TINJAUAN PUSTAKA

ANESTESI LOKAL

Oleh :Ifanemagasaro MendrofaG 99141039

Pembimbing :dr. Fitri Hapsari Dewi, Sp.An

KEPANITERAAN KLINIK ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIFFAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR MOEWARDISURAKARTA2014BAB IPENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Istilah anestesi pertama kali dikemukakan oleh O.W. Holmes pada tahun 1846 yang artinya tidak ada rasa sakit. Anestesi secara garis besar di bagi menjadi dua yaitu anestesi umum (General Anesthesi) dan anestesi lokal (Lokal Anestesi).Obat-obat anestetik lokal mempengaruhi semua sel tubuh, tapi mempunyai predileksi khusus pada jaringan saraf. Pengaruh utamanya adalah memblok hantaran saraf bila mengadakan kontak dengan suatu neuron. Obat anastetika lokal bergabung dengan protoplasma saraf dan menghasilkan analgesia (blok hantaran impuls nyeri) dangan mencegah terjadinya depolarisasi dengan cara menghambat masuknya ion sodium (Na+). Sifat blok ini disebut nondepolarizing block. Reaksi ini bersifat reversible dan fungsi fisiologis saraf tersebut akan kembali sempurna seperti sediakala.Anestesi lokal menghambat impuls konduksi secara revesibel sepanjang akson saraf dan membran eksitabel lainnya yang menggunakan saluran natrium sebagai alat utama pembangkit potensi aksi. Secara klinik, kerja ini dimamfaatkan untuk menghambat sensasi sakit dari-atau impuls vasokontstriktor simpatis ke-bagian tubuh tertentu. Kokain, obat anestesi pertama, yang diisolasi oleh niemann pada tahun 1860. Sejak 1905, sudah banyak obat anestesi lokal disentesis. Tujuan usaha ini adalah untuk mengurangi iritasi lokal dan kerusakan jaringan, mempekecil tosisitas sistemik, mula kerja yang cepat, dan kerja yang lama. Likokain akhirnya merupakan obat yang paling populer, disentesis pada tahun 1943 oleh lofgren dan dinyatakan sebagai prototipe obat anestesi lokal. Oleh karena itu sebagai seorang dokter yang menggunakan anestesi lokal dalam praktek sehari hari, sudah selayaknya mengetahui lebih dalam mengenai fungsi, jenis dan pengaruh dari anestesi lokal. Makalah ini merupakan salah satu syarat untuk ujian akhir kepaniteraan klinik anestesiolog dan terapi intensif.

B. Batasan MasalahLaporan ini membahas tentang definisi, struktur, mekanisme kerja, contoh sedian, dan efek samping dari obat anestesi lokal.

C. Tujuan PenulisanTujuan dari penulisan tinjauan pustaka ini adalah:1. Memahami tentang definisi, struktur, mekanisme kerja, contoh sedian, dan efek samping dari obat anestesi lokal.2. Memenuhi persyaratan kelulusan di Bagian Kepaniteraan Klinik SMF Anestesiologi dan Terapi Intesif Fakultas Kedokteran UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta.

D. Metode PenulisanLaporan ini disusun dengan menggunakan metode tinjauan pustaka yang merujuk pada berbagai literatur.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. DefinisiAnestesi lokal ialah obat yang menghasilkan blockade konduksi atau blockade lorong natrium pada dinding saraf secara sementara terhadap rangsang transmisi sepanjang saraf yang bias digunakan pada saraf sentral atau perifer. Anestesi lokal setelah keluar dari saraf diikuti oleh pulihnya konduksi saraf secara spontan dan lengkap tanpa diikuti oleh kerusakan struktur saraf. Semua obat anestesi lokal baru adalah sebagai rekayasa obat lama yang dianggap masih mempunyai kekurangan-kekurangan (anes UI)Anastesi lokal sebaiknya tidak mengiritasi dan tidak merusak jaringan saraf secara permanen. Kebanyakan anastesi lokal memenuhi syarat ini. Batas keamanan harus lebar, sebaba anastesi lokal akan diserap dari tempat suntikan. Mula kerja harus sesingkat mungkin, sedangkan masa kerja harus cukup lama sehingga cukup waktu untuk melakukan tindakan operasi, tetapi tidak demikian lama sampai memperpanjang masa pemulihan. Zat anastesi lokal juga harus larut dalam air, stabil dalam larutan, dapat disterilkan tanpa mkengalami perubahan (farmako UI).

B. Struktur KimiaAnestesi lokal ialah gabungan dari garam larut dalam air dan alkaloid larut dalam lemak dan terdiri dari bagian kepala cincin aromatic tak jenuh bersifat lipofilik, bagian badan sebagai penghubung terdiri dari cincin hidrokarbon dan bagian ekor yang terdiri dari amino tersier bersifat hidrofilik. Bagian lipofilik terdiri dari cincin aromatic (benzene ring) tak jenuh, misalnya PABA (para-amino-benzoic acid). Bagian ini sangat esensial untuk aktifitas anestesi. Bagian hidrofilik biasanya golongan amino tersier (dietil-amin). (jurnal yang local anestesi)Anestetik local dibagi menjadi dua golongan yaitu: golongan ester dan golongan amida. Golongan ester (-COO-) yaitu: kokain, benzokain (amerikain), ametocaine, prokain (novocaine), tetrakain (pontocaine), kloroprokain (nesacaine). Golongan amida (-NHCO-) yaitu: lidokain (xtlocaine, lignocaine), mepivakain (carbocaine), prilokain (citanest), bupivakain (marcaine), etidokain (duranest), dibukain (nupercaine), ropivakain (naropin), levobupivacaine (chirocaine).Obat baru pada dasarnya adalah obat lama dengan mengganti, mengurangi atau menambah bagian kepala, badan dan ekor. Di Indonesia yang paling banyak digunakan ialah lidokain dan bupivakain.(Agnes UI)

C. Mekanisme KerjaAnestesi lokal mencegah pembentukan dan konduksi impuls syaraf. Tempat kerjanya terutama di membran sel, efeknya pada aksoplasma hanya sedikit saja. Sebagaimana diketahui bersama, potensial aksi syaraf terjadi karena adanya peningkatan sesaaat atau sekilas permeabilitas membran terhadap ion Na akibat depolarisasi ringan pada membran. Proses inilah yang akan dihambat oleh anestesi lokal. Hal ini dimungkinkan karena adanya interaksi langsung antara zat anetsei lokal dengan kanal Na yang peka terhadap adanya perubahan voltase muatan listrik. Dengan semakin bertambahnya efek anestesi lokal di dalam saraf, maka ambang rangsang membran akan meningkat secara bertahap, kecepatan peningkatan potensial aksi menurun, konduksi impuls melambat dan faktor pengamanan (Safety factor) konduksi saraf juga berkurang. Faktor faktor ini akan mengakibatkan kegagalan konduksi saraf. Anestesi lokal juga mengurangi permeabilitas membran bagi ion K dan Na dalam keadaan istirahat, sehingga hambatan hantaran tidak disertai banyak perubahan pada potensial istirahat. Hasil penelitian menunjukan bahwa anestesi lokal menghambat hantyaran saraf tanpa menimbulkan depolarisasi saraf, bahkan ditemukan hiperpolarisasi ringan. Pengurangan permeabilitas membran oleh anestesi lokal juga timbul pada otot rangka, baik pada waktu istirahat maupun waktu terjadi potensial aksi.Potensi berbagai zat anestesi lokal sejajar dengan kemampuannya untuk meninggikan tegangan permuakaan selaput lipid monomolekuler. Mungkin sekali anestesi lokal meninggikan tegangan permukaan lapisan lipid yang merupakan membran sel saraf, sehingga menutupi pori membrandan menghambat pergerakan ion melalui membran. Hal ini akan menyebabkan penurunan permeabilitas membran dalam keadaan istirahat sehingga akan membatasi peningkatan permeabilitas Na. Dapat dikatakan bahwa cara kerja utama obat anestesi lokal adalah bergabung dengan reseptor spesifik yang terdapat pada kanal Na, sehingga mengakibatkan terjadinya blokade pada kanal tersebut dan mengakibatkan hambatan gerakan ion melalui membran. (farmako).Masa kerja anestesi lokal berbanding langsung dengan waktu kontak aktifnya dengan saraf. Akibatnya, tindakan yang dapat melokalisasi obat pada saraf akan memperpanjang waktu anestesi. Kokain sendiri dapat menyebabkan vasokontriksi dengan demikian memperlamabat penyerapannya, sehingga kokain memiliki masa kerja yang lebih panjang daripada anestesi lokal lainnya. Penambahan epinefrin dapat memperpanjang dam memperkuat kerja anestesi lokal. Dalam klinik larutan suntik anestesi lokal biasanya mengandung epinefrin. Pada umumnya zat vasokontriksi ini harus diberikan dalam kadar efektif minimal. Epinefrin mengurangi kecepatan absorpsi anestesi lokal sehingga akan mengurangi juga toksisitas sistemik. Absorbsi sistemik suntikan anestesi lokal dari tempat suntikan dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain dosis, tempat suntikan, ikatan obat jaringan, adanya bahan vasokonstriktor, dan sifat fisikokimia obat. Aplikasi anestesi lokal pada daerah yang kaya vaskularisasinya seperti mukosa trakea menyebabkan penyerapan obat yang sangat cepat dan kadar obat dalam darah yang lebih tinggi dibandigkan tempat yang perfusinya jelek, seperti tendo. Untuk anestesi regio yang menghambat saraf yang besar, kadar darah maksimum anestesi lokal menurun sesuai dengantempat pemberian yaitu: interkostal (tertinggi) > kaudal > epidural > pleksus brankialis > saraf insciadikus (terendah).Anestesi lokal diubah dalam hati dan plasma menjadi metabolit yang mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan ke dalam urin. Karena anestesi lokal yang bentuknya tak bermuatan mudah berdifusi melalui lipid, maka sedikit atau tidak ada sama sekali bentuk netralnya yang diekskresikan kerana bentuk ini tidak mudah diserap kembali oleh tubulus ginjal.

D. Obat Obat Anestesi Lokal1. KokainKokain didapat dari daun Erythroxylon Coca dan spesies Erythroxylon lainnya. Efek kokain terpenting adalah kemampuannya memblokade konduksi syaraf. Atas dasar efek ini pada satu masa kokain pernah digunakan secara luas untuk tindakan dibidang ophtamologi. Tetapi kokain dapat menyebabkan terkelupasnya epitel kornea. Oleh karena itu saat ini penggunaan kokain sangat terbatas untuk pemakaian topikal khususnya untuk anestesi saluran nafas atas. Selain memberikan efek anestesi, kokain juga menimbulkan pengerutan mukosa.Walaupun vasokontriksi lokal menghambat absorpsi kokain, kecepatan absorpsi masih melebihi kecepatan detoksikasi dan ekskresinya sehingga kokain sangat toksik. Kokain diabsorbsi di segala tempat, termasuk selaput lendir. Pada pemberian kokain oral sangat tidak efektif karena di dalam usus sebagian besar kokain mengalami hidrolisis. Sebagian besar kokain mengalami detoksikasi di hati dan sebagian kecil diekskresikan dalam bentuk utuh melalui Turun. Detoksikasi kokain tidak secepat detoksikasi obat anestesi lokal lainnya.Kokain sering menyebabkan keracunan akut. Diperkirakan besarnya dosis fatal adalah 1,2 gram, tetapi keracunan hebat pernah dilaporkan dengan dosis 20 mg. Gejala keracunan terutama dengan perangsangan SSP. Pasien mudah terangssang, gelisah, banyak bicara, cemas dan bingung. Refleks meningkat disertai sakit kepala, nadi cepat, nafas tidak teratur dan suhu badan naik. Juga terjadi midriasis, eksoftalmus, mual, muntah, sakit perut, dan kesemutan. Selanjutnya timbul delirium, kejang, penurunan kesadaran, dan sampai kematian. Pengobatan keracunan akut kokain ialah memberi diazepam atau barbiturat secara IV. Kadang diperlukan nafas buatan dan untuk mencegah absorpsi dan untuk mencegah absorpsi lebih lanjut pada pemberian parenteral dipasang torniket bila mungkin.2. ProkainSebagai anestesi lokal, prokain pernah digunakan untuk anestesi infiltrasi, anestesi bloksaraf, anestesi spinal, anestesi epidural, dan anestesi kaudal. Namun karena potensinya rendah, mula kerja lambat, masa kerjanya pendek, maka penggunaanya sekarang ini hanya terbatas untuk anestesi infiltrasi dan kadang kadang untuk anestesi blok saraf. Di dalam tubuh prokain akan dihidrolisis menjadi PABA, dan menghambat kerja sullfonamid.3. LidokainLidokain adalah anestesi lokal kuat yang digunakan secara luas dengan pemberian topikal dan suntik. Anestesi yang terjadi lebih cepat, lebih kuat, lebih lama, dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain pada konsentrasi yang sebanding. Lidokain merupakan aminoetilamid dan merupakan prototipe dari anestesi lokal golongan amida. Larutan lidokain 0,5 % digunakan untuk anestesi infiltrasi, sedangkan larutan 1% - 2% digunakan untuk anestesi blok dan topikal. Anestesi ini lebih efektif bila digunakan tanpa pemakaian epinefrin, namun kecepatan absorpsi dan toksisitasnya lebih bertambah dan masa kerjanya lebih pendek. Lidokain adalah obat terpilih bagi mereka yang hipersensitif terhadap anestesi lokal golongan ester. Sediaan berupa larutan 0,5-5% dengan atau tanpa epinefrin (1: 50.000 sampai 1:200.000). Lidokain cepat diserap dari tempat suntikan, saluran cerna dan saluran pernafasan. Lidokain dapat melewati sawar darah otak. Kadarnya dalam fetus bisa mencapai 60%. Dalam hati lidokain mengalami deaksilasi oleh enzim oksidasi fungsi ganda membentuk monoetilglisin xilid maupun glisin xilidid. Pada manusia, 75% xilidid akan diekskresikan bersama Turin.Lidokain dosis berlebih dapat menyebabkan kematian akibat fibrilasi ventrikel, atau oleh henti jantung.Lidokain sering digunakan secara suntikan untuk anestesi infiltrasi, blokade saraf, anestesi spinal, anestesi epidural, ataupun anestesi kadal. Pada anestesi infiltrasi biasanya digunakn larutan 0,25% - 0,5% dengan atau tanpa epinefrin. Tanpa epinefrin dosis total tidak boleh melebihi 200mg dalam 24 jam, dengan epinefirn tidaj boleh melebihi 500 mg untuk jangka waktu yang sama. Untuk blokade saraf digunakan 1 2ml.Dalam praktek sehari hari, lidokain dapat digunakan untuk anestesi permukaan. Untuk anestesi rongga mulut, kerongkongan dan saluran cerna bagian atas digunakan larutan 1 4% dengan dosis maksimal 1 gram perhati dibagi dalam beberapa dosis. Pruritus anogenital atau rasa sakit yang menyertai wasir dapat dihilangkan suposituria atau bentuk salep dan krim 5%. Untuk anestesi sebelum tindakan kaderisasi uretra digunakan gel lidokain 2% dan sebelum dilakukan bronkoskopi biasanya digunakan semprotan dengan kadar 2 4%. 4. BupivakainBupivakain memiliki struktur yang mirip dengan lidokain. Bupivakain merupakan anestesi lokal yang mempunyai masa kerja panjang. Karena efek ini, bupivakain lebih populer digunakan untuk memperpanjang analgesia selama persalinan dan pasca pembedahan. Satu penelitian menunjukan bahwa bupivakain dapat mengurangi dosis morfin dalam mengontrol nyeri pada pascapembedahan Caesar. Pada dosis efektif dan sebanding bupivakain lebih kardiotoksi dibanding lidokain. Lidokain dan bupivakain, keduanya menghambat saluran Na pada jantung pada saat sistolik. Manifestasi klinik berupa aritmia ventrikular berat dan depresi miokard. Toksisitas jantung akibat bupivakain sulit diatasi. Larutan bupivakain hidroklorida tersedia dalam konsentrasi 0,25% untuk anestesi infiltrasi dan 0,5% untuk suntikan paravetebral. Tanpa epinefrin, dosis maksimum untuk anestesi infiltrasi adalah sekitar 2 mg/kgBB.

E. Teknik Pemberian Anestei1. Anestesia PermukaanLarutan anestesi lokal tidak dapat menembus kulit sehat. Larutan lidokain 2% dalam karboksimetilselulosa digunakan untuk menghilangkan nyeri diselaput lendir mulut, faring dan esofagus. Anestesi lokal yang tidak larut merupakan sediaan terpilih untuk menghilangkan nyeri pada luka, ulkus, dan luka bakar. Sediaan ini aman dan pada kadar yang tepat tidak akan mengganggu proses penyembuhan luka. Saat ini tersedia campuran lidokain 2,5% dan prilokain 2,5% dalam bentuk krim (EMLA). Krim EMLA ini dapat berefek anestesi maksimum sampai kedalaman 5mm. Penggunaan krim ini merupakan proses yang tidak memberikan rasa sakit namun teknik pemasangan adhesif dan kasa semipermeabel untuk membalut krim topikal cukup sulit.2. Anestesia InfiltrasiTeknik ini bertujuan untuk menimbulkan anestesi ujung saraf melalui kontak langsung dengan obat. Larutan obat ini disuntikan secara intradermal atau sc. Cara anestesi yang paling sering digunakan adalah blokade lingkar (ring blok). Dengan cara ini obat disuntikan SK mengelilingi daerah yang akan dioperasi, terjadi blokade saraf sensorik secara efektif didaerah yang akan dioperasi. Campuran dengan epinefrin tidak dianjurkan untuk anestesi pada jari atau penis agar tidak terjadi iskemik setempat.

3. Anestesia blokBermacam macam teknik digunakan untuk mempengaruhi konduksi saraf otonom maupun aromatik dengan anestesi lokal. Dari blokade saraf tunggal hingga anestesi epidural

F. Efek Samping Obat Anestesi Lokal Pemberian obat anestesi lokal memiliki efek samping yang potensial sama tanpa bergantung pada cara pemberian. Bidan harus memehami efek samping samping obat anestesi lokal ketika obat in diberikan lewat jalur epidural atau spinal.Efek samping obat anestesi lokal berhubungan dengan kerjanya, khususnya kemampuannya untuk menghambat hantaran implus dalam jaringan yang dapat tereksitasi. Obat obatan anestesi lokal akan menyekat saluran cepat ion natrium padasemua jaringan penghantar implus, yaitu : System saraf pusat System pernafasan Jantung dan system kardiovaskuler imuologi Depresi Otot polos Otot sketlet.a. System saraf pusatSystem saraf pusat sangat sangat rentan terhadap toksisitas anastesi lokal dan merupakan tempat tanda tanda pertanda dari overdosis ada pasien terjaga. Gejala awal adalah mati rasa circumoral, paresthesia lidah, dan pusing. Keluhan sensory mungkin termasuk tinnitus dan penglihatan kabur. Tanda tanda rangsang ( kegelisahan, agitasi, paranoia) sering mendahului depresi system saraf pusat ( bebicara cadel, mengantuk, pingsan) berkedut otot pembawa timbulnya kejang tonik klonik. Dengan penurunan aliran darah otak dan paparan obat, benzodiazepines dan hiperventilasi meningkatkan ambang kejang yang disebabkan anastesi lokal. b. System pernafasanLidokain menekan drive hipoksia ( respon ventilasi untuk PaO2 rendah ). Apne dapat hasil dari kelumpuhan saraf frenik dan interkostal atau depresi pusat pernafasan medural berikut kontak lansung dengan agen anestesi lokal ( sindrom apne postretrobulbar). Anastesi lokal rilrks otot polos bronchial, lidokain intravena ( 1.5 mg/kg ) dapat memblokir refleks bronkokonstriksi kadang kadang dikaitkan dengan intubasi. Lidokain diberikan sebagai aerosol suatu dapat menyebabkan bronkospasme pada beberapa pasien dengan penyakit saluran napas reaktif.c. Jantung dan System kardiovaskulerSecara umum, semua bius lokal menekan otomatisitas miokard ( fase depolarisasi IV spontan ) dan mengurangi durasi periode refraktori. Kontraktilitas miokard dan kecepatan konduksi juga tertekan pada kontrasi yang lebih tinggi. Hasil ini efek dari peubahan langsung membrane otot jantung ( natrium blockade saluran jantung ) dan penghambat system saraf otonom. Semua anatesi lokal kecuali kokain menghasilkan relaksasi otot polos, yang menyebabkan beberapa derajat vasodilatasi arteriol. Kombinasi berikutnya dari bradikardi, blok jantung, dan hipotensi dapat berujung pada serangan jantung. Mayor toksisitas kardiovaskuler biasanya membutuhkan sekitar tiga kali konsentrasi darah yang menghasilkan kejang.d. Imunoligi Golongan ester menyebabkan reaksi alergi lebih sering, karena merupakan derifat para amnino benzoic acids ( PABA ) yang dikenal sebaga allergen. PABA ini dapat menediakan efek anti bakteri dari sulfonamide yang berdasarkan antagonism persaingan dengan PABA, oleh karena itu terapi dengan sulfa tidak boleh dikombinasikan dengan penggunaan ester ester tersebut. Toksisitas sangat bergantung pada : Jumlah larutan yang disuntukan Kosentrasi obat Ada tidaknya adrenalin Vaskularisasi tempat suntikan Absorpsi obat Laju destruksi obat Hipersensitivitas Usia Keadaan umum Berat badane. Depresi Otot polosKontrasi uterus, usus dan kandung kemih akan tertekan oleh kerja obata obat anastesi lokal. Inhibisi kandung kemih biasanya menimbulkan restensi urin, tetapi sebaliknya inkontinensia urine da fases mungkin saja terjadi. Analgesia epidural akan disertai dengan peningkatan resiko retensi urin postpartum. Masalah yang potensial dlam jangka pendek dan jangka panjang yang timbul akibat kateterisasi urine yang berkali kali tidak boleh.Sejumlah peniliti telah menunjukan bila obat anestesi lokal diberikan secara epidural maka : Kala satu dan dua ersalinan cenderung berlangsung lebih lama Dilatasi serviks berjalan lenih lambat Pemberian oksitosin memerlukan disis dua kali lipat Malposisi janin lebih sering terjadi Kemungkinan secsio cecarea karena distosia menjadi lebih besar Perlahiran bayi dengan alat menjadi dua hingga empat kaliObat obat anastesi lokal memperpajang masa persalinan dengan : Menimbulkan relaksasi otot otot dasar panggul Mengurangi refleks mengejan Mengurangi upaya bayi untuk mendorong bayinya lahir Bekerja langsung pada otot rahim dengan menurunkan tonus otot Mengurangi pelepasan oksitosin secara pulsatile dari kelenjar hipofisi posterior.Efek anastesi lokal pada neonates. Dalam pemberian obat anastesi lokal secara epidural dapt memberikan efek neurobehavioural yang tidak jelas pada neonates yang tidak terdeteksi pada usia 18 bulan. System auditorius pada neonates dapat mengalami ganggguan sepintas, namun setiap efek samping neurobehavioural tidak merintangi pmberian ASI.Penggunaan analgesia epidural akan meningkatkan resiko hipoglikemia neonatal, takipnea dan gangguan pada metabolism lipid. Tindakan analgesia epidural pada neonates memberikan kemungkinan yang lebih kecil bagi neonates untk memiliki nilai APGAR yang rendah pada waktu lima menit atau memerlukan nalokson jika dibandingkan dengan kemungkinan yang terjadi setelah pepmberian opoid.Kewaspadaan dan kontraindikasi pada penggunaan oba anastesi lokal Obat anestesi lokal tidak boleh digunakan pada pasien dengan riwayat alergi terhadap setiap obat anastesi yang secara kimia yang ada hubungannya terhadap konstituen yang membentuk obat tersebut. Pemberian anastesi lokal tidak dianjurkan ibu hamil atau pasien baru saja mengalami perdarahan karena respon kardiovaskuler terhadap kehilangan darah tersebut akan terganggu. Obat anastesi lokal harus diberikan dengan hati hati sekali jika terpaksa digunakan didaerah yang mengalami inflamasi. Obat anastesi lokal harus digunakan dengan hati hati pada : blok jantung atau gangguan hantaran jantung, epilepsy, penyakit hati atau ginjal, riwayat hipertermia, gangguan respirasi dan laktasi.

DAFTAR PUSTAKA

1. American College of Surgeon Committee on Trauma. Advanced Trauma Life Support for Doctors. Edisi ke-7. Chicago; 2004.2. Costanzo L. Physiology Cases and Problems. 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.3. George Y, Harijanto E, Wahyuprajitno B. Syok: Definisi, Klasifikasi dan Patofisiologi. Dalam: Harijanto E (editor). Panduan Tatalaksana Terapi Cairan Perioperatif. Jakarta: Perhimpunan Dokter Spesialis Anestesiologi dan Reanimasi Indonesia; 2009.4. Guyton A, Hall J. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009.5. Hidayat JK. Fisiologi Susunan Saraf Otonom. Dalam: Soenarto RF, Chandra S (editor). Buku Ajar Anestesiologi. Jakarta: FKUI; 2012.6. Price SA, Wilson LM. Patofisiolgi konsep Klinis Proses - Proses Penyakit. Edisi ke-6. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2006.7. Soenarto RF. Fisiologi Kardiovaskuler. Dalam: Soenarto RF, Chandra S, editors. Buku Ajar Anestesiologi. Jakarta: FKUI; 2012.8. Staf Pengajar Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FKUI. Anestesiologi. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 1989. 9. Wijaya IP. Syok Hipovolemik. Dalam: Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing; 2009.