanin, zat penyamak, gula, kalsium oksalat, cumarin dan 2 jenis insektisida
cinnzelanin dan cinnzelanol. (Rismunandar 1995). Sedangkan menurut Springer –
Indian Medical Plant – an illustrated Dictionary 2007 kulit kayu manis yang
mempunyai rasa manis, dan berbau wangi ini memiliki kandungan kimia
diantaranya minyak atsiri eugenol, safrole, sinnamaldehide, poliphenol, tannin,
dan kalsium oksalat.