Arif Budiman
Stabilitas kualitas
Dengan berbagai cara obat dapat mengalami
penguraian dan akan berakibat pada kualitas,
efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut.
Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalami
penguraian maka masalah yang akan muncul adalah:
Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat
efektifitas obat berkurang
Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik
keamanan
Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas :
Faktor Kimia : reaksi penguraian
Faktor Fisika : perubahan fisika
Faktor Biologi : cemaran mikroorganisme
LAJU (KECEPATAN) REAKSI
A B + C
A berkurang, dan B dab C bertambah
Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu
Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu
Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai laju
penguraian reaktan atau laju pembentukan
produk
dt
Adlaju
][
dt
Cd
dt
Bdlaju
][][
aA + bB + ..... Produk
Orde reaksi adalah penjumlahan
eksponen (pangkat) a+b +..
Orde terhadap A adalah a, terhadap B
adalah b, dst.
.......
11-Laju
baBAk
dt
Bd
bdt
Ad
a
6
Orde nol : – d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1
Orde I : – d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s -1
Orde II : – d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1 s -1
Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n
(waktu) -1
Tetapan k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan
kondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang
berbeda
Satuan tetapan k pada orde reaksinya.
ORDE NOL
00
00
0
0
A
A
0
t
0
tkAA
tkAA
dtkdA
kdt
dA
t
t
t
Waktu paro:
0
0
2/12
1
k
A
t
Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi
setengahnya
Ex : obat A dengan kadar 500 mg pada
hari ke 7 adalah 485 mg adalah :
Berapakah nilai K? T ½ ?
Berapa batas umur dari obat tersebut
Orde nol semu
Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.
kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =
0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6
Berapa nilai Ko
Berapa penurunan kadar pada hari ke 8
Tentukan waktu simpan dari sediaan
kelarutan10 kk
ORDE I
xa
a
tk
c
c
tk
ktcc
ktcc
tkcc
dtkdt
dc
kcdt
dc
t
log303,2
atau log303,2
303,2/loglog
lnln
)0(lnln
0
0
0
0
0
c
c0
kt
kt
105,0
693,0902/1
11
Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparent
first-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25°C. What is
the shelflife of aspirin in this solution?
days 2 sec 101.2105
105.0 5
790
t
Would making a suspension increase the shelf life of aspirin?
The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is the
apparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?
If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,
what is the shelflife of suspension?
650 mg/5 mL= 13 g/100 mL
Ex
Suatu obat mengandung 500 mg / ml.
setelah 40 hari dianalisis ternyata
mengandung 3 g / 10 ml. dengan
anggapan orde I hitunglah t ½ dan
waktu simpan dari sediaan tersebut
13
ORDE IIA + B P
dt
PdBAk
dt
Bd
dt
AdreaksiLaju
Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;
x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,
maka:
kt
AAAk
dt
Ad
xaa
x
tkxak
dt
dx
xba
xab
baktxbxak
dt
dx
0
2
2
11 :atau
1 :laju sama inyakonsentrasreaktan kedua Jika
log303,2
:laju
ex CH3COOH + NaOH CH3COONa +
C2H5OH
Konsent Awal keduanya adalah 0,01 M
Perubahan pada menit ke 20 adalah
0,00056 M
Berapa kadar setelah menit ke 10 dan
berapa t ½
Bera[a kadar setelah menit 10 dan t ½
jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012
M
15
PENENTUAN ORDE REAKSI
• Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam
persamaan:
xba
xab
tbakOrdeII
a-x
a
tkIOrde
t
CCkOrde
log
303,2: log
303,2 : : 0 0
• Metode Grafik
t
bak
xba
xabOrdet
kCCOrdektCCOrde
303,2log :II
303,2loglog :I :0 00
xba
xab
log
t
303,2
bakslop
tt
CLog
C
Slop=-k
Slop=-k/2,303
16
Orde II
ktCC
0
11 Slop=k
t
C
1
• Metode Waktu Paro
12/1
1
na
t
Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda
1/log
/log
log1log
12
22/112/1
1
2
22/1
12/1
1
1
2
1
1
1
2
22/1
12/1
aa
ttn
a
an
t
t
a
a
a
a
t
tn
n
n
Diketahui suatu sediaan zat A terurai
mengikuti orde I dengan data sebagai
berikut :
Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu
simpan dari zat tersebut
Waktu (hari ) C (%) Log C
20
40
60
80
100
120
5,5
4,0
2,9
2,1
1,5
1,05
Reaksi hidrolisis
Reaksi oksidasi
Reaksi isomerisasi
Reaksi fotolisis / fotokimia
Reaksi polimerisasi
Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis olehion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa)
Obat yang mengandung gugus fungsi ester,amida, laktam, imida, akan rentan mengalamihidrolisis
Solusi : Formulasi obat pada pH stabilitas optimum
Penambahan pelarut non air
Mengontrol kadar air
Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)
Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :
pH larutan
H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.
pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K
minimum
Larutan Dapar
Suhu
apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat
Pelarut
Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :
mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya
penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin
penyimpana dilakukan pada temperatur kamar
menggunakan pelarut bahan air.
OKSIDASI
Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat
yang meliputi terjadinya :
Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal
atau electron
Penambahan suatu atom elektronegatif, atau
aradikal.
Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,
adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,
penisilin, prednison, vit A, D, E.
Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalahAUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahapreaksi autooksidasi suatu molekul organik:
Tahap permulaan
RH R + H
Tahap propagasi
R + O2 ROO (radikal peroksida)
Tahap Terminasi
ROO + X Produk-produk non reaktif
R + R R-R
Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebaskarena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam beratdan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.
Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebasdengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogenperoksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksiselanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkanaldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yangmenyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.
Cara menghindari reaksi oksidasi:
Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan
logam-logam katalis dari sediaan juga dengan
menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,
menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan
senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.
Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.
Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.
Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat
teroksidasi.
Ada 2 Mekanisme fotolisis:1. Reaksi Fotokimia Primer
terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi darisumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekulobat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinarnampak.
Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melaluibeberapa cara: Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu di
dalam medium sekeliling.
Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi
Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.
Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, barudikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali,dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombangyang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksipenguaraian.
2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)
Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul
zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi
energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga
terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap
energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai
katalis dalam penguraian obat.
Contoh:
Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan
adanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.
Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya
asam-asam
Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian
secara fotolisis :
Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu
sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis
larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.
Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,
intensitas penyinaran, suhu, kemasan.
Contoh obat yang mengalami fotollisis:
Fenotiazin
Hidrokortison
Prednison
Metil prednisolon, dll
ISOMERISASI
Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadiisomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimiadari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologisdari isomer-isomernya bisa sangat berbedasehingga perubahan ini dianggap sebagai suatureaksi penguraian.
Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksiisomerisasi:
Struktur obat itu sendiri
Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dankekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dantemperatur.
Cara menghindari :
Gunakan bentuk yang aktifnya
Cari ph stabilitas maksimum
Jenis buffer yang digunakan
Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah
terion.
Pelarut
Penyimpanan
POLIMERISASI
Polimerisasi terjadi bila obat bergabungmembentuk molekul polimer yangrumit/kompleks strukturnya yang diikuti olehhilangnya aktivitas biologis.
Contoh:
Larutan pekat dari golonganaminopenicillin mengalami polimerisasiselama penyimpanan sehinggaaktivitasnya berkurang karena terputusnyacincin -lactam dan akibat selanjutnya biasmenimbulkan reaksi alergi.
Fisika
Pemerian sediaan
Keseragaman sediaan (volume / bobot)
Kejernihan sediaan (sediaan cair)
Kemasan (kebocoran wadah)
Kimia
Identifikasi zat aktif
Penetapan kadar pH
Disolusi
Biologi
Sterilitas
Endotoksin
Metode Pengujian Stabilitas Obat
Uji Stabilitas Jangka Panjang Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang
dikendalikan (300C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah(50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapiapabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulanke-60.
Uji Stabilitas Dipercepat Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang
dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan(250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktupengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.
Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untukmenjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.
32
ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT
1. Tentukan orde reaksi
2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.
3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki
4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai
dengan derajat penguraian (orde reaksi)
33
VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol
Kurang bermakna:
• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
• Salep, supositoria
34
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika
orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang
diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu
kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan
bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut
sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.
tahun4 jam103,5t
45
94log
1009,2
303,2 log
303,2
4
5
0
t
c
c
kt