7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Epilepsi dan Obat Anti Epilepsi

1. Definisi Epilepsi

Epilepsi didefinisikan sebagai serangan paroksismal berulang dengan interval

lebih dari 24 jam tanpa penyebab yang pasti. Serangan paroksismal tersebut dapat

bermanifestasi sebagai positif eksitasi (motorik, sensorik, psikis) atau

bermanifestasi negatif (hilangnya kesadaran, tonus otot, atau kemampuan bicara)

atau gabungan dari keduanya. International League Against Epilepsy (ILAE) dan

International Bureau for Epilepsy (IBE) pada tahun 2005 merumuskan kembali

definisi epilepsi yaitu suatu kelainan otak yang ditandai oleh adanya faktor

predisposisi yang dapat mencetuskan bangkitan epileptik, perubahan neurobiologis,

kognitif, psikologis dan adanya konsekuensi sosial yang diakibatkannya

(Soetomenggolo dan Ismael, 1999; Harsono et al. 2012; Fisher et al. 2005).

2. Diagnosis Epilepsi

Diagnosis epilepsi ditegakkan berdasarkan anamnesis yang berupa kejang

berulang, kejang fokal atau umum dan apakah disertai perkembangan normal atau

terlambat, pemeriksaan fisis dan neurologis serta pemeriksaan penunjang EEG dan

MRI kepala. Epilepsi pada anak berdasarkan manifestasi klinis dan EEG dapat

dibedakan menjadi epilepsi fokal dan epilepsi umum. Epilepsi fokal ditentukan

berdasarkan semiologi kejang fokal dan atau disertai EEG fokal dengan gelombang

8

epileptik repetitif pada satu lobus atau satu hemisfer. Bila semiologi kejang umum

disertai dengan gambaran EEG fokal, hal tersebut menunjukkan epilepsi fokal

menjadi umum. Adapun epilepsi umum ditegakkan berdasarkan semiologi kejang

umum disertai gelombang epiletiform pada seluruh hemisfer (Soetomenggolo dan

Ismael, 1999; Ali et al. 2013; Fisher et al. 2005).

Berdasarkan usia awitan, semiologi klinis, gambaran EEG yang khas, dan

pemeriksaan MRI kepala dapat ditentukan apakah pasien termasuk sindrom

epilepsi fokal atau umum. Bila tidak termasuk keduanya maka dikategorikan

sebagai bukan sindrom (Ali et al. 2013).

Gambar 1. Alur diagnosis epilepsi pada anak (Ali et al. 2013).

Semiologi klinis kejang fokal dapat berupa klonus fokal, distonik fokal,

otomatisme ekstremitas fokal atau postur tonik asimetris. Ditandai dengan kepala,

mata atau keduanya bergerak ke sisi kiri atau kanan, dan disertai dengan aura.

Gambaran EEG yang dihasilkan gelombang epileptiform fokal yang hanya terdapat

pada satu hemisfer otak. Adapun semiologi klinis kejang umum yaitu serangan dari

awal mengenai seluruh tubuh dan ekstremitas dan berakhir bersamaan tubuh dan

Usia awitan, klinis EEG, MRI kepala

9

ekstremitas. Bentuk kejang pada kejang umum seperti absens, mioklonik, klonik,

tonik, tonik-klonik, atonik. Gambaran EEG berupa gelombang irama dasar normal,

gelombang epileptiform spike-slow wafe complex atau gelombang polyspike wave

pada seluruh tubuh atau tiga perempat dari hemisfer otak. Pemeriksaan

neuroimaging yang dianjurkan pada pasien epilepsi umumnya adalah MRI kepala,

Tujuan MRI kepala adalah untuk mencari etiologi epilepsi (Ali et al. 2013; Nordhi

et al. 2006).

3. Pendekatan Tatalaksana Epilepsi Pada Anak

Tujuan utama terapi epilepsi adalah mengupayakan tercapainya kualitas hidup

optimal untuk penyandang epilepsi sesuai dengan perjalanan penyakit dan

disabilitas fisik maupun mental yang dimilikinya. Untuk tercapainya tujuan tadi

diperlukan beberapa upaya antara lain menghentikan bangkitan, mengurangi

frekuensi bangkitan tanpa efek samping atau dengan efek samping yang minimal,

menurunkan angka kesakitan dan kematian. Sehingga dapat disimpulkan bahwa

tujuan terpenting dalam pengobatan adalah mempertahankan kadar obat dalam

therapeutic range tanpa menimbulkan gejala toksik, setelah pemberian dosis

tunggal obat anti epilepsi (OAE) puncak kadar plasma akan tercapai dalam waktu

tertentu tergantung pada proses absorbsi. Sebagian besar OAE dosis konvensional

dengan persediaan enzim yang cukup akan mengikuti kaidah first order enzyme

kinetics yaitu kecepatan biotransformasi bertambah secara linier dengan

konsentrasi obat. Namun bila enzimnya telah jenuh maka kecepatan

biotransformasi akan tetap sama pada konsentrasi obat yang berbeda (zero order

10

atau nonlinier kinetics) (Soetomenggolo dan Ismael, 1999; Harsono et al. 2012;Seth

dan Montourish, 2008). Setelah enzim hati jenuh, maka kenaikan dosis sedikit saja

akan menyebabkan peningkatan kadar plasma yang berlebihan. Keadaan ini akan

menimbulkan gejala toksik bila kadar serum sudah melebihi 10 – 15 mikrogram /

ml. Prinsip pengobatan epilepsi dapat dijelaskan sebagai berikut: (Soetomenggolo

dan Ismael, 1999; Rogawski dan Loscher, 2004; Kliegman et al. 2011; Goodman

dan Gilman, 2007)

a. Langkah pertama dalam pengobatan adalah diagnosis pasti, karena banyak

keadaan yang memperlihatkan gejala mirip epilepsi. Pengobatan umumnya

baru diberikan setelah serangan kedua. Hal ini penting karena pengobatan

epilepsi adalah pengobatan jangka panjang.

b. Setelah diagnosis ditegakkan tindakan berikutnya adalah menentukan jenis

serangan. Setiap OAE mempunyai kekhususannya sendiri dan akan bermanfaat

secara spesifik pada jenis serangan tertentu.

c. Pengobatan harus dimulai dengan satu OAE dengan dosis kecil, kemudian

dosis dinaikkan bertahap sampai serangan teratasi. Tujuan pengobatan adalah

untuk mengatasi kejang dengan dosis optimal terendah, yang terpenting bukan

hanya mencapai kadar terapeutik tetapi kadar OAE bebas yang dapat

menembus sawar darah otak dan mencapai reseptor susunan saraf pusat. Kadar

OAE bebas ini dipengaruhi oleh berbagai faktor misalnya penggunaan bersama

obat lain, bahan kimia dan distribusinya yang tergantung pada kelarutan dalam

lemak dan ikatannya dalam jaringan tubuh. Absorbsi dapat dipengaruhi saat

11

makan obat misalnya sebelum atau sesudah makan, jenis makanan dan obat

misalnya antasida.

d. Kegagalan OAE sering disebabkan karena non compliance atau tidak diminum

menurut aturan. Bila OAE pertama tidak bermanfaat dapat diganti dengan OAE

kedua. Dosis OAE kedua dinaikkan bertahap sedangkan dosis OAE pertama

diturunkan bertahap. Monoterapi lebih baik untuk mengurangi potensi adverse

effect, meningkatkan kepatuhan pasien, dan belum ada bukti bahwa politerapi

lebih baik dari monoterapi. Biasanya politerapi kurang efektif karena interaksi

antar obat justru akan mengganggu efektivitas dan adanya akumulasi efek

samping. Sebaiknya menghindari dan meminimalkan penggunaan anti epilepsi

sedatif untuk mengurangi toleransi efek pada intelegensia, memori,

kemampuan motorik yang bisa menetap selama pengobatan, jika

memungkinkan terapi diinisiasi dengan satu antiepilepsi non sedatif, jika gagal

dapat diberikan anti epilepsi sedatif atau dengan politerapi

4. Golongan Obat Anti Epilepsi

Jenis OAE sangat tergantung pada sifat serangan epilepsi, termasuk jenis

epilepsi fokal atau umum. Obat anti epilepsi telah diklasifikasikan kedalam 5

kelompok kimiawi yaitu barbiturat, hidantoin, oksazolidindion, suksinimid

danasetilurea (Ganiswara et al. 2002; Oktaviana dan Fitri, 2008; Levy et al. 1995)

12

a. Golongan hidantoin

Pada golongan ini terdapat 3 senyawa yaitu Fenitoin, mefentoin dan etotoin,

dari ketiga jenis itu yang sering digunakan adalah Fenitoin dan digunakan

untuk semua jenis bangkitan kecuali bangkitan Lena.

b. Golongan barbiturat

Golongan obat ini sebagai hipnotik-sedatif dan efektif sebagai antikonvulsi

yang sering digunakan adalah barbiturat kerja lama (Long Acting

Barbiturates). Jenis obat golongan ini antara lain fenobarbital dan primidon,

kedua obat ini dapat menekan letupan di fokus epilepsi.

c. Golongan oksazolidindion

Salah satu jenis obatnya adalah trimetadion yang mempunyai efek

memperkuat depresi pasca transmisi sehingga transmisi impuls berurutan

dihambat.

d. Golongan suksinimida

Obat yang sering digunakan di klinik adalah jenis etosuksimid, metsuksimid

dan fensuksimid yang mempunyai efek sama dengan trimetadion.

Etosuksimid merupakan obat pilihan untuk bangkitan lena.

e. Golongan karbamazepin

Obat ini efektif terhadap bangkitan parsial komplek dan bangkitan tonik

klonik dan merupakan obat pilihan pertama di Amerika Serikat untuk

mengatasi semua bangkitan kecuali lena.

13

f. Golongan benzodiazepin

Salah satu jenisnya adalah diazepam, disamping sebagai anti konvulsi juga

mempunyai efek antiansietas dan merupakan obat pilihan untuk status

epileptikus.

g. Obat - obat generasi kedua

Vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, felbamat, tiagabin, topiramat dan

zonisamida.

Tabel 2.1. Obat pilihan pertama dan kedua epilepsi pada anak.

Kejang Parsial

Kejang Umum (generalized seizures)

Tonik klonik Abssens Mioklonik Atonik

Obat pilihan I

Karbamazepin Fenitoin Primidon Fenobarbital

Valproat Karbamazepin Fenitoin

Valproat Etosuksimid Lamotrigin

Valproat Valproat Lamotrigin

Obat pilihan II

Valproat Lamotrigin Gabapentin Topiramat Tiagabin

Lamotrigin Topiramat Primidon Fenobarbital

Benzodiazepin Clonazepam Topiramat Zonisamida

Benzodiazepin Klonazepam Levitracetam Topiramat Zonisamida

Topiramat Felbamat

Sumber: Soetomenggolo dan Ismael, 1999

Berikut ini akan diuraikan mengenai obat anti epilepsi yang berpengaruh

terhadap enzim CYP450 yang akan digunakan pada penelitian ini antara lain:

a. Golongan Hidantoin

Dalam golongan ini terdapat tiga senyawa anti konvulsi yaitu Fenitoin

(difenilhidantoin), mefentoin dan etotoin. Dari ketiga jenis OAE diatas yang

paling sering digunakan adalah fenitoin. Berguna untuk kejang tonik lonik

14

umum, sera ngan parsial (sederhana – kompleks) dan beberapa jenis kejang

lainnya.Farmakologi dan farmakokinetik dari obat antiepilepsi ini tidak

menyebabkan efek depresi umum susunan saraf pusat (Soetomenggolo dan

Ismael, 1999; Harsono et al. 2012).

Absorbsi per oral berlangsung lambat dan tidak lengkap dengan 10 %

dari dosis oral akan diekskresikan bersama tinja dalam bentuk utuh, kadar

puncak akan tercapai dalam 3 – 12 jam. Pemberian dalam bentuk injeksi

intramuskular akan menyebabkan pengendapan di tempat suntikan kira –

kira 5 hari dan absorbsinya berlangsung lambat. Obat ini kurang baik untuk

pengobatan jangka panjang pada anak karena banyak efek samping dan

adanya variasi yang besar dalam absorbsi dan metabolisme yang mudah

terganggu oleh antikonvulsan lain. Sebagian besar hasil metabolik akan

diekskresikan melalui empedu, mengalami reabsorbsi kembali dan

diekskresikan melalui ginjal (Goodman dan Gilman, 2007; Levy et al.

1995).

Cara kerja utama fenitoin pada epilepsi adalah memblokade

pergerakan ion melalui kanal natrium dengan menurunkan aliran ion

natrium yang tersisa maupun aliran ion natrium yang mengalir selama

penyebaran potensial aksi. Fenitoin juga dapat menghambat kanal kalsium

( Ca 2+ ) dan menunda aktifasi aliran ion K keluar selama potensial aksi

sehingga menyebabkan kanaikan periode refractory dan menurunnya

cetusan ulangan. Dosis rata – rata adalah 5 – 7 mg/kgBB/hari dan akan

mencapai kadar terapeutik ( 10 – 20 mikrogram/ml) dalam 7 10 hari.

15

Interaksi obat golongan hidantoin khusunya fenitoin yaitu pada konsentrasi

fenitoin dalam plasma dapat meningkat bila diberikan bersama dengan

kloramfenikol, isoniazid ( INH ), karbamazepin, simetidin, dan sulfonamide

karena terjadi penghambatan biotransformasi fenitoin, sedangkan

sulfioksazol, fenilbutazon, salisilat dan asam valproat juga akan

meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma karena obat – obat ini dapat

mempengaruhi ikatan plasma protein dari fenitoin. Teofilin dapat

menurunkan konsentrasi fenitoin dalam plasma, karena teofilin dapat

meningkatkan biotransformasi fenitoin dan mengurangi absorbsi dan

reabsorbsi. Interaksi dengan fenobarbital dapat meningkatkan kadar fenitoin

akibat inhibisi kompetitif pada inaktifasi fenitoin. Hal yang sama berlaku

untuk kombinasi fenitoin dengan karbamazepin, karena itu terapi kombinasi

harus dilakukan secara hati – hati. Fenitoin dimetabolisir di hepar oleh

enzim mikrosomal. Oleh karena itu obat yang berpengaruh terhadap enzim

tersebut dapat merubah kadar fenitoin dalam plasma, baik secara kompetitif

maupun yang dimetabolisir oleh enzim yang sama atau justru obat yang

memacu enzim mikrosomal (Goodman dan Gilman, 2007; Gomez dan

Klass, 1983; Thilotammal et al. 1999).

Efek samping berupa vertigo, gerakan involunter, pusing, mual,

nistagmus, sakit kepala, ataksia, letargi dan perubahan perilaku. Efek

samping pemberian kronik berupa hirsutisme, hipertofi ginggiva,

peningkatan kadar lipid dan gangguan fungsi kognitif. Dapat terjadi

peningkatan SGOT dan SGPT, sedangkan efek samping berat adalah

16

kelainan hematologis (trombositopenia, leukopenia, dan anemia ) dan

sindrom steven Johnson (Ganiswara et al. 2002).

b. Fenobarbital

Fenobarbital (asam 5,5 fenil etil barbiturat ) merupakan obat yang efektif

untuk kejang parsial sederhana kompleks dan kejang tonik-klonik umum

(grand mal). Efikasi, toksisitas yang rendah, serta harga yang murah

menjadikan fenobarbital obat yang penting untuk tipe-tipe epilepsi ini.

Namun efek sedasinya serta kecenderungannya menimbulkan gangguan

perilaku pada anak-anak telah mengurangi penggunaannya sebagai obat

utama (Soetomenggolo dan Ismael, 1999; Harsono et al. 2012).

Aksi utama fenobarbital terletak pada kemampuannya untuk

menurunkan konduktan Na dan K. Fenobarbital menurunkan influks

kalsium dan mempunyai efek langsung terhadap reseptor GABA aktivasi

reseptor barbiturat akan meningkatkan durasi pembukaan reseptor GABAA

dan meningkatkan konduktan post-sinap klorida. Dosis awal penggunaan

fenobarbital 4-5 mg/kg/hari dalam 2 dosis dan akan mencapai kadar

terapeutik dalam 2-3 minggu. Kadar terapeutik adalah 15 – 40 mikrogram /

ml dan efek toksik mulai terlihat pada kadar lebih dari 60 mikrogram / ml.

Efek samping yang mungkin terjadi adalah mengantuk, sedasi, dan depresi.

Penggunaan fenobarbital pada anak-anak dapat menyebabkan

hiperaktivitas. Fenobarbital juga dapat menyebabkan peningkatan profil

lipid danStevens-Johnson syndrome. Fenobarbital akan dapat merangsang

metabolisme dan mengurangi efektivitas antikonvulsan lain seperti

17

karbamazepin dan fenitoin. Pemberian yang sama dengan asam valproat

dapat menimbulkan somnolensi yang nyata dan meningkatkan kadar

fenobarbital sebanyak 40 %(Nordli et al. 2006; Ganiswara et al. 2002).

c. Karbamazepin

Secara kimia merupakan golongan antidepresan trisiklik. Karbamazepin

digunakan sebagai pilihan pertama pada terapi kejang parsial dan tonik-

klonik. Karbamazepin menghambat kanal Na+ yang mengakibatkan influx

(pemasukan) ion Na+ kedalam membran sel berkurang dan menghambat

terjadinya potensial aksi oleh depolarisasi terus-menerus pada neuron. Dosis

pada anak dengan usia kurang dari 6 tahun 10-30 mg/kg/hari dibagi dalam

2- 4 dosis sehari dan akan mencapai kadar terapeutik ( 8 – 12 mikrogram /

ml ) dalam 3 – 4 hari tanpa loading dose, anak usia 6-12 tahun dosis awal

100 mg 2 kali sehari. Sedangkan pada anak usia lebih dari 12 tahun 200 mg

2 kali sehari. Sebaiknya obat ini diberikan dengan dosis rendah dahulu tiga

kali sehari, lalu dosisnya dinaikkan perlahan – lahan dalam 2 minggu untuk

mencegah efek samping (Soetomenggolo dan Ismael, 1999; Ganiswara et

al. 2002).

Efek samping yang sering terjadi pada penggunaan karbamazepin

adalah gangguan penglihatan (penglihatan berganda/diplopia), pusing,

lemah, mengantuk, mual dan akibat pemberian kronik dapat mengakibatkan

peningkatan profil lipid, ganguan fungsi hati, leukopenia. Steven johson

syndrome relatif sering terjadi akibat penggunaan obat ini sehingga pasien

harus diperingatkan apabila timbul vesikel setelah meminum obat ini.

18

Pemberian bersama obat lain misalnya Calcium channel blocker, isoniazid

dan erytromisin dapat mempercepat timbulnya toksisitas karena

menghambat metabolismenya. Fenobarbital dan fenitoin dapat

meningkatkan kadar karbamazepin, sedangkan karbamazepin bersama

asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. Konversi primidon

menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbamazepin (Ganiswara et al.

2002; Bjornsson, 2008).

d. Asam Valproat

Asam valproat merupakan pilihan terapi untuk kejang parsial sederhana

maupun kompleks, kejang absens, kejang mioklonik, dan kejang tonik-

klonik. Pemberian Valproat (dipropilasetat, atau 2-propilpentanoat) secara

oral cepat diabsorbsi dan kadar maksimal serum dapat tercapai dalam 1-3

jam. Masa paruh asam valproat adalah 8 – 10 jam dan kadar dalam darah

stabil setelah 48 jam terapi. Asam valproat selain dapat menghambat sodium

chanel juga dapat meningkatkan GABA dengan menghambat degradasinya

atau mengaktivasi sintesis GABA. Dosis penggunaan asam valproat 15 - 20

mg/kg/hari dalam 2 – 4 dosis untuk mencapai kadar terapeutik ( 40 – 150

mikrogram / ml) dalam 1 – 4 hari. Hubungan dosis dengan kadar serum

sangat kompleks karena masa paruh yang pendek dan ikatan protein yang

besar (Ganiswara et al. 2002; Haiser et al. 1996).

Efek samping yang sering terjadi adalah gangguan pencernaan

(>20%), termasuk mual, muntah, anorexia, dan peningkatan berat badan.

Efek samping lain yang mungkin ditimbulkan adalah pusing, gangguan

19

keseimbangan tubuh, tremor, dan kebotakan. Asam valproat mempunyai

efek gangguan kognitif yang ringan. Efek samping yang berat dari

penggunaan asam valproat adalah hepatotoksik. Interaksi valproat dengan

obat antiepilepsi lain merupakan salah satu masalah terkait penggunaannya

pada pasien epilepsi. Penggunaan fenitoin dan valproat secara bersamaan

dapat meningkatkan kadar fenobarbital dan dapat memperparah efek sedasi

yang dihasilkan. valproat sendiri juga dapat menghambat metabolisme

lamotrigin, fenitoin, dan karbamazepin, sehingga akan meningkatkan kadar

obat tersebut. Sedangkan kombinasi asam valproat dengan aspirin akan

meningkatkan kadar asam valproat (Coulter et al. 1980; Henriksen et al.

1982).

B. Profil Lipid

1. Definisi Profil Lipid

Lipid adalah senyawa yang berisi karbon dan hidrogen yang tidak larut dalam

air tetapi larut dalam pelarut organik. Lipid berfungsi sebagai sumber energi utama

untuk metabolisme tubuh dan berperan dalam pembentukan membran dan struktur

sel. Sedangkan profil lipid adalah gambaran kadar lipid di dalam darah dan

diperoleh dengan memeriksa kadar kolesterol total, trigliserida, Low-Density

Lipoprotein (LDL)dan High Density Lipoprotein (HDL) (Setiono, 2012).

Lipid secara umum dibagi dalam tiga kelompok yaitu lipid sederhana, lipid

majemuk dan sterol. Lipid sederhana sebagian besar mengandung tiga asam lemak

dan disebut trigliserida. Lipid majemuk adalah fosfolipid dan glikolipid sedangkan

20

jenis sterol yang sangat bermakna adalah kolesterol. Proses sintesis kolesterol

terdiri dari lima tahapan utama antara lain: (Setiono, 2012; Anzar, 2005)

a. Merubah Asetil CoA menjadi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-

CoA).

b. Merubah HMG-CoA menjadi mevalonate

c. Mevalonate diubah menjadi molekul dasar isoprene yaitu isopentenyl

pyrophosphate (IPP) bersamaan dengan hilangnya CO2.

d. IPP diubah menjadi squalene

e. Squalene diubah menjadi kolesterol.

2. Jenis Lipid

Di dalam plasma terdapat beberapa jenis lipid yang terdiri dari triasilgliserol

(16%), fosfolipid (30%), kolesterol (14%), ester kolesterol (36%) dan asam lemak

bebas (4%). Agar lipid dapat diangkut dalam sirkulasi maka susunan molekul lipid

harus dimodifikasi yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam

air.Lipoprotein dapat dibagi ke dalam lima kategori utama tergantung pada

komposisinya. Pengelompokan dimulai dari ukuran yang paling besar dengan

densitas yang kecil hingga ke ukuran yang terkecil dengan densitas yang besar yaitu

kilomikron, Very Low Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate-Density

Lipoprotein (IDL), Low-Density Lipoprotein (LDL), dan High Density Lipoprotein

(HDL). Kilomikron mengangkut lipid yang dihasilkan dari pencernaan dan

penyerapan, VLDL mengangkut triasilgliserol dari hati, LDL menyalurkan

kolesterol ke jaringan dan HDL membawa kolesterol ke jaringan dan

21

mengembalikannya ke hati untuk diekskresikan dalam proses yang dikenal sebagai

transpor kolesterol terbalik (reverse cholesterol transport)(Setiono, 2012; Anzar,

2005; Haris, 2010).Jenis lipid penting yang dibutuhkan di dalam tubuh adalah

sebagai berikut :

a. Trigliserida

Trigliserida adalah satu molekul gliserol dengan tiga molekul asam lemak dan

mengandung asam lemak jenuh yang saling berikatan serta berbentuk padat

pada suhu kamar. Pembawa utama trigliserida dalam plasma adalah kilomikron

dan VLDL. Trigliserida merupakan simpanan lipid yang utama pada manusia

dan berfungsi sebagai sumber energi. Apabila sel membutuhkan energi maka

enzim lipase dalam sel lemak akan memecah trigliserida menjadi gliserol dan

asam lemak serta melepaskan ke pembuluh darah untuk selanjutnya di

metabolisme menjadi energy (Anzar, 2005; Kliegman et al. 2011).

b. Kolesterol

Kolesterol adalah alkohol steroid yang strukturnya mempunyai inti

siklopentanoperhidrofenanten. Dalam tubuh berperan untuk memperbaiki

membran sel, sintesis asam empedu dan vitamin D, prekursor hormon

adrenokortikal, androgen dan estrogen. Sekitar 60-75% kolesterol di angkut

oleh LDL dan sebagian kecil (15-25%) diangkut oleh HDL (Setiono, 2012).

c. Lipoprotein

Lipoprotein merupakan molekul lipid dan protein yang disintesis di hati. Tiap

jenis lipoprotein berbeda dalam ukuran dan densitas serta mengangkut jenis

22

lipid dalam jumlah yang berbeda pula. Fungsi lipoprotein adalah mengangkut

lipid di dalam plasma ke jaringan yang membutuhkan energi, sebagai

komponen membran sel atau prekursor metabolit aktif, lipoprotein terdiri dari:

(Anzar, 2005)

1) HDL disebut juga α-lipoprotein mengandung 30% protein dan 48% lemak.

HDL dikatakan kolesterol baik karena berperan membawa kelebihan

kolesterol di jaringan kembali ke hati untuk diedarkan kembali atau

dikeluarkan dari tubuh. HDL ini mencegah terjadinya penumpukkan

kolesterol di jaringan terutama di pembuluh darah.

2) Fungsi HDL antara lain: (Harris, 2010; Kliegman et al. 2011)

a) Meningkatkan sintesis reseptor LDL

b) Diduga sebagai sumber bahan pembentukan prostasiklin yang bersifat

anti trombosis

c) Sebagai sumber apoprotein untuk metabolisme VLDL remnant dan

kilomikron remnant

3) LDL disebut juga β-lipoprotein yang mengandung 21% protein dan 78%

lemak. LDL dikatakan kolesterol jahat karena LDL berperan membawa

kolesterol ke sel dan jaringan tubuh sehingga bila jumlahnya berlebihan,

kolesterol dapat menumpuk dan mengendap pada dinding pembuluh darah

dan mengeras menjadi plak (Kliegman et al. 2011).

4) Kilomokron merupakan lipoprotein yang paling besar dan memiliki densitas

rendah. Kilomikron berperan dalam mengangkut lipid dari saluran cerna ke

seluruh tubuh. Lipid yang diangkut terutama adalah trigliserida. Di dalam

23

pembuluh darah, kilomikron berikatan dengan Apo C-II dan Apo E dari

HDL plasma. Di dalam kapiler jaringan adiposa dan otot, asam lemak yang

terdapat dalam kilomikron dilepaskan dari trigliserida melalui aktivitas

lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat di permukaan sel endotel. Sebagian

fosfolipid, Apo A dan Apo C ditransfer ke HDL. Kilomikron hasil

penguraian oleh LPL disebut kilomikron remnant, mengandung kolesterol,

Apo E dan Apo B-48 yang akan berikatan dengan reseptornya di hati

(Setiono, 2012; Anzar, 2005).

5) VLDL dibentuk di hati, berperan dalam transpor trigliserida ke berbagai

jaringan di dalam tubuh. Komponen VLDL terdiri dari trigliserida,

kolesterol bebas, kolesterol ester, fosfolipid dan apolipoprotein. Bagian

asam lemak dari VLDL dilepaskan ke jaringan adiposa dan otot melalui cara

yang sama dengan kilomikron. Aktivitas lipoprotein lipase mengubah

VLDL menjadi IDL dan VLDL remnant, dimana IDL akan berubah menjadi

LDL (Setiono, 2012).

3. Metabolisme Lipid

Lemak mengalami pemecahan menjadi asam lemak bebas, trigliserida,

fosfolipid dan kolesterol di dalam usus. Kemudian diolah dan diserap ke dalam

darah dalam bentuk kilomikron. Trigliserida disimpan dalam jaringan lemak

diseluruh tubuh, sedangkan sisa pemecahan kilomikron akan diuraikan menjadi

kilomikron remnant yang beredar menuju hati. Di dalam hati pula trigliserida dan

kolesterol disintesis dari karbohidrat. Sebagian kolesterol ini akan dibuang ke

24

dalam empedu sebagai asam empedu dan sebagian lagi bersama-sama dengan

trigliserida akan bergabung dengan apoprotein B membentuk VLDL (Kliegman et

al. 2011).

VLDL ini lalu dipecah oleh enzim lipoprotein lipase menjadi IDL yang

bertahan selama 2-6 jam kemudian berubah menjadi LDL. Fungsi LDL adalah

membawa kolesterol ke jaringan perifer juga dinding pembuluh darah arteri

sehingga dapat digunakan oleh sel-sel tubuh yang memerlukan dan yang sebagian

lagi dimanfaatkan oleh hati untuk diolah kembali. Tetapi suatu ikatan lain antara

kolesterol dengan apoprotein A akan membentuk HDL. Fungsinya berlawanan

dengan LDL, yakni mengambil kolesterol dari jaringan dan membawanya ke hati

untuk dikeluarkan lewat empedu. Metabolisme lipoprotein terdapat 3 jalur antara

lain sistem eksogen sintesis lemak (melalui usus halus), sistem endogen sintesis

lemak (melalui hati), serta reverse cholesterol transport (Setiono, 2012; Kliegman

et al. 2011).

a. Jalur metabolisme eksogen

Makanan yang mengandung lemak terdiri atas trigliserida dan kolesterol.

Selain dari makanan dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang

diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak dari makanan

maupun dari hati disebut lemak eksogen. Di dalam enterositmukosa usus

halus, trigliserida akan diserap sebagai asam lemak bebas sedangkan

kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester. Dimana

keduanya akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron

bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein. Kilomikron ini akan masuk

25

ke saluran limfe yang akhirnya masuk ke dalam aliran darah melalui

duktus torasikus (Kliegman et al. 2011).

Kilomikron ini kemudian memasuki sistem limfatik dan berjalan ke

seluruh tubuh sampai mereka dipecah oleh enzim lipoprotein lipase di

dalam kapiler menjadi sisa-sisa kilomikron (chylomicron remnants) yang

berukuran lebih kecil, mengandung sedikit asam lemak, tetapi memiliki

apolipoprotein B-48 dan E. Sisa-sisa ini kemudian dibersihkan dari

sirkulasi oleh protein reseptor LDL yang ditemukan di hati (Anzar, 2005;

Kliegman et al. 2011).

b. Jalur metabolisme endogen

Trigliserida dan kolesterol di hati akan disekresi ke dalam sirkulasi

sebagai lipoprotein VLDL. Dalam sirkulasi VLDL akan mengalami

hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase dan akan berubah menjadi IDL

yang juga akan mengalami hidrolisis menjadi LDL. LDL adalah

lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian LDL

akan dibawa ke hati, kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang

mempunyai reseptor untuk kolesterol LDL. Sebagian lagi akan mengalami

oksidasi yang akan menjadi sel busa. Makin banyak kolesterol LDL dalam

plasma oksidasi makin banyak dan ditangkap oleh sel makrofag. Beberapa

hal yang dapat mempengaruhi tingkat oksidasi antara lain : (Anzar, 2005)

1) Meningkatnya jumlah small dense LDL

2) Makin tinggi kadar kolesterol HDL yang bersifat protektif terhadap

oksidasi LDL

26

Gambar 2. Metabolisme lipoprotein (Kliegman et al. 2011)

Jalur ini dimulai dengan sintesis VLDL oleh hepar yang kemudian

disirkulasikan ke jaringan lemak dan otot. Trigliserida yang ada pada zat

ini kemudian diambil oleh lemak dan otot sekitar sedangkan komponen

permukaannya ditransfer dalam bentuk HDL. Sekitar 50% dari VLDL

dikeluarkan oleh hepar melalui LDL reseptor. Selain itu, hepar juga dapat

mengeluarkan LDL (suatu lipoprotein yang mengandung kolesterol ester

dan apoprotein B-100). HDL sendiri merupakan suatu lipoprotein yang

disintesa di hepar dan intestinum dan terdiri atas 50% protein dan 20%

kolesterol. Hati mengangkut dan mensintesa trigliserida, kolesterol, Apo

B-100, Apo C dan Apo E kemudian mengeluarkannya ke dalam sirkulasi

dalam bentuk partikel VLDL. Trigliserida yang terkandung di dalam

VLDLdihidrolisa oleh enzim lipoprotein lipase dan hepatik lipase perifer.

Hasil dari proses hidrolisa tersebut adalah partikel IDL yang mengandung

Apo B-100 dan kaya trigliserida. IDL akan ditangkap oleh reseptor Apo

27

B-100 dan Apo E (reseptor LDL) di hati atau akan dihidrolisa lebih lanjut

oleh lipase sel endotel hati menjadi LDL yang merupakan lipprotein

terpenting dalam mengangkut kolesterol serum ke perifer. Apo B-100

merupakan komponen protein terbanyak dalam LDLsehingga

mempernudah pengangkutan kolesterol ke perifer. Reseptor-reseptor

LDLyang tersembul keluar dari permukaan sel perifer akan mengikat

lipoprotein-lipoprotein yang berisi Apo B-100 dan Apo E. Partikel LDL

setelah ditangkap reseptor dimasukkan kedalam sel dan dibawa ke

lisosom, LDL akan dikatabolisme untuk mencukupi kebutuhan sel

tersebut maka LDL dikeluarkan dari sirkulasi. Walaupun sebagian besar

jaringan mempunyai sejumlah reseptor LDL tetapi hati menangkap dan

merusak lebih banyak dibandingkan yang lain. Hal ini disebabkan karena

hati ukurannya besar dan mempunyai konsentrasi reseptor LDL yang

tinggi. Sebagian besar kolesterol yang dirusak di hati dirubah menjadi

(asam empedu) yang disekresi ke dalam usus halus bagian atas. Di dalam

usus halus asam empedu akan direabsorbsi dan dimasukkan kedalam

sirkulasi untuk mengulangi siklus (Harris, 2010; Kliegman et al. 2011).

c. Jalur reverse cholesterol transport

HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol mengandung

apolipoprotein A,C dan E disebut HDL nascent. HDL nascent yang

berasal dari usus halus dan hati mengandung apolipoprotein A1. HDL

nascent mengambil kolesterol bebas yang tersimpan di makrofag. Setelah

mengambil kolesterol bebas, kolesterol tersebut akan diesterifikasi

28

menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase.

Selanjutnya sebagian kolesterol ester tersebut dibawa oleh HDL akan

mengambil 2 jalur. Jalur pertama akan ke hati sedangkan jalur kedua

kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserida dari

VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein untuk

dibawa kembali ke hati (Harris, 2010; Kliegman et al. 2011).

4. Dislipidemia

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan

peningkatan atau penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang

utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, dan trigliserida serta

penurunan kadar kolesterol HDL. Klasifikasi dislipidemia berdasarkan patogenesis

penyakit adalah dislipidemia primer yang disebabkan oleh kelainan penyakit

genetik dan bawaan yang sehingga menyebabkan kelainan kadar lipid dalam darah.

Sedangkan dislipidemia Sekunder yaitu disebabkan oleh penyakit lain seperti

hipotiroidisme, sindrom nefrotik, kehamilan, dan penyakit hati obstruktif, diabetes

militus, konsumsi alkohol, dan penggunaan obat-obat tertentu (beta bloker,

kontrasepsi oral dan obat – obatan anti epilepsi (Anzar, 2005).

Tabel 2.2. Pedoman profil lipid pada anak

Diinginkan (desirable)

Diwaspadai (boderline)

Tidak diinginkan

(undersirable) Kolesterol total < 170 170 – 199 ≥ 200 LDL < 110 110 – 129 ≥ 130 HDL >45 35 – 45 < 35 Trigliserida < 125 - ≥ 125

Sumber: Anzar, 2005

29

C. Efek Obat Anti Epilepsi Terhadap Profil Lipid

1. Efek Obat Anti Epilepsi Terhadap Profil Lipid melalui Metabolisme di

Hepar

Pengaruh OAE terhadap profil lipid tidak terlepas dari organ tubuh yaitu hati

yang mempunyai fungsi terhadap metabolisme obat dan lipid. Hati merupakan

komponen utama yang berperan dalam metabolisme berbagai macam obat,

termasuk obat anti epilepsi dan melakukan proses biotrasformasi dari hasil

metabolisme ke sirkulasi dan jaringan dengan perantara sejumlah enzim sitokrom

P450. Enzim sitokrom P450 (Cytochrome P450, CYP450) merupakan keluarga

besar enzim berjenis hemeprotein yang berfungsi sebagai katalisoksidator pada

lintasan metabolisme steroid, asam lemak, xenobiotik termasuk obat, racun dan

karsinogen. Sesuai uraian di atas xenobiotika merupakan zat yang asing bagi tubuh

(xenos=asing). Bahan-bahan utama yang termasuk xenobiotika dalam hubungannya

dengan medis bisa berupa obat-obatan, bahan-bahan kimia karsinogen dan berbagai

macam senyawa yang masuk ke dalam tubuh secara insidental atau tidak disadari

misalnya insektisida (Zhang et al. 2008; Setyawati, 2011; Lorbek et al. 2012).

Sistem metabolisme xenobiotika umumnya dibagi menjadi dua fase, begitu

pula dengan metabolisme obat anti epilepsi di dalam hati. Pada fase 1 reaksi utama

yang terjadi berupa hidroksilasi. Reaksi ini melibatkan enzim monooksigenase atau

lebih sering disebut sitokrom P450. Enzim sitokrom P450 banyak terdapat pada

permukaan sitosolik membran retikulum endoplasmik hepatosit. Hidroksilasi dapat

menginaktifasi obat dalam tubuh, tetapi untuk beberapa macam obat atau zat kimia

30

tertentu, reaksi hidroksilasi malah mengaktifasinya.Pada fase 2 senyawa-senyawa

terhidroksilasi atau yang telah mengalami metabolisme fase 1 diubah oleh enzim

spesifik menjadi metabolit yang lebih polar melalui konjugasi dengan asam

glukoronat, sulfat, asetat, glutathione atau beberapa asam amino tertentu atau

dengan metilasi. Tujuan utama dari keseluruhan proses yang melibatkan XME

(Xenobiotic Metabolizing Enzyme) adalah meningkatkan kelarutan zat terkait dalam

air atau meningkatkan polaritasnya dan memudahkan eksresinya keluar tubuh

(Zhang et al. 2008; Setyawati, 2011; Lorbek et al. 2012).

Gambar 3. Skematis metabolisme xenobiotik (Lorbek et al. 2012)

Kapasitas metabolisme hati terhadap obat tergantung pada aliran darah hati

dan aktifitas sistem enzim hati yang beragam. Aktifitas ini dapat diklasifikasikan

sebagai berikut:(Lorbek et al. 2012; Bibi, 2008)

a. Fase I melalui tahapan fungsionalisasi (non synthetic) yang meliputi

oksidasi, reduksi dan hidrolisis.Membuat senyawa menjadi lebih polar dan

digunakan sebagai substrat untuk reaksi konjugasi pada fase II. Pada kondisi

31

tertentu fase ini dapat merubah senyawa inaktif menjadi aktif. Reaksi

oksidasi melibatkan oksigenase, monooksigenase dan dioksigenase.

b. Fase II Melalui suatu proses sintesis atau konjugasi yang meliputi reaksi

glukoronidasi, sulfatasi, pembentukan asam merkapturat, asilasi / asetilasi,

metilasi.

Metabolit xenobiotik tertentu dapat menghambat atau merangsang kegiatan

enzim metabolisme xenobiotik. Hal ini dapat mempengaruhi dosis obat-obatan

tertentu yang diberikan kepada pasien. Peran dari enzim hati dapat merangsang atau

menghambat metabolisme obat. Rangsangan dari enzim akan menyebabkan

metabolisme obat lebih cepat. Kondisi lain akan menyebabkan peningkatan

clearance, akan memperpendek waktu paruh, dan menurunkan bioavaibilitas.

Namun sebaliknya induksi enzim yang berlangsung terus-menerus mengakibatkan

enzim berada dalam kadar yang jenuh dan tidak dapat berfungsi dengan baik maka

metabolisme obat menjadi terhambat dapat menurunkan clearance, meningkatkan

waktu paruh, dan meningkatkan bioavaibilitas dari obat (Setyawati, 2011; Lorbek

et al. 2012).

2. Efek Induksi Sitokrom P450 terhadap Kadar Profil Lipid

Enzim sitokrom P450 memainkan peran sentral dalam proses metabolisme

dan eliminasi obat. Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi,

sebagai contoh pemberian fenobarbital dan obat lainnya dapat menyebabkan

hipertrofi smooth endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam

kurun waktu 4-5 hari. Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam

32

pemahaman akan interaksi obat. Sistem sirkulasi hepatik menentukan ukuran

kemampuan hati dalam memindahkan hasil metabolismenya ke dalam sirkulasi dari

jaringan (Hepatic inflow). Pada ekstraksi obat yang lebih tinggi dan diabsorbsi oleh

usus yang kemudian menuju hati biasanya akan menghasilkan metabolisme yang

lebih cepat masuk kedalam sistem sirkulasi sistemik yang dikenal dengan hasil awal

dari metabolisme (First-pass metabolism). Apabila terjadi penurunan dari aliran

darah hepar (liver blood flow) maka akan terjadi juga penurunan transformasi hasil

metabolit, meningkatkan bioavaibilitas sehingga memungkinkan terjadinya

akumulasi obat dalam sirkulasi. Obat-obat yang mempunyai ekstraksi yang lebih

rendah akan mempengaruhi aliran darah hepar lebih ringan namun dapat

mempengaruhi kapasitas dari fungsional sel-sel hepar (functional capacity of

hepatocytes) (Setyawati, 2011; Lorbek et al. 2012; Bibi, 2008).

Kebanyakan obat dimetabolisme oleh enzim di organ hati (cytochrome P450

(CYP) atau sistem mikrosomal enzim). Sistem cytochrome P450 terdiri dari 12

kelompok atau keluarga sembilan kelompok yang memetabolismesubstansi

endogen (berasal dari dalam tubuh) dan tiga kelompok yang berfungsi dalam

metabolisme obat. Tiga kelompok tersebut antara lain CYP1, CYP2, dan CYP3.

Kebanyakan obat di metabolisme oleh hati, kelompok enzim CYP3 diperkiran

memetabolisme sekitar 50%, kelompok enzim CYP2 kira-kira 45%, dan kelompok

enzim CYP1 kira-kira 5%. Jenis isoenzim yang paling penting dalam

biotransformasi agen terapeutik adalah CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1, CYP3D6, CYP3A4 (Perruca et al, 1984; Linch, 2007). Sebagai gambaran

adalah ketika pasien mengkonsumsi antikoagulan warfarin untuk mencegah

33

terjadinya bekuan darah. Obat ini dimetabolisme oleh CYP2C9, jika pada saat yang

bersamaan pasien tersebut juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak

mendapatkan penyesuaian dosis warfarin. Maka kurang lebih dalam 5 hari level

CYP2C9 di dalam hati akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak

cukup. Sehingga dosis harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Hal ini

tentunya akan menjadi permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba

dihentikan. Pasien akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin

dosis tinggi tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya

sebab bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun

(Husein et al. 2010; Handschin dan Meyer, 2004)

Pada pemberian obat dalam jangka lama (kronis) beberapa obat merangsang

sel hati untuk memproduksi enzim untuk metabolisme obat dalam jumlah banyak

(perosesnya disebut induksi enzim). Induksi enzim mempercepat metabolisme

karena jumlah enzim yang besar (dan lebih banyak tempat berikatan)

membolehkan jumlah obat secara besar dimetabolisme pada waktu yang diberikan.

Sebagai hasil dosis obat yang besar dari metabolisme obat yang cepat dibutuhkan

untuk menghasilkan atau menjaga efek terapeutik obat. Metabolisme cepat juga

34

dapat meningkatkan produksi racun metabolit dengan beberapa obat. Obat yang

menginduksi produksi enzim juga meningkatkan kecepatan metabolisme hormon

steroid endogen (seperti kortisol, estrogen, testosteron, dan vitamin D) (Setyawati,

2011; Perruca et al. 1984).

Gambar 4. Efek induksi enzim CYP450 (Zhang et al. 2008)

Metabolisme juga dapat menurun atau gagal dalam peroses yang disebut

inhibisi enzim yang sering terjadi dengan pemberian obat bersama-sama dua atau

lebih obat yang kompetitif (saling bersaing) terhadap enzim metabolisme yang

sama. Penghambatan metabolisme obat akan menyebabkan peningkatan

konsentrasi plasma dan senyawa induk. Kondisi ini akan memberikan efek terhadap

efikasi dari obat sehubungan dengan metabolisme xenobiotik secara sempuma.

Namun proses inhibisi ini juga akan memberikan efek sangat besar jika jalur

altenatif eliminasi tidak tersedia. Biasanya penghambatan metabolisme obat

mengarah ke peningkatan efektifitas dan toksisitas. Berbeda dengan induksi enzim

yang mungkin memerlukan waktu beberapa hari atau bahkan minggu untuk

berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari

sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat. Jalur metabolisme yang

paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450.

Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh

mana tingkat kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik

interaksi tidak penting secara klinis (Yalcin et al. 1997).

Sejumlah OAE klasik seperti karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, pirimidon,

dapat menginduksi lebih kuat enzim CYP450. Sebuah studi oleh Kantoush et al.

35

(1998) menemukan bahwa salah satu efek pemberian OAE adalah peningkatan

profil lipid, dimana hal ini didasari oleh adanya metabolisme secara in vivo di hepar

yang terjadi akibat induksi enzim mikrosomal hati yaitu sitokrom P450. Pada

penelitian tersebut didapatkan bahwa kadar profil lipid meningkat secara signifikan

pada pemberian karbamazepin, fenobarbital dan fenitoin. Berbeda dengan asam

valproat yang tidak didapatkan peningkatan pada kadar profil lipid karena tidak

terbukti dalam menginduksi enzim CYP450 (Kantoush et al. 1998). Kerugian

induksi enzim atau inhibisi enzim hati ini adalah interaksi dengan terapi

farmakologis lainnya. Induksi dari enzim ini dapat menurunkan konsentrasi serum

dan efikasi terapi obat yang dimetabolisme oleh enzim CYP45O dalam hal ini

termasuk OAE itu sendiri dan obat lain seperti antikoagulan, antibiotik, anti-

neoplastik, immunosupressan. Tabel berikut menggambarkan beberapa jenis obat

anti epilepsi terkait dengan induksi dan inhibisi CYP450 (Yalcin et al. 1997; Jorge

et al. 2011).

3. Efek Obat Anti Epilepsi Terhadap Homeostasis Lipid Melalui Perantara

Reseptor Inti (Nuclear Reseptor)

Hati merupakan organ utama dalam homeostasis lipid yang meliputi Fatty

acid Synthese (FASN), ATP citrate lyase (ACLY), Steroyl Coa Desaturase-1

(SCD-1) dan reseptor utama yang berperan dalam implikasi homeostasis lipid

adalah Liver X Receptoralfa dan beta (LXRa, LXRβ ). Peran LXR terhadap

lipogenesis terjadi secara simultan. dengan sejumlah reseptor lain yang telah

diidentifikasi seperti Pregnane X Receptor (PXR), Farnesoid X Receptor (FXR),

36

Constilutive Androstane Receptor (CAR), Peroxysome Proliferator Activated

Receptor (PPAR) melalui suatu mekanisme yang sangat komplek (Jorge et al. 2011;

Horton et al. 2002).

Tabel 2.3. Induksi dan inhibisi enzim CYP450

AED Major Hepatic

Enzymes

Renal Ellimination

(%) Induced Inhibited

Carbamazepine CYP3A4; CYP1A1;CYP2C8

<1 CYP1A2; CYP2A;GT

None

Ethosuximide CYP3A4 12-20 None None Felbamate CYP3A4; CYP2E1;

other 50 CYP3A4 CYP2C19; -

oxidation Gabapentin None Almost

completely None None

Lamotrigine GT 10 GT None Levetiracetam None (undergoes non-

hepatic hydrolysis) 66 None None

Oxcarbazepime Cytosolic system 27 CYP3A; CYP3A; GT

CYP2C19

Phenobarbital CYP2C9; other 25 CYP3A; CYP3A; GT

None

Phenytoin CYP2C9; CYP2C19 5 CYP3A; CYP3A; GT

None

Pregabalin None 100 None CYP2C19 Tiagabine CYP3A4 2 None CYP2C9; GT;

Epoxide hydrolase Topiramate Not know 70 CYP3A4 (dose

dependent) None

Valproate GT; -oxidation 2 None Zonisamide CYP2A4 35 None None

Sumber: Fisher et al. 2005

Reseptor intraseluler atau nuclear receptor (NR) adalah adalah kelas reseptor

yang diaktifkan ligan faktor transkripsi yang aktifitas utamanya adalah regulasi

transkripsi gen. Hasil ikatan antara ligan dan reseptor intraseluler ini akan

menghasilkan sejumlah besar ekspresi gen yang akhirnya akan menghasilkan efek

pada organisme tersebut. Nuclear receptor (NR) berada di dalam sitoplasma atau

nukleus dengan aktivitas utama adalah regulasi transkripsi gen. Ligan untuk

37

reseptor ini umumnya berbobot molekul kecil (< 1000 dalton), bersifat lipofilik,

sehingga dengan mudah dapat menembus membran sel dan masuk ke dalam sel

untuk mencapai reseptornya (Ory, 2014).

Implikasi klinis dari penggunaan OAE terhadap profil lipid terkait dengan

metabolisme obat tersebut di hati. Hal ini akan mengakibatkan induksi dari enzim

mikrosomal hati yaitu CYP450 dan selanjutnya dapat mengganggu aktifasi LXR

dalam homeostasis lipid sehingga mempengaruhi secara luas biosintesis kolesterol

dan trigliserida melalui perantara sterol regulatory element-binding proteins

(SREBP), SREBP-2 yang mengkoordinasi aktifasi gen terhadap kolesterol hepatik

38

dan SREBP-lc dapat menginduksi biosintesis trigliserida (Berlit et al. 1982;

Ihunnah et al. 2011).

Gambar 5. Peran LXR dalam peningkatan sintesis kolesterol dan trigliserida (Berlit et al. 1982)

Khusus efek terhadap kolesterol, enzim CYP450 terutama CYP51A1 terlibat

secara luas terhdap regulasi sintesis kolesterol melalui suatu proses katalisasi

dengan beberapa langkah yang berbeda dimana lanosterol dikonversi menjadi

kolesterol melalui pembentukan beberapa oxysterol intermediet yang merupakan

39

subtrat dari CYP51A1. Oxysterol intermediet tampaknya menjadi sumber utama

umpan balik terhadap inhibisi hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)

reduktase. Adanya suatu agen inhibitor CYP45O akan menyebabkan peningkatan

oxysterol intermediet dan terjadi penurunan produksi kolesterol, namun sebaliknya

pada kondisi induksi enzim CYP45O dalam hal ini akibat pemberian jangka

panjang OAE akan menurunkan oxysterol intermediate level dan mengurangi

proses inhibisi umpan balik hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)

reduktase sehinggga meningkatkan produksi kolesterol (Berlit et al. 1982; Ihunnah

et al. 2011).

Peran LXR dalam lipogenesis ini mengakibatkan ikatan dengan heterodimer

partner yang lain seperti PXR, PPAR, dan CAR. Ikatan PXR dengan LXR dan

PPARγ mengakibatkan adanya peningkatan deposit trigliserida di hepar melalui

perantara enzim lipogenik yaitu SteroylCoA Desaturase-1 (SCD-1), Fatty Acid

Elongase (FAE) dan dibawa oleh suatu transporterfatty acid yaitu CD-36 sehingga

meningkatkan fatty liver, peningkatan lipogenesis, dan akumulasi trigliserida

(Ihunnah et al, 2011). Penelitian yang dilakukan pada manusia yang menggunakan

OAE diantaranya adalah karbamazepin dan fenitoin dapat meningkatkan 20 kali

lipat kadar 4β-hydroxycholesterol dibandingkan subyek kontrol dan mempunyai

waktu paruh oxyterol dalam plasma 52 jam lebih panjang dari oxysterol lain seperti

24-hydroxycholesterol, 27 hydroxycholesterol dan 7a-hydroxycholesterol, yang

hanya mempunyai waktu paruh 12 jam. Tampaknya aktivasi PXR akan

meningkatkan CYP3A dalam mengkatalisasi 4β-hydroxycholesterol. Akibat waktu

paruh yang lebih panjang terjadi akumulasi kadar lipid dengan adanya peningkatan

40

ATP citrate lyase dan paningkatan fatty acid synthetase (Wang dan Lecluyse, 2003;

Yang et al. 2010).

Gambar 6. Efek ikatan LXR dengan heterodimer partner PXR, PPARγ (Yang et al. 2010).

Aktifasi PXR selain dapat menginduksi lipogenesis ternyata juga berperan

dalam menghambat fatty acid β oxidation, yaitu suatu proses katabolisme atau

pemecahan molekul asam lemak di mitokondria. PXR menghambat fatty acid β

oxidation melalui supresi pada PPAR∝ dan thiolase. PXR juga menghambat

forkhead box factor A2 (FOXA2) yang memegang peranan penting dalam regulasi

β-oxidation, serta menghambat FOXA1 melalui perantara carnitine

palmitoyltransferase 1a (Cpt1a) dan mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl

CoA synthase 2 (Hmgcs2). Disamping itu PXR juga menghambat Constilutive

Androstane Receptor (CAR). CAR berfungsi untuk menghambat lipogenesis

melalui induksi Insig-1, yaitu suatu protein yang berperan dalam regulasi gen

41

lipogenik yang diperantarai oleh SREBP. Insig-1 juga mengikat SREBP cleavage-

activating protein SCD1 (SCAP) dan menyimpannya dalam reticulum endoplasmic

serta mencegah aktifasi SREBP. Penghambatan aktifasi CAR juga menghambat

fatty acid β oxidation melalui penurunan enzim Cpt1, dimana enzim tersebut

berperan dalam regulasi fatty acid β oxidation. Peran PXR dalam menghambat CAR

merupakan feedback mechanism sehingga proses penghambatan lipogenesis tidak

terjadi. Akibatnya terdapat akumulasi kadar lipid (Ory, 2014; Yang et al. 2010;

Yilmaz et al. 2010).

Gambar 7. Pengaruh PXR dalam peningkatan lipogenesis (Ory, 2014).

Mekanisme induksi enzim juga berpengaruh terhadap interaksi obat dan

toksikologi. Identifikasi PXR membantu mengungkapkan mekanisme molekuler

terjadinya interaksi obat. Ketika dua atau lebih obat digabungkan, dan salah satunya

adalah ligan PXR sedangkan yang lainnya adalah substrat dari gen target PXR yang

42

mengkode enzim atau transporter maka interaksi obat-obat dapat terjadi.

Konsekuensi klinis interaksi obat dimediasi PXR umumnya menurunkan efikasi

terapi dan kadang-kadang meningkatkan toksisitas obat termasuk dalam hal ini

adalah efeknya terhadap sintesis trigliserida. Adanya induksi pada enzim

mikrosomal hati akibat OAE inducing enzime khususnya pada CYP7A1

menghambat transkripsi Farnesoid X Receptor (FXR). Hambatan aktifasi FXR

mengakibatkan penurunan ekspresi phospholipid transfer protein, sehingga transfer

fosfolipid dan kolesterol dari LDL ke HDL terganggu dan lebih banyak kolesterol

yang berada dalam sel dan jaringan tubuh. Selain itu penurunan hepatic lipogenesis

melalui reduksi SREBP-1c serta katabolisme fatty acid melalui fatty acid β

oxidation juga terhambat (Wang dan Lecluyse, 2003; Yang et al. 2010).

Berdasarkan pembahasan di atas maka kelainan metabolisme lipid sering

dikaitkan dengan penggunaan obat-obat anti konvulsan melalui proses induksi

enzim sitokrom P450 yang dapat meningkatkan transkripsi sejumlah reseptor

nuklear yang berperan dalam metabolisme lipid. Mekanisme ini menjadi penting

mengingat gangguan metabolisme lipid yang mengarah ke suatu dislipidemia.

Obat-obat OAE lini pertama yang sangat potensial menginduksi enzim sitokrom

P450 sehingga kemungkinan akan munculnya efek yang merugikan perlu

dipertimbangkan. Fenitoin, karbamazepin dan fenobarbital adalah suatu agen yang

kuat dapat menginduksi enzim sitokrom P450 (Dewan et al. 2008).

Pengaruh OAE terhadap profil lipid sangatlah komplek dan belum sepenuhnya

dapat dipahami. Mekanisme induksi enzim pada dasarnya mempercepat proses

detoksifikasi dan metabolisme xenobiotik namun proses induksi ini juga dapat

43

berpengaruh terhadap berbagai metabolisme lain seperti interaksi obat, toksikologi

dan metabolisme lipid melalui mekanisme transkripsi enzim CYP45O yang

dimediasi sejumlah nuclear receptor seperti Constitutive Androstante (CAR), Liver

X Receptor (LXR), Pregnant X Receptor (PXR). Mekanisme induksi enzim

CYP45O oleh obat anti epilepsi golongan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital saat

ini telah diidentifikasi secara spesifik diantaranya ialah CYP2B, CYP3A, CYP2C,

CYP2B6 yang dapat meningkatkan transkripsi LXR, PXR dalam human

hepatocyte serta negative feedback mechanism melalui CAR dan FXR sehingga

merubah homeostasis lipid dengan meningkatnya lipogenesis dan hepatic deposit

of triglycerides. Peningkatan transkripsi PXR akan meningkatkan ekspresi fatty

acid synthese (FASN) dan ATP citrate lyase (ACLY) yang akhirnya akan terjadi

akumulasi sintesis asam lemak dan lipogenesis. Aktifasi PXR terhadap homeostasis

lipid akan menurunkan β-oxidation, peningkatan free fatty acid (FFA). Perubahan

ini akan menyebabkan peningkatan trigliserida dan hepar steatosis (Ihunnah et al.

2011; Wang dan Lecluyse, 2003; Yang et al. 2010).

Laporan penelitian kombinasi OAE baik fenitoin dengan fenobarbital atau

fenitoin dengan karbamazepin akan merangsang sintesis hepatik kolesterase dan

meningkatkan pembentukan asam empedu, yang pada giliranya akan diikuti oleh

peningkatkan penyerapan kolesterol oleh usus. Peningkatan kolesterol serum dapat

dianggap sebagai dampak buruk terhadap pengobatan epilepsi, karena dapat

meningkatkan risiko penyakit kardiovaskuler dan serebrovaskuler. Oleh karena itu

kadar profil lipid dalam serum harus dipantau secara teratur pada pasien yang

menjalani terapi OAE. OAE sering kali digunakan dalam jumlah besar dan jangka

44

panjang, sehingga memungkinkan terjadinya kelainan metabolik dan hati dengan

mengubah fungsi hati dan meningkatkan aktivitas enzim mikrosomal hati.

Fenomena induksi enzim ini akan berdampak terhadap perubahan metabolisme

berbagai macam zat dan lipid (Fajriman, 2011).

Kantoush et al. (1998) meneliti tentang efek pemberian obat anti epilepsi

terhadap peningkatan profil lipid dan data yang diperoleh sebanyak 40 anak yang

menderita epilepsi dan diberikan terapi karbamazepin, fenobarbital dan fenitoin

didapatkan kadar kolesterol total, trigliserida, dan LDL yang secara signifikan

meningkat dalam 6 bulan setelah terapi dibandingkan sebelum terapi dimulai.

Sedangkan pada terapi menggunakan asam valproat perubahan kadar profil lipid

tidak signifikan dibandingkan sebelum terapi. Rasio LDL/HDL pada penelitian ini

tidak berubah secara signifikan pada kelompok yang mendapat terapi

karbamazepin, fenobarbital dan fenitoin.Peneltian yang lain oleh Yilmaz dan Dosan

di Turki pada tahun 2001, melihat efek pemberian karbamazepin, asam valproat dan

fenobarbital terhadap profil lipid dalam kurun waktu 3 bulan setelah terapi dan di

follow up 1 tahun setelah terapi. Hasil yang diperoleh peningkatan profil lipid

terjadi setelah 3 bulan terapi pada penggunaan karbamazepin dan fenobarbital,

tetapi peningkatan setelah bulan ke-12 tidak didapatkan hasil yang signifikan

berbeda dibandingkan dengan follow up bulan ke-3 terapi. Subyek dengan terapi

asam valproat tidak didapatkan peningkatan profil lipid baik pada terapi bulan ke-

3 maupun bulan ke-12 (Jakubus et al, 2009).Dewan et al. (2008) membandingkan

efek fenitoin dan asam valproat sebagai monoterapi terhadap peningkatan profil

lipid dan didapatkan kadar trigliserida serta kolesterol total yang meningkat pada

45

kelompok yang mendapat terapi fenitoin dibandingkan dengan asam valproat. Pada

beberapa penelitian lain menemukan kesimpulan yang sama dimana terapi dengan

asam valproat tidak menunjukkan adanya peningkatan profil lipid dibandingkan

dengan fenitoin, karbamazepin, dan fenobarbital (Jakubus et al, 2009).

Tabel 2. 4. Penelitian efek samping obat antiepilepsi terhadap peningkatan profil lipid

Penelitian OAE TC LDL TG HDL Keterangan Eiris et al CBZ

PB VPA

↑ ↑ ↓

↑ ↑ ↓

- - -

- - -

300 pasien anak dan dewasa epilepsi (129

CBZ; 64 PB; 127 VPA) Fanzoni et al CBZ,

PB,PHT VPA

↑

↓

- -

- -

- -

208 anak epilepsi (78 CBZ; 40PB; 17 PHT

Eiris et al CBZ PB

VPA

↑ ↑ ↓

↑ - ↓

- - -

- ↑ -

119 anak apilepsi (58 CBZ; 22 PB; 39 VPA)

Verromi et al CBZ PB

VPA

↑ ↑ -

↑ ↑ ↓

↑ ↓ ↓

- - ↑

114 anak epilepsi (35 CBZ; 34 PB; 45

VPA) Sonmez et al

CBZ PB

VPA

- ↑ -

- ↑ -

- - -

- ↑ -

64 anak epilepsi (22 CBZ; 18 PB;

24 VPA) Yilmaz et al CBZ

PB VPA

↑ ↑ -

↑ - -

↑ - -

- - -

53 anak epilepsi (21 CBZ; 14 PB; 18

VPA) Sonmez et al CBZ

PB ↑ -

↑ -

- -

- -

39 anak epilepsi (23 CBZ; 16 VPA)

Demicioglu et al

CBZ VPA

↑ -

↑ -

- -

- -

38 anak epilepsi (31 CBZ; 7 VPA)

Keterangan: VPA:valproic acid; PB:phenobarbital; CBZ:carbamazepineSumber: Jakubus et al. 2009

Hasil penelitian yang berbeda ditunjukkan oleh Salehiomran et al. (2010)

dimana penelitian tersebut juga menilai efek fenobarbital dan asam valproat pada

110 anak dengan epilepsi terhadap kadar profil lipid (kolesterol, HDL, LDL,

trigliserida, lipoprotein a) yang di foloow up pada awal terapi, setelah terapi bulan

ke-3 dan bulan ke-6. Subyek penelitian dibagi dalam 2 kelompok dimana grup A

mendapat fenobarbital (5mg/kg/hari) dua kali sehari dengan usia rata-rata

6,22±2,01 tahun dan grup B mendapat asam valproat (20mg/kg/hari) dua kali sehari

46

dan usia rata-rata 8,14±3,46 tahun. Pada grup A didapatkan peningkatan signifikan

kadar LDL, penurunan HDL dan lipoprotein a (LPa) baik pada bulan ke-3 maupun

bulan ke-6, untuk kadar kolesterol baru tampak perubahan yang signifikan setelah

terapi bulan ke-6 (175,62±35,340 mg/dl) (P=0,0001). Sedangkan kadar trigliserida

tidak terdapat perubahan secara signifikan baik pada bulan ke 3 maupun bulan ke

6. Pada grup B diperoleh perubahan yang signifikan pada kadar lipoprotein a dan

HDL, tetapi tidak terdapat perubahan yang signifikan pada kadar kolesterol,

trigliserida, dan LDL baik pada evaluasi bulan ke-3 maupun bulan ke-6

(Salehiomran et al. 2010).

Sonmez et al. (2006) menemukan bahwa pada pemberian fenobarbital,

karbamazepin dan asam valproat secara signifikan meningkatkan kadar lipoprotein

a pada evaluasi terapi bulan ke-3, 6, dan 12. Dimana hal tersebut tidak hanya

merupakan parameter profil lipid tetapi juga merupakan faktor risiko mayor

terjadinya aterosklerosis. Kadar lipoprotein a dalam plasma tergantung pada

kecepatan produksinya di hati, dan obat anti epilepsi dapat mempengaruhi kadar

lipoprotein a melalui induksi enzim mikrosomal yang ada di hati. Berbanding

terbalik dengan penelitian Tekgul et al. (2006) meneliti efek obat antiepilepsi

terhadap kadar lipid dalam serum yang mengindikasikan keadaan atherogenic

setelah pemberian asam valproat, karbamazepin dan fenobarbital selama 2 tahun

sebagai monoterapi. Kadar atherogenic dapat dinilai dari rasio total kolesterol /

HDL dan juga kadar apoprotein A (Apo A) / apoprotein B (Apo B), pada penelitian

ini didapatkan setelah 2 tahun terapi obat antiepilepsi tidak terdapat peningkatan

signifikan kadar profil lipid dalam serum yang memberikan efek atherogenic.

47

Tabel 2.5. Grup A terapi dengan fenobarbital

Sumber: Salehiomran et al. 2010

Karaoglu et al. (2009)meneliti efek dosis rendah asam valproat

(20mg/kg/hari) terhadap fungsi liver, parameter hematologi, serum lipid dan

lipoprotein a (LPa) sebelum terapi dan 3 bulan setelah terapi pada anak usia 18

bulan sampai dengan 14 tahun. Didapatkan hasil secara statistik tidak berbeda

signifikan pada perubahan kadar liver funtion test, parameter hematologi, dan

serum lipid. Tetapi kadar lipoprotein a (LPa) setelah 3 bulan terapi (40,71±50,73

mg/dl) meningkat secara signifikan dibandingkan sebelum terapi (25,86±36,54

mg/dl) (p < 0,01). Peningkatan LPa > 30mg/dl pada anak yang mendapatkan obat

antiepilepsi akan menigkatkan risiko atherosklerosis dan occlusive vascular disease

(Karaoglu et al 2009).

Tabel 2.6. Grup B terapi dengan asam valproat

48

Sumber: Salehiomran et al. 2010

Penelitian lainnya membandingkan efek samping terapi obat antiepilepsi

terhadap perubahan profil lipid baik dalam monoterapi maupun kombinasi terapi

dan di evaluasi setelah 6 bulan terapi. Tiga macam kelompok terapi penelitian ini

antara lain :monoterapi (karbamazepin/fenitoin/fenobarbital/asam valproat),

kombinasi terapi antiepilepsi konvensional (fenitoin dan fenobarbital,

karbamazepin dan fenobarbital, asam valproat dan fenitoin, asam valproat dan

karbamazepin) serta kelompok kombinasi terapi obat antiepilepsi konvensional

dengan newer antiepileptic drug (karbamazepin+klobazam+topiramat,

karbamazepin+klobazam+levitiracetam,karbamazepin+fenobarbital+levitiracetam

,asam valproat+lamotrigin) diperoleh hasil bahwa pemberian kombinasi terapi obat

antiepilepsi konvensional secara signifikan (P<0,01) lebih toxic terhadap

peningkatan profil lipid pada evaluasi terapi bulan ke-6 dibandingkan dengan

kombinasi terapi obat antiepilepsi generasi terbaru maupun dengan monoterapi.

Kadar HDL secara signifikan turun baik pada kombinasi terapi konvensional

maupun newer antiepileptic drug (P<0,01), tetapi lebih signifikan pada kelompok

49

terapi kombinasi obat antiepilepsi konvensional (P<0,05) (Bhosale et al. 2014).

Pada tahun 2013 di Irak, Radeef mengadakan penelitian efek samping obat

antiepilepsi dalam monoterapi maupun kombinasi terapi terhadap profil lipid yang

dilakukan pada kelompok 6 bulan sebelum penelitian (retrospective group) dan

kelompok yang baru terdiagnosis setelah penelitian dimulai (prospective group).

Hasil profil lipid setelah 3 bulan terapi, terdapat perubahan secara signifikan

(P<0,05) pada kadar total kolesterol, HDL, dan LDL di retrospective group baik

pada monoterapi maupun kombinasi terapi sedangkan pada prospective group

setelah 3 bulan terapi hanya kadar HDL yang berubah secara signifikan

dibandingkan kadar profil lipid baseline (Radeef et al. 2013).

Pada penelitian yang dilakukan di Kairo tahun 2012 dimana kadar profil lipid

dibandingkan pada 4 kelompok antara lain kelompok I mendapat asam valproat,

kelompok II mendapat karbamazepin, kelompok III mendapatkan kombinasi asam

valproat dan karbamazepin, sedangkan kelompok yang ke IV adalah kelompok

kontrol. Hasil penelitian ini menunjukkan terjadi peningkatan kadar kolesterol total

21,4% pada kelompok yang mendapat asam valproat, 78,5% pada kelompok

karbamazepin, 80% pada pasien dengan kombinasi terapi. Kadar LDL juga

meningkat 21,4% pada kelompok yang mendapat asam valproat, 78,5% pada

kelompok karbamazepin, 90% pada pasien dengan kombinasi terapi. Kadar

kolesterol total dan LDL secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang

mendapat kombinasi terapi dan karbamazepin dibandingkan dengan asam

valproat.(P<0,001) (Shaleh et al. 2012). Penelitian yang dilakukan oleh Fajriman di

Semarang menemukan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna terhadap

50

kadar profil lipid pada pemberian asam valproat, karbamazepin, fenitoin sebagai

monoterapi ataupun kombinasi terapi. Perbedaan terjadi berdasarkan durasi terapi,

terdapat peningkatan kolesterol, trigliserida dan LDL pada pemberian kombinasi

terapi dengan durasi pemberian diatas 5 tahun, sedangkan untuk pemberian OAE

sebagai monoterapi hanya didapatkan peningkatan kadar LDL secara signifikan

pada durasi pemberian yang sama yaitu dalam waktu 5 tahun, dan rerata kadarnya

lebih tinggi dibandingkan pada lama pemberian 1-5 tahun (Fajriman, 2011).

Penelitian yang dilakukan oleh Mintzer et al. (2009) terhadap penderita

epilepsi yang mendapat terapi karbamazepin atau fenitoin sebagai monoterapi

kemudian dilakukan penggantian terapi menggunakan non inducing antiepileptic

drug seperti lamotrigin atau levitiracetam dan selanjutnya dilakukan pemantauan

kadar lipid sebelum penggantian terapi dan 6 minggu setelah penggantian terapi.

Diperoleh penurunan yang signifikan terhadap kadar kolesterol total (-24,8mg/dl),

atherogenic kolesterol (-19,9mg/dl), trigliserida (-47,1mg/dl) P<0,0001. Pada

kelompok yang dihentikan pemberian obat karbamazepin juga terdapat penurunan

kadar lipoprotein a yang signifikan (P= 0,0004).

Efek pemberian asam valproat terhadap profil lipid memang masih menjadi

perdebatan. Beberapa penelitian menunjukkan mekanisme yang berbeda untuk

asam valproat, tidak seperti karbamazepin, fenitoin, dan fenobarbital yang

merupakan agen kuat yang menginduksi enzim CYP450, pada asam valproat

beberapa peneliti menunjukkan adanya keterkaitan dengan weight gain associated

valproic acid Peneliatian yang dilakukan oleh Kanemura et al. (2012) menunjukkan

sekitar 53% pasien anak yang mendapatkan asam valproat terjadi peningkatan nafsu

51

makan dan body mass index (BMI) pada 6 bulan setelah terapi. Hal ini dihubungkan

dengan adanya peningkatan kadar serum insulin dan rasio insulin dibanding

glukosa pada pengamatan selama 6 bulan. Hal ini sejalan dengan penelitian yang

dilakukan oleh Martin et al. (2009), pada sampel anak yang sehat dan diamati efek

pemberian asam valproat setelah 3 minggu terdapat peningkatan pola makan dan

penambahan berat badan sebanyak 4,9 kg dibandingkan dengan berat badan awal

sebelum dimulai terapi.Beberapa Jenis OAE seperti fenitoin, karbamazepin,

lamotrigin, levetiracetam, asam valproat, dan oxkarbamazepin dapat memberikan

efek samping berupa peningkatan berat badan. Penelitian yang dilakukan oleh

Greenwood tahun 2000 menunjukkan peningkatan berat badan terjadi pada 71%

subyek penelitian yang mendapat terapi asam valproat. Penambahan berat badan

berkisar antara 4-49 kg dalam waktu 3-24 bulan terapi. Pada penelitian tersebut

menjelaskan bahwa peran OAE dalam peningkatan berat badan melibatkan

regulasi metabolisme glukosa dan peningkatan food intake (Greenwood, 2000).

52

D. Kerangka Konsep

OAE ( Asam Valproat, Karbamazepin, Fenobarbital, Fenitoin)

Metabolisme Hepar

Induksi enzim CYP450

Meningkatkan regulasi lipid melalui perantara reseptor inti

LXR

Menghambat transkripsi

FXR

Kolesterol total

Trigliserida

Peningkatan hepatic

deposit lipid

PPARγ

Mengkatalisasi lipogenesis

Oxyterol waktu paruh

Peningkatan Fatty

acid syntetase

LDL HDL

Kolesterol

Diet

Mempengaruhi

kecepatan

Meningkatkan biosintesis kolesterol dan trigliserida

PXR

Hambatan CAR

Deposit fosfolipid, Kolesterol di jaringan

Kolesterol

total

Aktivitas fisik

Lama terapi

Perlemakan hati

Perlemakan hati

= ranah penelitian = variabel antara = variabel perancu

53

Dalam penelitian ini terdapat variabel bebas yaitu OAE yang terdiri dari asam

valproat, fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin, sedangkan yang merupakan

variabel tergantung adalah kadar profil lipid yang terdiri dari kolesterol total,

trigliserida, HDL dan LDL. Faktor perancu yang tidak dapat dikontrol dalam

penelitian ini adalah aktifitas fisik dan diet. Untuk lama terapi dan dosis obat

dibatasi pada waktu dan jumlah yang sama sesuai dengan yang digunakan di RS

Dr.Moewardi. Pengaruh OAE terhadap kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan

LDL melalui beberapa variabel antara dalam hal ini adalah enzim CYP450. Dimana

induksi enzim CYP450 mempengaruhi kecepatan metabolisme obat yang pada

akhirnya dapat merangsang regulasi lipid atau meningkatkan lipogenesis melalui

perantara reseptor inti (nuclear reseptor) dalam beberapa jalur. Jalur pertama

melibatkan LXR (Liver X Receptor) yang mengganggu homeostasis lipid sehingga

mempengaruhi secara luas biosintesis kolesterol dan trigliserida dan

mengakibatkan peningkatan kadar kolesterol total dan trigliserida. Jalur kedua

melalui hambatan terhadap aktifasi FXR (Farnesoid X Receptor) mengakibatkan

penurunan ekspresi phospholipid transfer protein, sehingga transfer fosfolipid dan

kolesterol dari LDL ke HDL terganggu dan lebih banyak kolesterol yang berada

dalam sel dan jaringan tubuh. Jalur ketiga melalui aktifasi PXR (Pregnan X

Receptor) yang menginduksi lipogenesis melalui dua proses yaitu melalui

pembentukan oxyterol dengan waktu paruh yang panjang dan hambatan terhadap

CAR (Constitutive Androstane Receptor) sehingga hambatan terhadap lipogenesis

tidak terjadi dan mengakibatkan akumulasi lipid melalui sintesis fatty acid

syntetase. Jalur keempat adalah melalui PPARγ (Peroxysome Proliferator

54

Activated Receptor) yang menyebabkan deposit atau penumpukan trigliserida di

hepar dan merangsang pembentukan perlemakan hati, namun hal ini tidak masuk

dalam ranah penelitian.

E. Hipotesis

Ada perbedaan pengaruh OAE (asam valproat, karbamazepin, fenobarbital dan

fenitoin) terhadap profil lipid.

55