BAB II

LIKOPEN TERHADAP OSTEOPOROSIS

DITINJAU DARI KEDOKTERAN

2.1.OSTEOPOROSIS

2.1.1.Definisi

Osteoporosis didefinisikan sebagai gangguan tulang yang ditandai dengan penurunan massa tulang dan kemerosotan mikro-arsitektur yang menyebabkan tulang menjadi rapuh dan mudah patah (Robbins et al, 2007).

Osteoporosis sebagai penyakit metabolik tulang yang ditandai dengan penurunan kekuatan tulang pada orang tertentu yang akan meningkatkan risiko terjadinya fraktur. Kekuatan tulang ini mencakup kesatuan densitas dan kualitas tulang. Osteoporosis merupakan keadaan terdapat pengurangan jaringan tulang perunit volume sehingga tidak mampu lagi melindungi atau mencegah terjadinya fraktur terhadap trauma minimal (Setyohadi, 2007).

Osteoporosis adalah penyakit tulang yang menyebabkan berkurangnya jumlah jaringan tulang dan tidak normalnya struktur atau bentuk mikroskopik tulang. Kuantitas dan kualitas tulang yang tidak normal membuat tulang tersebut lemah dan mudah patah. Osteoporosis tidak menunjukkan gejala- gejala, tetapi hanya akibat- akibat patah tulang dan rasa sakit kronis yang menyertainya, kelainan bentuk tubuh dan kelumpuhan (Lane, 2003).2.1.2.Epidemiologi

Osteoporosis tersebar diseluruh dunia dan prevalensinya terdapat pada 200 juta wanita diseluruh dunia dan sekitar 1/3 diantaranya berusia antara 60-70 tahun serta 2/3 berusia diatas 80 tahun. Di Amerika Serikat, osteoporosis menyerang 20-25 juta penduduk, satu diantara 2-3 wanita postmenopause, hampir 40% dari wanita kulit putih dan 13% dari pria kulit putih Amerika Serikat dan lebih dari 50% penduduk diatas 75-80 tahun menderita osteoporosis (Lane, 2003). Di Scandinavia diakibatkan karena sinar matahari yang lebih jarang . Studi di Indonesia (Tandra, 2009):

Prevalensi osteoporosis, usia kurang dari 70 tahun untuk wanita sebanyak 18-36%, sedangkan pria 20-27%, untuk umur di atas 70 tahun untuk wanita 53,6%, pria 38%. Mereka yang terserang rata-rata berusia di atas 50 tahun.

Satu dari tiga perempuan dan satu dari lima pria di Indonesia terserang osteoporosis atau keretakan tulang. Dua dari lima orang Indonesia memiliki risiko terkena penyakit osteoporosis. (DEPKES, 2006)

2.1.3 Etiologi dan Faktor Resiko

Osteoporosis merupakan penyakit yang mempunyai sifat khas berupa rendahnya massa tulang dan terjadi gangguan mikro-arsitektur. Adapun etiologi osteoporosis adalah (Tandra, 2009) :1. Osteoporosis postmenopausal

Terjadi karena kekurangan estrogen, yang membantu mengatur pengangkutan kalsium ke dalam tulang pada wanita. Biasanya gejala timbul pada wanita yang berusia di antara 51-75 tahun, tetapi bisa mulai muncul lebih cepat ataupun lebih lambat.2. Osteoporosis senilis

Akibat kekurangan kalsium, berhubungan dengan usia dan ketidakseimbangan diantara kecepatan hancurnya tulang dan pembentukan tulang yang baru.

Senilis berarti bahwa keadaan ini hanya terjadi pada usia lanjut. Penyakit ini biasanya terjadi pada usia diatas 70 tahun dan 2 kali lebih sering menyerang wanita. Wanita seringkali menderita osteoporosis senilis dan postmenopausal.

3. Osteoporosis sekunder

Dialami kurang dari 5% penderita osteoporosis, yang disebabkan oleh keadaan medis lainnya atau oleh obat-obatan. Penyakit osteoporosis bisa disebabkan oleh gagal ginjal kronis dan kelainan hormonal (terutama tiroid, paratiroid dan adrenal ) dan obat-obatan (misalnya kortikosteroid, barbiturat, anti-kejang dan hormon tiroid yang berlebihan).

Pemakaian alkohol yang berlebihan dan merokok bisa memperburuk keadaan osteoporosis (Tandra, 2009).4. Osteoporosis juvenil idiopatik

Merupakan jenis osteoporosis yang penyebabnya tidak diketahui. Hal ini terjadi pada anak-anak dan dewasa muda yang memiliki kadar dan fungsi hormon yang normal, kadar vitamin yang normal dan tidak memiliki penyebab yang jelas dari rapuhnya tulang.

Faktor Risiko Osteoporosis

1. Wanita

Osteoporosis lebih banyak terjadi pada wanita. Hal ini disebabkan pengaruh hormon estrogen yang mulai menurun kadarnya dalam tubuh sejak usia 35 tahun. Selain itu, wanita pun mengalami menopause yang dapat terjadi pada usia 45 tahun (Lane, 2003).2. Usia

Pada usia 75-85 tahun, wanita memiliki risiko 2 kali lipat dibandingkan pria dalam mengalami kehilangan tulang trabekular karena proses penuaan, penyerapan kalsium menurun dan fungsi hormon paratiroid meningkat.3. Ras/ Suku

Ras kulit putih atau keturunan asia memiliki risiko terbesar terkena osteoporosis. Hal ini disebabkan secara umum konsumsi kalsium wanita asia rendah. Salah satu alasannya adalah sekitar 90% intoleransi laktosa dan menghindari produk dari hewan. Pria dan wanita kulit hitam dan hispanik memiliki risiko yang signifikan meskipun rendah.4. Keturunan Penderita Osteoporosis

Menyerang penderita dengan karakteristik tulang tertentu, dimana keluarga memiliki struktur genetik tulang yang sama. Seperti kesamaan perawakan dan bentuk tulang tubuh. 5. Gaya Hidup Kurang Baik Konsumsi daging merah dan minuman bersodaDaging Merah dan minuman bersoda mengandung fosfor yang merangsang pembentukan horman parathyroid, penyebab pelepasan kalsium dari dalam darah (Tandra, 2009). Minuman berkafein dan beralkohol.

Minuman berkafein dan berakohol dapat menggangu keseimbangan kalsium. Kafein dapat menambah pelepasan kalsium di tulang sehingga kalsium banyak dikeluarkan melalui urin. Alkohol dapat mengganggu keseimbangan kalsium dalam tubuh, mengeluarkan kalsium dari tulang, dan mengganggu kerja vitamin D serta dapat menurunkan kadar testosteron darah yang berpengaruh terhadap kekuatan tulang. (Tandra, 2009)

Malas Olahraga

Wanita yang malas bergerak atau olahraga akan menghambat proses osteoblasnya (proses pembentukan massa tulang) sehingga kepadatan massa tulang akan berkurang. Otot akan merangsang pertumbuhan tulang dan melatih tulang agar lebih kuat.

Merokok

Rokok dapat meningkatkan risiko penyakit osteoporosis. Nikotin membuat kadar dan aktivitas hormon estrogen dalam tubuh berkurang sehingga susunan-susunan sel tulang tidak kuat dalam menghadapi proses pelapukan. Kurang Kalsium

Jika kalsium tubuh kurang maka tubuh akan mengeluarkan hormon yang akan mengambil kalsium dari bagian tubuh lain, termasuk yang ada di tulang.

Makanan yang Terlalu Manis

Gula bisa mengeluarkan banyak kalsium melalui urin, sehingga kalsium tulang juga banyak yang dilepaskan. Gula yang berlebihan akan menaikkan kortisol darah. Kortisol merupakan suatu kortikosteroid yang bias membuat tulang menjadi keropos. Makanan Kaya Garam

Makanan asin yang kaya garam, selain tidak baik untuk tekanan darah juga menambah pembuangan kalsium lewat urin.6. Kurus dan Mungil

Perawakan kurus dan mungil dimana berat badan cendrung ringan merupakan faktor risiko osteoporosis. Tulang akan terangsang untuk membentuk massa pada area yang memiliki bobot berat, terutama pada daerah pinggul dan panggul. Jika bobot tubuh ringan maka massa tulang cenderung kurang terbentuk sempurna. (Tandra, 2009)

7. Mengkonsumsi Obat

Obat kortikosteroid yang sering dikonsumsi dalam jumlah tinggi akan mengurangi massa tulang. Sebab, kortikosteroid menghambat proses osteoblas. Selain itu, obat heparin dan antikejang juga menyebabkan penyakit osteoporosis. Pengaruh obat terhadap osteoporosis dijelaskan pada gambar 1.

Gambar 1 Pengaruh obat golongan glukokortikoid terhadap osteoporosis (Wachjudi GR, 2010)2.1.4. Patogenesis

Terjadinya osteoporosis secara seluler disebabkan oleh karena jumlah dan aktivitas sel osteoklas melebihi dari jumlah dan aktivitas sel osteoblas. Keadaan ini mengakibatkan penurunan massa tulang (Setyohadi, 2007) :

1. Defisiensi estrogen

Estrogen dalam sirkulasi beraktivitas melalui reseptor yang terdapat di dalam sitosol sel osteoblas. Estrogen mengakibatkan menurunnya sekresi sitokin yang berfungsi pada penyerapan tulang seperti: Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) dan Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-). Di lain pihak estrogen meningkatkan sekresi Transforming Growth Factor (TGF-), yang merupakan satu-satunya faktor pertumbuhan (growth factor) yang merupakan mediator untuk menarik sel osteoblas ke tempat lubang tulang yang telah diserap oleh sel osteoklas.

1.1 Efek estrogen pada sel osteoblas

Estrogen merupakan hormon seks steroid yang sangat berperan pada metabolisme tulang, yaitu mempengaruhi aktivitas sel osteoblas maupun osteoklas dan menjaga keseimbangan kerja dari kedua sel tersebut melalui pengaturan produksi faktor parakrin-parakrin utamanya oleh sel osteoblas.

Sel osteoblas memiliki reseptor estrogen alpha () dan betha () di dalam sitosol. Di sisi lain estrogen akan merangsang ekspresi dari osteoprotegerin (OPG) dan TGF- (Transforming Growth Factor-) pada sel osteoblas dan sel stroma, yang akan menghambat penyerapan tulang dan meningkatkan apoptosis dari sel osteoklas. Efek biologis dari estrogen diperantarai oleh reseptor yang dimiliki oleh sel osteoblastik, diantaranya: estrogen receptor-related receptor (ERR ), reseptor estrogen , (ER, ER). Sub tipe reseptor inilah yang melakukan pengaturan homeostasis tulang dan berperan akan terjadinya osteoporosis.

1.1Efek estrogen pada sel osteoklas :

Dengan defisiensi estrogen maka akan meningkatkan produksi dari IL-1, IL-6 dan TNF- yang akan diproduksi M-CSF dan RANK-L. Estrogen juga merangsang ekpresi dari OPG dan TGF- oleh sel osteoblas dan sel stroma, yang selanjutnya berfungsi menghambat penyerapan tulang dan mempercepat atau merangsang apoptosis sel osteoklas .

Jadi estrogen mempunyai efek terhadap sel osteoklas, bisa memberikan pengaruh secara langsung maupun tidak langsung. Secara tidak langsung estrogen mempengaruhi proses deferensiasi, aktivasi, maupun apoptosis dari osteoklas. Dalam deferensiasi dan aktivasinya estrogen menekan ekspresi RANK-L, MCSF dari sel stroma osteoblas, dan mencegah terjadinya ikatan kompleks antara RANK-L dan RANK, dengan memproduksi reseptor OPG, yang berkompetisi dengan RANK. Begitu juga secara tidak langsung estrogen menghambat produksi sitokin-sitokin yang merangsang diferensiasi osteoklas seperti: IL-6, IL-1, TNF- , IL-11 dan IL-7. Terhadap apoptosis sel osteoklas, secara tidak langsung estrogen merangsang osteoblas untuk memproduksi TGF-, yang selanjutnya TGF- ini menginduksi sel osteoklas untuk lebih cepat mengalami apoptosis. Sedangkan efek langsung dari estrogen terhadap osteoklas adalah melalui reseptor estrogen pada sel osteoklas, sehingga mencegah terjadinya diferensiasi sel prekursor osteoklas dan menekan aktivasi sel osteoklas dewasa dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2 Pengaruh Esterogen terhadap Osteoporosis (Anonima, 2008)2. Faktor Sitokin

Pada stadium awal dari proses hematopoisis dan osteoklastogenesis, melalui suatu jalur yang memerlukan suatu mediator berupa sitokin dan faktor koloni-stimulator. Diantara group sitokin yang menstimulasi osteoklastogenesis antara lain adalah: IL-1, IL-3, IL-6, Leukemia Inhibitory Factor (LIF), Oncostatin M (OSM), Ciliary Neurotropic Factor (CNTF), Tumor Necrosis Factor (TNF), Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF), dan Macrophage-Colony Stimulating Factor (M-CSF). Sedangkan IL-4, IL-10, IL-18, dan interferon- , merupakan sitokin yang menghambat osteoklastogenesis. Peningkatan kadar dan aktivitas sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, TNF-) terjadi apabila fungsi ovarium menurun, misalnya pada masa menopause. Terjadinya diferensiasi turunan selmonosit menjadi sel osteoklas dewasa atau matang dirangsang oleh: tumor necrosis factorrelated factor yang disebut: RANK-L atau dengan nama lain: OPGL atau ODF (Osteoclast Diferentiation Factors) yang sangat esensial dalam pembentukan sel osteoklas dan akan menyebabkan penyerapan tulang.

Ketiganya yaitu RANK-L, RANK, dan OPG merupakan molekul esensial yang merupakan protein superfamili dari TNF-TNFR. RANK dan RANK-L merupakan protein yang menyerupai molekul sitokin yang berikatan pada membran (membrane-bound cytokine-like molecules). Dalam implikasinya RANK-L merangsang terjadinya fusi dari sel prekursor yang mononukler menjadi sel multinukler, kemudian berdiferensiasi menjadi sel osteoklas dewasa dan terjadi

perlengketan pada permukaan tulang, dan aktivitasnya menyerap tulang, bahkan mempertahankan kehidupan osteoklas dengan cara memperlambat terjadinya apoptosis. RANK-L diekspresi paling banyak oleh osteoblas dan sel lapisan mesenkim (Gambar 3).

Gambar 3 Peranan RANK dan RANK-Ligand dalam aktivasi sel osteoklas dan peran OPG (Tilg H et al, 2008)3. Pembebanan

Tulang merupakan jaringan dinamik yang secara konstan melakukan remodelling akibat respon mekanik dan perubahan hormonal. Remodelling tulang terjadi dalam suatu unit yang dikenal dengan bone remodelling unit, yaitu merupakan keseimbangan dinamik antara penyerapan tulang oleh osteoklas dan pembentukan tulang oleh osteoblas. Remodelling dimulai dari perubahan permukaan tulang yang pasif (quiescent) menjadi perubahan permukaan tulang yang mengalami resorpsi. Sel osteosit memegang peranan penting dalam menginisiasi remodeling tulang dengan mengirimkan sinyal lokal kepada sel osteoblas maupun sel osteoklas di permukaan tulang melalui sistem kanalikuler.

Osteosit melalui penonjolan plasma membran (panjang 5-30 m) dalam kanalikuli dapat berkomunikasi dengan osteoblas. Selanjutnya osteoblas menginformasikan dengan sel dalam sumsum tulang dengan memproyeksikan selnya ke sel endotel di sinusoid, dengan demikian lokasi strategis osteosit menjadikan sel ini sebagai kandidat sel mekanosensori untuk deteksi kebutuhan tulang, menambah atau mengurangi massa tulang selama adaptasi fungsi skeletal.

Osteosit mempunyai kemampuan deteksi perubahan aliran cairan interstisial dalam kanalikuli yang dihasilkan akibat pembebanan mekanik dan deteksi perubahan kadar hormon, oleh karena itu gangguan pada jaringan osteosit meningkatkan fragilitas tulang.

Pembebanan mekanik pada tulang (skletal load) menimbulkan stres mekanik dan strain atau resultant tissue deformation yang menimbulkan efek pada jaringan tulang yaitu pembentukan tulang pada permukaan periosteal sehingga memperkuat tulang dan menurunkan bone turnover yang mengurangi penyerapan tulang. Tulang melakukan adaptasi mekanik yaitu proses seluler yang memerlukan sistem biologis yang dapat mengindera pembebanan mekanik. Informasi pembebanan ini harus dikomunikasikan ke sel efektor yang akan membuat tulang baru dan merusak tulang yang tua.2.1. 5 Klasifikasi Osteoporosis

Klasifikasi osteoporosis di bagi atas tiga bagian, yaitu (Tandra, 2009):

a) Osteoporosis primer Osteoporosis primer ini terdiri dari dua bagian :

1. Tipe I (Post-menopausal) : Terjadi 15-20 tahun setelah menopause (53-75 tahun).

2. Tipe II : Terjadi pada pria dan wanita usia >70 tahun.

b) Osteoporosis sekunder

Osteoporosis jenis ini dapat terjadi pada tiap kelompok umur yang disebabkan oleh keadaan medis lainnya atau obat-obatan.

c) Osteoporosis idiopatik

Merupakan jenis osteoporosis yang penyebabnya tidak diketahui.Hal ini terjadi pada anak-anak dan dewasa muda yang memiliki kadar dan fungsi hormon yang normal, kadar vitamin yang normal dan tidak memiliki penyebab yang jelas dari rapuhnya tulang. 2.1.6. Gambaran klinis

Osteoporosis merupakan penyakit tersembunyi, dimana penyakit ini muncul terkadang tanpa gejala dan terdeteksi. Berkurangnya masa tulang dan tulang menjadi rapuh setelah timbul dampak seperti tinggi badan berkurang, tiba-tiba terjadi rasa nyeri pada tulang, sakit punggung, sakit pinggang yang parah, atau kelainan bentuktulang belakang yang menyebabkan postur tubuh membungkuk (kyposis) yang dapat dilihat pada gambar 4 (Tandra, 2009).

Gambar 4 Kelainan tulang belakang akibat osteoporosis (Draisyah, 2008)

Untuk menghindari osteoporosis seseorang harus mencapai puncak kepadatan tulang (peak bone mass) yang bisa dicapai pada usia 25-30 tahun. Makin tinggi puncak kepadatan tulang yang dapat dicapai, maka makin besar perlindungan diri seseorang terhadap kemungkinan osteoporosis. Penyakit ini seringkali baru diketahui ketika timbul gejala nyeri karena patah tulang anggota gerak hanya karena penyebab ringan, seperti jatuh.

Tanda-tanda yang perlu diperhatikan bahwa hal ini merupakan ganguan karena osteoporosis yaitu : pegal, linu, dan nyeri tulang, khususnya didaerah tulang pangkal paha, tulang belakang dan pergelangan tangan, dan tumit.2.1.7. Diagnosis

Osteoporosis merupakan penyakit hening (silent), sehingga diagnosis osteoporosis baru diketahui setelah terjadinya patah tulang punggung, tulang pinggul, tulang pergelangan tangan atau patah tulang lainnya pada pria dan wanita (Lane, 2003). Dari waktu ke waktu massa tulang terus berkurang, dan terjadi secara luas dan tidak dapat diubah kembali. Biasanya massa tulang yang sudah berkurang 30-40% baru dapat dideteksi dengan pemeriksaan X-ray konvensional. Hambatan lain yang ada pada pemeriksaan radiologi konvensional untuk diagnosis osteoporosis adalah:

Sangat bergantung pada alat radiologi yang digunakan.

Sangat bergantung pada keahlian dan subyektivitas pemeriksaan.

Sangat bergantung pada kualitas film dan cara-cara pecucian film.

Karena kurangnya sensitivitas terhadap diagnosis osteoporosis, maka saat ini pemeriksaan dengan radiologi konvensional tidak dianjurkan lagi. Sehingga pemeriksaan penyakit tulang metabolik seperti osteoporosis, adalah (Setyohadi, 2007 ) :

a. Penentuan Massa Tulang

Pengukuran massa tulang memberi informasi massa tulang saat itu, dan risiko patah tulang di masa yang akan datang.1. Penentuan massa tulang secara radiologis, dengan densitometer DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) yang bisa dilihat pada gambar 5. Pesawat X-ray absorptiometry menggunakan radiasi sinar X yang sangat rendah dan dapat mengukur dari banyak lokasi. Ada dua jenis X-ray absorptiometry yaitu: SXA (Single X-ray Absorptiometry) dan DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry). Tujuan dari pengukuran massa tulang:

1. Menentukan diagnosis.

2. Memprediksi terjadinya patah tulang.

3. Menilai perubahan densitas tulang setelah pengobatan atau senam badan.Pemeriksaan DEXA dianjurkan pada:1. Wanita lebih dari 65 tahun dengan faktor risiko.2. Pascamenopause dan usia < 65 tahun dengan minimal faktor risiko disamping menopause atau dengan fraktur.3. Wanita pascamenopause yang kurus (Indek Massa Tubuh 1 tahun.8. Berkurangnya tinggi badan, atau tampak kiposis.

9. Kelainan yang menyebabkan osteoporosis seperti:- Anorexia nervosa

- Malabsorpsi

- Hipertiroid primer- Post-transplantasi

- Penyakit ginjal kronis

- Hipertiroid- Immobilisasi yang lama

- Cushing syndrom

Dalam pengobatan dan pengendalian osteoporosis pemeriksaan ulangan massa tulang dengan DEXA dapat dikerjakan dalam kurun waktu 1-2 tahun.

Gambar 5 Alat pemeriksaan densinometri (Anonimb, 2006)2. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium berupa parameter biokimiawi. Biopsi tulang dan parameter biokimiawi dapat memberikan gambaran tentang proses dinamis penyerapan dan pembentukan tulang, yang dapat menunjukkan derajat kecepatan kehilangan tulang. Pada osteoporosis, petanda bone turnover (osteoklast) dapat digunakan untuk memperkirakan kehilangan tulang pada wanita pascamenopause, untuk memperkirakan kejadian fraktur osteoporosis dan untuk memantau efikasi pengobatan.Parameter yang mempunyai nilai untuk uji saring, diagnosis dan pemantauan osteoporosis harus mewakili unsur yang mempunyai peran pada pembentukan tulang, aktivitas sel yang bertanggung jawab terhadap bone turnover dan pengaturannya, atau produk dari penguraian tulang. Penentuan dalam serum merupakan indikator yang baik untuk resorpsi tulang. Crosslink Telopeptida CTerminal (CTx) merupakan hasil pemecahan protein kolagen tipe 1. Karena tulang yang matang terutama terdiri dari -isomerisasi telopeptida, pengukuran CTx terutama cocok digunakan untuk mendeteksi kejadian pada tulang osteoporosis yang tua.

Crosslink Telopeptida CTerminal (CTx) merupakan penanda resorpsi tulang pertama dalam serum yang dapat diperiksa dengan alat otomatisasi. CTx dapat diukur dalam serum dan plasma, yang tidak memerlukan pengukuran tambahan kreatinin seperti yang diperlukan pada pengukuran penanda tulang dalam urin. Selain itu, pemeriksaan CTx juga meniadakan kebutuhan untuk menentukan sempel urin ideal (urin pertama atau kedua pada pagi hari, atau urin yang dikumpulkan selama 24 jam). 2.1.8. Penatalaksanaan

Secara teoritis osteoporosis dapat diobati dengan cara menghambat kerja osteoklas dan atau meningkatkan kerja osteoblas. Akan tetapi saat ini obat-obat yang beredar pada umumnya bersifat anti resorpsi. Yang termasuk obat antiresorpsi misalnya: estrogen, kalsitonin, bisfosfonat. Sedangkan Kalsium dan Vitamin D tidak mempunyai efek antiresorpsi maupun stimulator tulang, tetapi diperlukan untuk optimalisasi meneralisasi osteoid setelah proses pembentukan tulang oleh sel osteoblas ( Gunawan et al, 2007).a. Estrogen

Mekanisme estrogen sebagai antiresorpsi, mempengaruhi aktivitas sel osteoblas maupun sel osteoklas. Pemberian terapi estrogen dalam pencegahan dan pengobatan osteoporosis dikenal sebagai Terapi Sulih Hormon (TSH). Estrogen sangat baik diabsorbsi melalui kulit, mukosa vagina, dan saluran cerna. Efek samping estrogen meliputi nyeri payudara (mastalgia), retensi cairan, peningkatan berat badan, tromboembolisme, dan pada pemakaian jangka panjang dapat meningkatkan risiko kanker payudara.

Kontraindikasi absolut penggunaan estrogen adalah: kanker payudara, kanker endometrium, hiperplasi endometrium, perdarahan uterus disfungsional, hipertensi, penyakit tromboembolik, karsinoma ovarium, dan penyakit hait yang berat. Beberapa preparat estrogen yang dapat dipakai dengan dosis untuk anti resorpsi, adalah estrogen terkonjugasi 0,625 mg/ hari, 17-estradiol oral 12 mg/ hari, 17-estradiol perkutan 1,5 mg/ hari, dan 17-estradiol subkutan 25-50 mg setiap 6 bulan. Kombinasi estrogen dengan progesteron akan menurunkan risiko kanker endometrium dan harus diberikan pada setiap wanita yang mendapatkan TSH, kecuali yang telah menjalani histerektomi. Saat ini pemakaian fitoestrogen (isoflavon) sebagai suplemen mulai digalakkan pemakaiannya sebagai TSH. Beberapa penelitian menyatakan memberikan hasil yang baik untuk keluhan defisiensi estrogen, atau mencegah osteoporosis. Fitoestrogen terdapat banyak dalam kacang kedelai, daun semanggi.

Ada golongan preparat yang mempunyai efek seperti estrogen yaitu golongan Raloksifen yang disebut juga Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM). Golongan ini bekerja pada reseptor estrogen- sehingga tidak menyebabkan perdarahan dan kejadian keganasan payudara. Mekanisme kerja raloksifen terhadap tulang diduga melibatkan TGF yang dihasilkan oleh osteoblas yang berfungsi menghambat diferensiasi sel osteoklas.b. Bisfosfonat

Bisfosfonat merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis. Bifosfonat merupakan analog pirofosfat yang terdiri dari 2 asam fosfonat yang diikat satu sama lain oleh atom karbon. Bisfosfonat dapat mengurangi resorpsi tulang oleh sel osteoklas dengan cara berikatan dengan permukaan tulang dan menghambat kerja osteoklas dengan cara mengurangi produksi proton dan enzim lisosomal di bawah osteoklas. Pemberian bisfosfonat secara oral akan diabsorpsi di usus halus dan absorpsinya sangat buruk (kurang dari 55 dari dosis yang diminum).

Absorpsi juga akan terhambat bila diberikan bersama-sama dengan kalsium, kation divalen lainnya, dan berbagai minuman lain kecuali air. Sehingga biphosfonat diminum pada pagi hari dalam keadaan perut kosong. Setelah itu penderita tidak diperkenankan makan apapun minimal selama 30 menit, dan selama itu penderita harus dalam posisi tegak, tidak boleh berbaring. Sekitar 20-50% bisfosfonat yang 167 diabsorpsi, akan melekat pada permukaan tulang setelah 12-24 jam. Setelah berikatan dengan tulang dan beraksi terhadap osteoklas, bisfosfonat akan tetap berada di dalam tulang selama berbulan-bulan bahkan bertahuntahun, tetapi tidak aktif lagi. Bisfosfonat yang tidak melekat pada tulang, tidak akan mengalami metabolisme di dalam tubuh dan akan diekresikan dalam bentuk utuh melalui ginjal, sehingga harus hati-hati pemberiannya pada penderita gagal ginjal.

Generasi Bisfosfonat adalah sebagai berikut :Generasi I: Etidronat KlodronatGenerasi II: Tiludronat Pamidronat AlendronatGenerasi III: Risedronat Ibandronat Zoledronatc. Latihan pembebanan (olahraga)

Olahraga merupakan bagian yang sangat penting pada pencegahan maupun pengobatan osteoporosis. Program olahraga bagi penderita osteoporosis sangat berbeda dengan olahraga untuk pencegahan osteoporosis. Gerakan-gerakan tertentu yang dapat meningkatkan risiko patah tulang harus dihindari. Jenis olahraga yang baik adalah dengan pembebanan dan ditambah latihan kekuatan otot yang disesuaikan dengan usia dan keadaan individu masing-masing.

Dosis olahraga harus tepat karena terlalu ringan kurang bermanfaat, sedangkan terlalu berat pada wanita dapat menimbulkan gangguan pola haid yang justru akan menurunkan densitas tulang. Jadi olahraga sebagai bagian dari pola hidup sehat dapat menghambat kehilangan mineral tulang, membantu mempertahankan postur tubuh dan meningkatkan kebugaran secara umum untuk mengurangi risiko jatuh.d. Monoklonal antibodi RANK-Ligand

Seperti diketahui terjadinya osteoporosis akibat dari jumlah dan aktivitas sel osteoklas menyerap tulang. Dalam hal ini secara biomolekuler RANK-L sangat berperan. RANK-L akan bereaksi dengan reseptor RANK pada osteoklas dan membentuk RANK- RANKL kompleks, yang lebih lanjut akan mengakibatkan meningkatnya deferensiasi dan aktivitas osteoklas. Untuk mencegah terjadinya reaksi tersebut digunakanlah monoklonal antibodi (MAbs) dari RANK-L yang dikenal dengan: denosumab. Besarnya dosis yang digunakan adalah 60 mg dalam 3 atau 6 bulan.2.1.9 Pencegahan

Proses penuaan telah terjadi sejak manusia dilahirkan ke dunia dan terus menerus terjadi sepanjang kehidupannya. Khususnya pada wanita, proses ini mempunyai dampak tersendiri berkaitan dengan proses siklik haid setiap bulannya yang mulai terganggu dan akhirnya menghilang sama sekali.

Terganggunya atau sampai hilangnya proses haid (menopause dan pasca menopause) disebabkan penurunanan dan hilangnya hormon estrogen. Dengan turunnya kadar hormon estrogen maka proses osteoblas (pembentukan tulang) terhambat, vitamin D dan PTH pun turun yang menagakibatkan turunnya kadar mineral tulang dan dapat dilihat pada gambar 6.

Wanita perlu lebih waspada akan ancaman penyakit osteoporosis dibandingkan pria. Karena penyakit ini baru muncul setelah usia lanjut dan wanita muda harus sadar dan segera melakukan tindakan pencegahan sebagai berikut, antara lain (Tandra, 2009):1. Asupan kalsium cukup

Mempertahankan atau meningkatkan kepadatan tulang dapat dilakukan dengan mengkonsumsi kalsium yang cukup. Minum 2 gelas susu dan tambahan vitamin D setiap hari, bisa meningkatkan kepadatan tulang pada wanita setengah baya yang sebelumnya tidak mendapatkan cukup kalsium. Sebaiknya konsumsi kalsium setiap hari. Dosis harian yang dianjurkan untuk usia produktif adalah 1000 mg kalsium per hari, sedangkan untuk usia lansia dianjurkan 1200 mg per hari. Mengkonsumsi kalsium dalam jumlah yang cukup sangat efektif, terutama sebelum tercapainya kepadatan tulang maksimal (sekitar umur 30 tahun). Pilihlah makanan sehari-hari yang kaya kalsium seperti ikan teri, brokoli, tempe, tahu, keju dan kacang-kacangan.2. Paparan sinar UV B matahari (pagi dan sore)

Sinar matahari terutama UVB membantu tubuh menghasilkan vitamin D yang dibutuhkan oleh tubuh dalam pembentukan massa tulang. Untungnya, Indonesia beriklim tropis sehingga sinar matahari berlimpah. Berjemurlah di bawah sinar matahari selama 30 menit pada pagi hari sebelum jam 09.00 dan sore hari sesudah jam 16.00.3. Melakukan olah raga dengan beban

Selain olahraga menggunakan alat beban, berat badan sendiri juga dapat berfungsi sebagai beban yang dapat meningkatkan kepadatan tulang. Olah raga beban misalnya berjalan dan menaiki tangga tetapi berenang tidak meningkatkan kepadatan tulang.

Empat jenis latihan fisik yang boleh dilakukan :

(a) Lakukan latihan fisik jalan kaki secara teratur, dengan kecepatan minimal 3 mph (4,5 km) per jam selama 50 menit, 5 kali seminggu.(b) Lakukan latihan untuk kekuatan otot, menggunakan beban bebas (dumbel kecil) atau dengan mesin latih beban. Latihan ini ditekankan untuk melatih darerah panggul, paha, punggung, lengan, pergelangan tangan dan bahu.(c) Lakukan latihan untuk meningkatkan keseimbangan dan kelincahan(d) Lakukan latihan ekstensi punggung, latihan ini dilakukan dengan cara duduk di kursi serta melengkungkan punggung ke belakang.Empat Jenis Latihan Fisik Yang Tidak Boleh Dilakukan(a) Jangan lakukan latihan fisik yang memberikan benturan dan pembebanan pada tulang punggung, seperti : melompat, senam aerobik benturan keras, jogging atau lari. (b) Jangan membungkukan badan kedepan dari pinggang dengan punggung melengkung (spinal flexion), karena bahaya kerusakan pada ruas tulang belakang, seperti: sit-up, crunch, mendayung, meraih jari jari kaki. (c) Jangan melakukan latihan fisik atau aktifitas yang mudah menyebabkan jatuh, seperti : senam dingklik atau trampolin, jangan melakukan latihan pada lantai yang licin. (d) Jangan melakukan latihan menggerakan tungkai kearah samping atau menyilang badan dengan memakai beban (MENKES/SK/XII/2008).4. Gaya hidup sehat

Tidak ada kata terlambat untuk melakukan gaya hidup sehat. Menghindari rokok dan alkohol memberikan efek yang signifikan dalam menurunkan risiko osteoporosis. Konsumsi kopi, minuman bersoda, dan daging merah pun dilakukan secara bijak.5. Hindari obat-obatan tertentu

Hindari obat-obatan golongan kortikosteroid. Umumnya steroid ini diberikan untuk penyakit asma, lupus, keganasan. Waspadalah penggunaan obat antikejang. Jika tidak ada obat lain, maka obat-obatan tersebut dapat dikonsumsi dengan dipantau oleh dokter.

6. Mengkonsumsi obat (untuk beberapa orang tertentu) Estrogen membantu mempertahankan kepadatan tulang pada wanita dan sering diminum bersamaan dengan progesteron. Terapi sulih estrogen paling efektif dimulai dalam 4-6 tahun setelah menopause; tetapi jika baru dimulai lebih dari 6 tahun setelah menopause, masih bisa memperlambat kerapuhan tulang dan mengurangi resiko patah tulang.

Raloksifen merupakan obat menyerupai estrogen yang baru, yang mungkin kurang efektif daripada estrogen dalam mencegah kerapuhan tulang, tetapi tidak memiliki efek terhadap payudara atau rahim. Untuk mencegah osteroporosis, bisfosfonat, bisa digunakan sendiri atau bersamaan dengan terapi sulih hormon.

Gambar 6 Pencegahan osteoporosis pada wanita (

Prevention.jpg" Anonima, 2010)

2.2.Likopen

Likopen merupakan pigmen karotenoid pembawa warna merah yang dihasilkan oleh tumbuhan. Likopen dapat ditemukan pada semangka merah, anggur, jambu biji dan tomat (Dillingham et al, 2009). Kandungan likopen dalam beberapa buah dan sayur bisa di lihat pada Tabel 1. Likopen memiliki rumus molekul C40H56 terdiri atas banyak ikatan rantai ganda yang saling berkonjugasi. Setiap ikatan rantai ganda akan mengurangi jumlah energi yang diperlukan elektron untuk bertransisi ke tingkat energi yang lebih tinggi sehingga molekul dapat menyerap sinar tampak pada gelombang yang lebih panjang. Hal itulah yang menyebabkan likopen menghasilkan warna merah (Astawan, 2008).

Tabel 1 Kandungan Likopen Dalam Beberapa Buah dan Sayur (Sulistiowati, 2006)

Berdasarkan tabel 1 maka saos tomat merupakan sumber likopen tertinggi dibandingkan tomat segar, jus tomat, semangka, anggur merah dan jambu biji. Penelitian Rao et al (2003), Porrini et al (2005) dan Basuny et al (2009) menunjukan bahwa kultivar, teknologi dalam proses pengolahan tomat, dan perlakuan pemanasan berpengaruh terhadap kandungan likopen pada buah tomat. Tomat yang dimasak atau dihancurkan akan mengandung likopen lebih banyak dibandingkan tomat dalam keadaan segar (belum diolah) yang dapat dilihat pada tabel 4.

Kandungan likopen (mikrogram per 100 gram) pada berbagai produk tomat adalah: 3700 pada tomat masak mentah, 6200 pada saus tomat dan 5.000 11.600 pada jus tomat ( Astawan, 2008 ).

Tabel 2 Jumlah kandungan likopen pada tomat mentah dan olahan (Porrini et al , 2005).

Kailaku et al (2007) membuktikan bahwa kandungan likopen juga dipengaruhi oleh suhu, jika suhu naik selama proses pemasakan maka likopen akan semakin banyak terbentuk. Maulida et al (2010) melalui penelitiannya membuktikan bahwa pembentukan likopen akan maksimum pada suhu 70C (grafik 1).

Grafik 1 Pengaruh suhu terhadap likopen (Maulida et al, 2010).

Hasil penelitian diatas didukung oleh Mackinon et al (2006) yang membuktikan bahwa likopen dalam buah tomat yang belum di proses (mentah) tersedia dalam bentuk trans, sehingga tubuh sulit menyerap likopen. Astawan (2008) menunjukkan bahwa proses pemasakan (pemanasan) terbaik adalah dengan menggunakan minyak zaitun pada suhu 200C selama 45 menit. Proses pemanasan tersebut dapat mengubah likopen dari bentuk trans menjadi cis, sehingga meningkatkan penyerapan likopen dalam tubuh. 2.2.1Farmakologi

Likopen merupakan zat karotenoid yang tidak hanya terdapat pada buah dan sayur, tetapi juga merupakan karotenoid utama di dalam serum dan jaringan tubuh manusia. Tidak seperti karotenoid lain, Rao et al (2003) menyebutkan bahwa likopen tidak mempunyai aktifitas provitamin A dan memiliki struktur sangat berbeda. Struktur likopen yang sangat berbeda inilah sehingga likopen memiliki aktifitas sebagai antioksidan dan sebagai imunomodulator bagi tubuh. Struktur likopen (gambar 7) memiliki struktur yang tidak memiliki ring beta-ion. (Astawan, 2008).

Gambar 7 Struktur kimia likopen (Sulistyowati, 2006)

Basuny et al (2009) dalam penelitian yang membahas tentang antioksidan alami membuktikan bahwa likopen dengan strukturnya yang khas menunjukkan sifat yang unik sebagai antioksidan, berupa kemampuan mengikat oksigen tunggal dan menangkap peroksida. Kemampuan mengikat oksigen tunggal likopen 2 kali lebih tinggi daripada -karoten dan 10 kali lebih kuat daripada -tokoferol. Hal tersebut dijelaskan Dillingham et al (2009) dikarenakan struktur likopen terdiri dari 40 karbon tak siklik/ rantai terbuka dan mempunyai beberapa bentuk isomer in vivo, lophobilik, 40-karbon atom yang merupakan salah satu senyawa fitokimia atau fitonutrien yang bermanfaat bagi kesehatan. Rao et al (2003) menjelaskan bahwa likopen sebagai antioksidan mempunyai kemampuan untuk melawan kerusakan sel-sel tubuh akibat radikal bebas di dalam aliran darah dengan mengurangi efek toksik dari spesies oksigen reaktif (ROS), sehingga diasosiasikan dengan kardiovaskuler, penyakit neurodegeneratif dan aging.

Visioli et al (2003) melakukan penelitian untuk melihat efek konsumsi tomat sebagai parameter lipid oksidasi pada orang sehat dan disimpulkan bahwa produk tomat bisa digunakan sebagai pencegahan terhadap lipid peroksidasi, risiko aterosklerosis, penyakit jantung dan osteoporosis. Gaafar et al (2009) menunjukkan bahwa likopen juga mempunyai kemampuan untuk mencegah oksidasi LDL ( low density lipoprotein = kolesterol jahat). Teori diatas didukung oleh penelitian yang dilakukan Agriculture Research Centre (2009) menunjukan bahwa orang yang mengkonsumsi jus tomat, saus spageti, mempunyai konsentrat likopen, minimal satu kali dalam sehari akan mempunyai kadar LDL yang lebih rendah.

Manfaat lain dari likopen juga dapat mempertahankan fungsi mental dan fisik para lansia, sebagai pencegahan diabetes mellitus dengan cara peningkatan toleransi tubuh terhadap glukosa yang mempengaruhi resistensi hormon insulin serta meningkatkan kualitas seksual (Astawan, 2008).

2.2.1.1 Absorpsi dan Metabolisme Likopen

Likopen sama sekali tidak diproduksi oleh tubuh, melainkan hanya didapatkan dari diet. Bioavailibilitas likopen, yang berasal dari berbagai sumber seperti tomat, semangka, dan jambu biji, dapat dipengaruhi oleh beberapa hal, seperti proses pengolahan makanan, pemasakan dan komponen-komponen lainnya yang ada di dalam makanan seperti lemak dan serat, juga faktor-faktor fisiologik dan genetik yang mengontrol proses pencernaan dan absorpsi. Proses pemasakan biasanya membuat bioavailibilitas likopen bertambah, karena terjadi perubahan kimiawi akibat perubahan temperatur ketika mengalami pemrosesan, kemudian likopen terlepas dari matriksnya dan menjadi fase lipid dari makanan. Hal ini menyebabkan tubuh dapat mengabsorpsi likopen dengan lebih mudah (Dillingham, 2009).

Rao et al, (2003) menyatakan bahwa likopen dalam bentuk isomer cis bersifat lebih polar, mempunyai kecenderungan yang lebih rendah untuk menjadi kristal, lebih larut dalam minyak dan pelarut hidrokarbon, lebih mudah bergabung dengan lipoprotein maupun struktur lipid subseluler. Sulistyowati (2006) menjelaskan bahwa penyerapan likopen ke sel mukosa intestinal dibantu dengan pembentukan miselle-miselle asam empedu. Karena produksi empedu di rangsang oleh diet lemak, absorpsi likopen juga dipengaruhi oleh diet yang mengandung lemak (gambar 8). Data dari beberapa penelitian pada manusia di India menyatakan bahwa dibutuhkan minimum 5-10 gram lemak untuk di absorpsi dari makanan. Secara umum, kandungan lemak sebanyak 40% dari kalori seperti diet di Amerika, sudah cukup untuk absorpsi likopen secara optimal (Astawan, 2008).

Beberapa faktor seperti serat-serat tertentu, zat pengganti lemak, sterol nabati, dan obat-obatan penurun kolesterol, dapat menurunkan efisiensi penggabungan likopen menjadi miselle, karena likopen diabsorpsi dalam bentuk tersebut. Penyerapan likopen oleh membran brush border dari sel mukosa intestinal berlangsung secara difusi pasif.

Gambar 8 Absorbsi Likopen (Sulistyowati, 2006).

Likopen keluar dari sel mukosa dalam bentuk kilomikron, disekresikan lewat sistem limfe mesentrik masuk ke dalam darah. Dengan bantuan enzim lipase lipoprotein pada kilomikron, likopen dan karotenoid masuk ke jaringan secara pasif, seperti kelenjar adrenal, ginjal, jaringan adipose, limpa, paru-paru, dan organ-organ reproduksi, sebelum kelebihan kilomikron dibersihkan di dalam hati lewat reseptor kilomikron. Karotenoid dapat terakumulasi di hati atau mengalami repackage menjadi very low density lipoprotein (VLDL) dan masuk kembali ke dalam darah. Pengambilan karotenoid masuk ke jaringan dari VLDL dan LDL, diduga terjadi lewat reseptor LDL, sehingga jaringan yang mempunyai konsentrasi karotenoid tertinggi (hati, adrenal, testis) cenderung mempunyai aktifitas reseptor LDL yang tinggi. Di dalam tubuh, likopen di simpan di hati, paru, kelenjar prostat, kolon dan kulit (Tabel 3). Konsentrasi di dalam jaringan cenderung lebih tinggi di banding semua karotenoid yang lain.

Tabel 3 Rerata dan Simpang Baku (SB) Likopen Pada Manusia dan Tikus

Jaringan Kadar dan Simpang Baku (SB) dalam nmol/g/BB (Sulistyowati, 2006)2.2.1.2 Antioksidan Dan Radikal Bebas

Kim (2001) menyatakan bahwa likopen memiliki kemampuan untuk melindungi kerusakan sel oleh radikal bebas. Radikal bebas adalah molekul yang memakan elektron, yang secara alami diproduksi oleh tubuh selama metabolisme aerobik (Mulida et al, 2010). Radikal bebas dapat mengganggu fungsi-fungsi protein sehingga menyebabkan metabolisme yang abnormal dan tidak beraturan. DNA adalah material genetik yang bertanggungjawab dalam hereditas. Kerusakan oksidatif pada DNA dalam jangka waktu panjang dapat menyebabkan perubahan pada struktur dan fungsi kromosom. Perubahan-perubahan ini dalam kode genetik dapat mengarah pada kanker dan berbagai penyakit kronis lain (Salman et al, 2007).

Pada penelitian yang dilakukan Basuny et al (2009) secara in vitro, sebagai antioksidan, likopen melindungi DNA dari kerusakan oksidatif, menonaktifkan hidrogen peroksidase dan nitrogen dioxide, serta melindungi limfosit dari nitrogen oxide (NO) yang merusak membran dan terjadinya kematian sel dua kali lebih efisien di banding -karoten .

Sulistyowati (2006) menjelaskan bahwa pada subyek manusia sehat, diet tanpa likopen atau tomat akan menyebabkan kehilangan likopen dan menambah lipid oksidasi. Akan tetapi kadar likopen di darah atau jaringan tidak berkorelasi langsung dengan keseluruhan buah dan sayur yang dikonsumsi. Kadar likopen di plasma dipengaruhi oleh beberapa faktor biologis dan gaya hidup.

Sulistyowati (2006) menyatakan bahwa likopen sebagai antioksidan lebih efektif dibandingkan dengan antioksidan lain seperti vitamin C dan vitamin D, hal ini terkait oleh struktur likopen yang lebih stabil. Akan tetapi pemberian likopen akan meningkatkan kadar likopen di dalam tubuh dan dapat meningkatkan kemampuan antioksidan lain (vitamin C dan vitamin). Peningkatan kerja vitamin C dan vitamin E sebagai antioksidan yaitu likopen sebagai penstabil vitamin C dan vitamin E. Hal ini dikarenakan sifat vitamin C yang hanya lebih berperan terhadap radikal bebas pada media cair sedangkan vitamin E hanya dapat kerja pada membran sel yang terdapat -tokoferol. Sedangkan likopen bersifat lipofilik, sehingga jika senyawa antioksidan lipofilik yang terkandung dalam LDL cukup banyak, maka mengurangi kerusakan oksidatif pada lipid, protein dan DNA, sehingga mengurangi resiko terjadinya penyakit kanker dan kardiovaskuler. Peningkatan kadar likopen di dalam tubuh juga mengatur fungsi gen, meningkatkan komunikasi intersel, merangsang hormon dan respon imun atau metabolisme yang dapat menurunkan resiko terjadinya penyakit kronik. Kim (2001) menyatakan bahwa peranan likopen untuk mencegah terjadinya penyakit, juga dipengaruhi dengan kondisi tubuh, terutama status antioksidan dalam tubuh. Mekanisme kerja likopen sebagai antioksidan oleh Kim (2001) dikelompokkan menjadi dua, yaitu mekanisme oksidatif dan non oksidatif penurunan resiko terjadinya berbagai macam penyakit, seperti kanker, penyakit kronis lainnya. Mekanisme kerja likopen dalam mencegah penyakit dapat dilihat pada gambar 9.

Gambar 9 Mekanisme peranan likopen dalam mencegah penyakit kronis (Sulistyowati, 2006).2.2.2 Dosis dan Efek samping

Sampai saat ini belum ada data resmi yang menetapkan jumlah likopen yang dianjurkan dalam sehari, hal ini dipengaruhi oleh alam dan kebudayaan di suatu negara (Rao et al, 2007). Kim (2001) melalui tesisnya mengungkapkan bahwa dosis likopen yang dianjurkan adalah 5 sampai 10 mg per hari, sedangkan Shen et al (2002) menyatakan bahwa mengkonsumsi likopen dosis rendah 50-20 mg selama 2 minggu akan menurunkan protein oksidasi, 25-150 mg akan menjaga likopen serum dan menurunkan lipid perioksidasi yang dapat menyebabkan penyakit kronis karena bersifat sitotoksik dan genotoksik. Rao et al, (2003) melaporkan berbagai dosis likopen yang dianjurkan pada beberapa negara, seperti Amerika Serikat sebesar 3.7-16.15 mg sedangkan 0.7, 1.1, 1.3 mg di Finland, United Kingdom dan Jerman serta Kanada sebesar 25.2 mg.

Berdasarkan hasil penelitian terbaru yang dilakukan oleh Mackinon et al, (2010) dinyatakan bahwa dosis yang dianjurkan untuk mengkonsumsi likopen yang berasal baik dari suplemen maupun produk olahan tomat adalah 5, 10, 20 mg per hari dalam waktu satu minggu dan 5-10 mg untuk dosis pemeliharaan. Perbedaan dosis tersebut menurut Rao et al, (2003) dipengaruhi proses pengolahan, bahwa jus dari tomat yang sudah dimasak pada medium minyak akan lebih menaikan kadar likopen darah karena penyerapan likopen dalam tubuh lebih maksimal. Porrini et al, (2005) menyatakan bahwa mengkonsumsi likopen 6 mg per hari dapat meningkatkan konsentrasi likopen plasma yang dapat meningkatkan antibodi, sedangkan 6- 8 mg per hari mengkonsumsi likopen dari produk olahan tomat dapat meningkatkan fungsi limfosit dalam melindungi DNA dari radikal bebas dan menurunkan LDL (tabel 4).

Tabel 4 Efek likopen pada tomat terhadap biological marker (American Society for Nutritional Sciences. J. Nutr, 2005).

Rao et al, (2003) melakukan penelitian yang melibatkan 19 orang sehat sebagai responden (10 orang pria dan 9 orang wanita) dengan usia antara 25-40 yang mengkonsumsi suplemen kapsul berisi likopen dan jus tomat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar likopen lebih tinggi jika responden mengkonsumsi jus tomat, sekaligus membuktikan bahwa likopen yang telah melalui proses pemasakan atau pemanasan akan lebih mudah diserap oleh tubuh koresponden. Pada tahun 2009, Dillingham et al menyatakan bahwa dosis yang dianjurkan dalam mengkonsumsi likopen adalah sebesar 7 mg per hari. Mackinnon et al (2010) menyatakan bahwa pemberian likopen dalam bentuk kapsul atau jus sebanyak 30 mg per hari selama 4 bulan dapat menurunkan stress oksidatif dan proses penyerapan tulang sehingga menurunkan resiko terjadinya osteoporosis. Sebagai senyawa fitokimia, likopen juga tidak memiliki sifat toksik sehingga aman untuk dikonsumsi tanpa menimbulkan efek samping.

2.3 Likopen Terhadap Osteoporosis

Tulang adalah jaringan hidup yang secara terus- menerus diperbaharui seumur hidup melalui proses remodeling tulang. Ada dua jenis sel utama dalam tulang yang terus menerus mengalami perubahan, pertumbuhan dan perkembangan, yaitu osteoklas dan osteoblas. Osteoporosis, dikenal sebagai silent disease, merupakan penyakit tulang metabolik berat yang disebabkan oleh massa tulang yang rendah dan kerusakan mikroarsitektural pada jaringan tulang, yang menyebabkan meningkatnya kerapuhan tulang dan resiko patah atau retak (Setyobudi, 2007). Osteoporosis terutama menyerang wanita menopause berusia di atas 50 tahun karena terjadinya kehilangan estrogen (Tandra, 2009). Selain faktor resiko seperti faktor keturunan, gaya hidup, gizi dan konsumsi kalsium rendah, stress oksidatif ROS (reactive oxygen species) juga telah dihubungkan dengan osteoporosis.

Kim, (2001) menjelaskan bahwa mekanisme kerja likopen sebagai antioksidan yang sangat poten terhadap osteoporosis dengan cara oksidatif dan non oksidatif. Mekanisme oksidatif, likopen bekerja sebagai antioksidan dengan merangkap spesies oksigen reaktif. Sedangkan mekanisme non oksidatif melalui pengaturan fungsi gen, memperbaiki gap-junction communication, modulasi hormon dan respon imun. Rao et al, (2003) mengindikasikan bahwa likopen menstimulasi parameter- parameter dalam sel untuk pembentukan tulang dan mencegah sel-sel berperan dalam penyerapan tulang. Selain itu likopen, merupakan strategi yang efektif untuk mengatur paratiroid hormon yang berperan dalam metabolisme tubuh agar tetap stabil. Rao et al, (2003) menjelaskan bahwa pada penderita hipertiroid terjadi peningkatan metabolisme yang berakibat pergantian tulang yang sangat cepat dan mengakibatkan lebih banyak resorpsi tulang dibandingkan pembentukan tulang, selain itu likopen menghambat terbentuknya TRAP+ pada pembentukan sel osteoklast. Rao et al, (2007) mengatakan bahwa likopen sebagai antioksidan menstimulasi pertumbuhan osteoblast, meningkatkan enzim alkalin phosfatase pada cell mature.

ROS (reactive oxygen species) dapat menstimulasi difrensiasi dan menghambat pertumbuhan dan perkembangan osteoblas sehingga dengan adanya likopen maka ROS akan berkurang sehingga proses remodeling tulang berjalan dengan baik. Pada tahun 2005, Porrini et al menyatakan bahwa dengan mengkonsumsi likopen maka terjadi peningkatan perlindungan terhadap rusaknya DNA serta penurunan oxidative damage. Rao et al (2007) menjelaskan bahwa mekanisme kerja likopen terhadap pada osteoporosis adalah menurunkan penyerapan tulang pada wanita postmenopause. Penurunan aktivitas penyerpan tulang ini disebabkan kemampuan likopen menekan parameter stress oksidative (N- telopeptida (NTx) yang akan menurunkan aktivitas resorpsi tulang. Kailaku et al, (2007) menyatakan bahwa likopen mampu mengurangi kerusakan oksidatif pada DNA dan lipoprotein sehingga kerusakan DNA pada sel dapat teratasi dan osteoporosis dapat dicegah.

Komplikasi osteoporosis yang paling banyak ditemukan adalah patah tulang, terutama pergelangan tangan dan panggul (Lane, 2003). Sahni et al, (2009) melakukan dua kali penelitian dalam setahun yang meneliti pengaruh karotenoid terhadap massa tulang pada usia lanjut wanita dan pria serta dilanjutkan penelitian mengenai pengaruh karotenoid terhadap risiko patah tulang panggul pada komplikasi osteoporosis. Metode yang digunakan dalam ke dua penelitian ini, yaitu cross sectional yang dilakukan selama 4 tahun dengan melibatkan 334 pria dan 540 wanita dengan usia rata-rata 75 tahun. Hasil dari penelitian yang pertama didapatkan bahwa mengkonsumsi karotenoid (-karoten, -karoten, -kriptosantin, likopen, dan lutein+ zeaxanthin) memiliki peranan dan pengaruh terhadap massa tulang pada penderita osteoporosis wanita dibandingkan pria. Hal ini dikarenakan karotenoid khususnya likopen dipengaruhi aktivitas hormon esterogen dalam menurunkan protein oksidasi. Hasil dari penelitian yang ke dua disimpulkan bahwa asupan tinggi likopen dapat menurunkan risiko terjadinya risiko patah tulang panggul dan patah nonvertebral pada wanita dan penurununan masaa tulang trochanter pada pria. Berdasarkan ke dua penelitian yang dilakukan, Sheni et al (2010) menjelaskan bahwa likopen secara signifikan menstimulasi aktivitas osteoblas dan menurunkan proses penyerapan tulang dengan cara menekan konsentrasi protein oksidatif pada serum.

Mackinnon et al, (2010) melaporkan peran likopen terhadap osteoblas adalah meningkatkan proliferasi osteoblas dan menstimulasi alkhaline phospata yang berperan dalam proses pematangan tulang serta menurunkan N-telopeptide sebagai parameter penyerapan tulang. Selain itu bahwa pada saat kadar likopen dalam darah meningkat, terjadi penurunan level senyawa yang teroksidasi.

Beberapa penelitian epidemiologis juga menunjukkan bahwa konsumsi makanan kaya likopen berpengaruh pada penurunan jumlah kanker prostat dan plasma hingga 40-50% pada perokok yang paru-parunya terekspos kerusakan oksidatif tingkat tinggi, mengatur kerja hormon insulin pada diabetes mellitus tipe II serta likopen memiliki peran yang penting dalam metabolism LDL sehingga dapat mengurangi risiko penyakit jantung (Astawan, 2008).

Penelitian dan penemuan mengenai likopen ini membuktikan bahwa perawatan dan pencegahan melalui diet seperti konsumsi tomat dan produk tomat yang kaya likopen dapat menjadi alternatif pencegahan dan pengobatan.42