Arif Budiman

Stabilitas kualitas

Dengan berbagai cara obat dapat mengalami

penguraian dan akan berakibat pada kualitas,

efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut.

Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalami

penguraian maka masalah yang akan muncul adalah:

Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat

efektifitas obat berkurang

Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik

keamanan

Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas :

Faktor Kimia : reaksi penguraian

Faktor Fisika : perubahan fisika

Faktor Biologi : cemaran mikroorganisme

LAJU (KECEPATAN) REAKSI

A B + C

A berkurang, dan B dab C bertambah

Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu

Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu

Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai laju

penguraian reaktan atau laju pembentukan

produk

dt

Adlaju

][

dt

Cd

dt

Bdlaju

][][

aA + bB + ..... Produk

Orde reaksi adalah penjumlahan

eksponen (pangkat) a+b +..

Orde terhadap A adalah a, terhadap B

adalah b, dst.

.......

11-Laju

baBAk

dt

Bd

bdt

Ad

a

6

Orde nol : – d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1

Orde I : – d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s -1

Orde II : – d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1 s -1

Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n

(waktu) -1

Tetapan k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan

kondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang

berbeda

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.

ORDE NOL

00

00

0

0

A

A

0

t

0

tkAA

tkAA

dtkdA

kdt

dA

t

t

t

Waktu paro:

0

0

2/12

1

k

A

t

Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi

setengahnya

Ex : obat A dengan kadar 500 mg pada

hari ke 7 adalah 485 mg adalah :

Berapakah nilai K? T ½ ?

Berapa batas umur dari obat tersebut

Orde nol semu

Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.

kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =

0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6

Berapa nilai Ko

Berapa penurunan kadar pada hari ke 8

Tentukan waktu simpan dari sediaan

kelarutan10 kk

ORDE I

xa

a

tk

c

c

tk

ktcc

ktcc

tkcc

dtkdt

dc

kcdt

dc

t

log303,2

atau log303,2

303,2/loglog

lnln

)0(lnln

0

0

0

0

0

c

c0

kt

kt

105,0

693,0902/1

11

Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparent

first-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25°C. What is

the shelflife of aspirin in this solution?

days 2 sec 101.2105

105.0 5

790

t

Would making a suspension increase the shelf life of aspirin?

The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is the

apparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?

If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,

what is the shelflife of suspension?

650 mg/5 mL= 13 g/100 mL

Ex

Suatu obat mengandung 500 mg / ml.

setelah 40 hari dianalisis ternyata

mengandung 3 g / 10 ml. dengan

anggapan orde I hitunglah t ½ dan

waktu simpan dari sediaan tersebut

13

ORDE IIA + B P

dt

PdBAk

dt

Bd

dt

AdreaksiLaju

Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,

maka:

kt

AAAk

dt

Ad

xaa

x

tkxak

dt

dx

xba

xab

baktxbxak

dt

dx

0

2

2

11 :atau

1 :laju sama inyakonsentrasreaktan kedua Jika

log303,2

:laju

ex CH3COOH + NaOH CH3COONa +

C2H5OH

Konsent Awal keduanya adalah 0,01 M

Perubahan pada menit ke 20 adalah

0,00056 M

Berapa kadar setelah menit ke 10 dan

berapa t ½

Bera[a kadar setelah menit 10 dan t ½

jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012

M

15

PENENTUAN ORDE REAKSI

• Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam

persamaan:

xba

xab

tbakOrdeII

a-x

a

tkIOrde

t

CCkOrde

log

303,2: log

303,2 : : 0 0

• Metode Grafik

t

bak

xba

xabOrdet

kCCOrdektCCOrde

303,2log :II

303,2loglog :I :0 00

xba

xab

log

t

303,2

bakslop

tt

CLog

C

Slop=-k

Slop=-k/2,303

16

Orde II

ktCC

0

11 Slop=k

t

C

1

• Metode Waktu Paro

12/1

1

na

t

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

1/log

/log

log1log

12

22/112/1

1

2

22/1

12/1

1

1

2

1

1

1

2

22/1

12/1

aa

ttn

a

an

t

t

a

a

a

a

t

tn

n

n

Diketahui suatu sediaan zat A terurai

mengikuti orde I dengan data sebagai

berikut :

Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu

simpan dari zat tersebut

Waktu (hari ) C (%) Log C

20

40

60

80

100

120

5,5

4,0

2,9

2,1

1,5

1,05

Reaksi hidrolisis

Reaksi oksidasi

Reaksi isomerisasi

Reaksi fotolisis / fotokimia

Reaksi polimerisasi

Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis olehion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa)

Obat yang mengandung gugus fungsi ester,amida, laktam, imida, akan rentan mengalamihidrolisis

Solusi : Formulasi obat pada pH stabilitas optimum

Penambahan pelarut non air

Mengontrol kadar air

Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)

Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :

pH larutan

H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.

pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K

minimum

Larutan Dapar

Suhu

apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat

Pelarut

Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :

mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya

penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin

penyimpana dilakukan pada temperatur kamar

menggunakan pelarut bahan air.

OKSIDASI

Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat

yang meliputi terjadinya :

Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal

atau electron

Penambahan suatu atom elektronegatif, atau

aradikal.

Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,

adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,

penisilin, prednison, vit A, D, E.

Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalahAUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahapreaksi autooksidasi suatu molekul organik:

Tahap permulaan

RH R + H

Tahap propagasi

R + O2 ROO (radikal peroksida)

Tahap Terminasi

ROO + X Produk-produk non reaktif

R + R R-R

Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebaskarena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam beratdan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.

Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebasdengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogenperoksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksiselanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkanaldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yangmenyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.

Cara menghindari reaksi oksidasi:

Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan

logam-logam katalis dari sediaan juga dengan

menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,

menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan

senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.

Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.

Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.

Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat

teroksidasi.

Ada 2 Mekanisme fotolisis:1. Reaksi Fotokimia Primer

terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi darisumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekulobat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinarnampak.

Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melaluibeberapa cara: Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu di

dalam medium sekeliling.

Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi

Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.

Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, barudikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali,dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombangyang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksipenguaraian.

2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)

Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul

zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi

energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga

terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap

energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai

katalis dalam penguraian obat.

Contoh:

Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan

adanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.

Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya

asam-asam

Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian

secara fotolisis :

Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu

sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis

larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.

Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,

intensitas penyinaran, suhu, kemasan.

Contoh obat yang mengalami fotollisis:

Fenotiazin

Hidrokortison

Prednison

Metil prednisolon, dll

ISOMERISASI

Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadiisomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimiadari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologisdari isomer-isomernya bisa sangat berbedasehingga perubahan ini dianggap sebagai suatureaksi penguraian.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksiisomerisasi:

Struktur obat itu sendiri

Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dankekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dantemperatur.

Cara menghindari :

Gunakan bentuk yang aktifnya

Cari ph stabilitas maksimum

Jenis buffer yang digunakan

Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah

terion.

Pelarut

Penyimpanan

POLIMERISASI

Polimerisasi terjadi bila obat bergabungmembentuk molekul polimer yangrumit/kompleks strukturnya yang diikuti olehhilangnya aktivitas biologis.

Contoh:

Larutan pekat dari golonganaminopenicillin mengalami polimerisasiselama penyimpanan sehinggaaktivitasnya berkurang karena terputusnyacincin -lactam dan akibat selanjutnya biasmenimbulkan reaksi alergi.

Fisika

Pemerian sediaan

Keseragaman sediaan (volume / bobot)

Kejernihan sediaan (sediaan cair)

Kemasan (kebocoran wadah)

Kimia

Identifikasi zat aktif

Penetapan kadar pH

Disolusi

Biologi

Sterilitas

Endotoksin

Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji Stabilitas Jangka Panjang Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang

dikendalikan (300C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah(50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapiapabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulanke-60.

Uji Stabilitas Dipercepat Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang

dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan(250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktupengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untukmenjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.

32

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

1. Tentukan orde reaksi

2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.

3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki

4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai

dengan derajat penguraian (orde reaksi)

33

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:

• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan

• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein

• Salep, supositoria

34

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika

orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang

diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu

kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan

bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut

sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.

Hitung kadaluwarsa obat tsb.

tahun4 jam103,5t

45

94log

1009,2

303,2 log

303,2

4

5

0

t

c

c

kt