34 fisiologi hati dan anestesi belum diedit

FISIOLOGI HATI DAN ANESTESI

BAB 34

FISIOLOGI HATI DAN ANESTESI

Morgan GE; 2006KEY CONCEPTS1. Arteri hepatica memenuhi 45-50% kebutuhan oksigen hati dan vena porta memenuhi 50-55% sisanya.

2. Seluruh faktor koagulasi -kecuali faktor VIII dan faktor von Willebrand- diproduksi oleh hati. Vitamin K adalah kofaktor yang penting dalam pembentukan protrombin (faktor II) dan faktor VII, IX, dan X.

3. Tes fungsi hati yang menilai fungsi sintetik hati diantaranya adalah albumin serum, Protrombin time (PT atau International Normalized Ratio-INR-) kolesterol, dan psedokholinesterase.

4. Nilai albumin yang kurang dari 2,5g/dl umumnya mengindikasikan adanya penyakit hati kronis, stres akut, atau malnutrisi berat.

5. PT, dengan nilai normal 11-14 detik (tergantung pada kontrol yang digunakan), menilai aktivitas fibrinogen, protrombin, dan faktor V, VII, dan X.

6. Pada keadaan volume intravaskular yang adekuat, anestesi spinal dan epidural akan menurunkan aliran darah hepatik dengan cara menurunkan tekanan darah arteri, sedangkan anestesi umum biasanya menurunkan aliran darah hepatik dengan mereduksi tekanan darah dan cardiac output serta stimulasi simpatis.

7. Respon stres pembedahan ditunjukkan dengan peningkatan kadar katekolamin, glukagon, dan kortisol. Mobilisasi cadangan karbohidrat dan protein diyakini menyebabkan keadaan hiperglikemia dan keseimbangan negatif nitrogen (katabolisme).

8. Belum dilaporkan adanya interaksi antara anestesi dengan pembentukan dan penyimpanan empedu. Akan tetapi, seluruh golongan opioid dapat secara potensial menyebabkan spasme sfingter Oddi dan meningkatkan tekanan bilier (fentanil>morfin>meperidine>butorfanol).

9. Hasil tes fungsi hati yang mengalami peningkatan post pembedahan pada umumnya disebabkan oleh penyakit hati yang mendasari atau oleh prosedur pembedahan itu sendiri.

10. Studi epidemiologis telah mengidentifikasi beberapa faktor risiko yang berhubungan dengan hepatitis terkait halotan, diantaranya usia pertengahan, obesitas, jenis kelamin perempuan, dan pemakaian halotan yang berulang (umumnya dalam 28 hari).

Hati, dengan berat kurang lebih 1500-1600 g pada dewasa, adalah organ tubuh yang terbesar. Hati bertanggung jawab atas sejumlah besar fungsi yang kompleks dan saling berhubungan satu dengan yang lainnya. Hati memiliki toleransi yang cukup besar dalam menjalankan fungsinya, sehingga disfungsi hati yang bermakna secara klinis setelah tindakan anestesi dan pembedahan jarang terjadi. Disfungsi yang terjadi biasanya terbatas pada pasien yang telah mengalami gangguan hati sebelumnya atau pada mereka yang memiliki reaksi idiosinkratis terhadap volatil halogen. Bab ini akan membahas tentang fisiologi hati normal, pemeriksaan laborat! orium untuk fungsi hati, dan pengaruh tindakan anestesi terhadap fungsi hati, manajemen pasien dengan penyakit hati akan dibahas pada bab 35.

ANATOMI FUNGSIONAL

Secara fungsional, anatomi hati dipisahkan oleh ligamentum falsiformis menjadi lobus kanan dan lobus kiri. Lobus kanan yang lebih besar memiliki dua lobus tambahan yang lebih kecil di permukaan postero-inferiornya, yaitu lobus kaudatus dan lobus quadratus. Sedangkan secara pembedahan, anatomi hati dibagi berdasarkan pembuluh darah yang mengurusnya. Lobus kanan dan kiri dipisahkan pada titik bifurkasio (pertemuan) antara arteri hepatika dan vena porta hepatika. Sementara ligamentum falsiformis membagi lobus kiri menjadi segmen medial dan lateral. Secara keseluruhan menurut anatomi pembedahan, hati terbagi menjadi delapan segmen.

Hati terdiri atas 50.000-100.000 unit anatomis yang disebut lobulus. Setiap lobulus dibentuk oleh plate hepatosit yang tersusun silindris mengelilingi sebuah vena sentralis (gambar 34-1). Setiap lobulus dikelilingi oleh empat hingga lima tract porta, yang terdiri dari arteriol hepatika, venula porta, kanalikuli biliaris, saluran limfe, dan saraf.Gambar 34-1. The hepatic lobule.

Berbeda dengan lobulus, unit fungsional hati atau asinus, dibatasi oleh tract porta di sentral dan vena sentralis di perifer. Sel-sel yang terletak paling dekat dengan tract porta (zona 1) mendapatkan oksigenasi yang baik, sedangkan sel-sel yang terletak paling dekat dengan vena sentralis (zona 3) menerima oksigen dalam jumlah yang sangat sedikit dan sangat mudah terkena jejas.Darah dari ateriol hepatika dan venula porta bergabung di saluran sinusoid, yang terletak di antara plate seluler dan berperan sebagai kapiler. Terdapat dua tipe sel yang melapisi sinusoid hati, yaitu sel endotel dan makrofag (sel Kupffer). Ruang Disse terletak di antara kapiler sinusoid dan hepatosit. Drainase vena dari vena sentralis lobulus hepatika bergabung membentuk vena hepatika (kanan, tengah, dan kiri), yang bermuara pada vena cava inferior (gambar 34-2). Lobus kaudatus biasanya memiliki drainase vena tersendiri.Gambar 34-2. Hepatic blood flow.

Kanalikuli biliaris berasal di antara hepatosit pada masing-masing plate dan kemudian bergabung membentuk duktus biliaris. Saluran limfe juga terbentuk di dalam plate ini dan memiliki hubungan langsung dengan ruang Disse.

Hati dipersarafi oleh serabut saraf simpatis (T6-T11), serabut parasimpatis (vagus kanan dan kiri), dan serabut dari nervus phrenikus kanan. Beberapa serabut saraf otonom bersinaps di pleksus siliaka sementara yang lainnya mencapai hati melalui nervus splanknikus dan cabang vagal sebelum membentuk pleksus hepatika. Sebagian besar serabut sensoris aferent berjalan bersama serabut simpatis.

FUNGSI VASKULAR HATIPengaturan Aliran Darah Hepatika

Aliran darah hepatika adalah sekitar 1500 ml/menit pada dewasa, dimana 25-30% berasal dari arteri hepatika dan 70-75% sisanya berasal dari vena porta (gambar 34-2). Waktu yang dibutuhkan oleh sel darah merah untuk berpindah dari vena porta menuju vena sentralis adalah sekitar 8-9 detik, waktu ini cukup untuk mengadakan kontak dengan hepatosit dan sel Kupffer. Arteri hepatika memenuhi 45-50% kebutuhan oksigen hati dan vena porta memenuhi 50-55% sisanya. Tekanan pada arteri hepatika sama dengan tekanan arteri sementara tekanan pada vena porta biasanya kurang dari 10 mmHg. Normalnya saturasi oksigen di vena porta adalah 85%. Total aliran darah dari dua sumber ini mewakili 25-30% dari total cardiac output. Aliran arteri hepatika tidak dipengaruhi oleh kebutuhan metabolisme postprandial (autoregulation), sedangkan aliran di vena porta dipengaruhi oleh aliran darah ke traktus gastrointestinal dan limpa. Walaupun autoregulasi aliran arteri hepatika tidak dapat dinilai dalam keadaan puasa, namun terdapat suatu mekanisme resiprokal yang terbatas, misalnya penurunan aliran di arteri hepatika yang akan menghasilkan kompensasi peningkatan aliran di vena porta atau sebaliknya.

Arteri hepatika memiliki reseptor vasokonstriksi 1-adrenergik dan 2-adrenergik, dopaminergik (D1), dan reseptor vasodilator kolinergik. Vena porta hanya memiliki reseptor vasokonstriksi 1-adrenergik dan dopaminergik (D1). Aktivasi simpatis menyebabkan vasokoknstriksi arteri hepatika dan pembuluh darah mesenterika, menurunkan aliran darah hepatika. Stimulasi reseptor -Adrenergik menyebabkan vasodilatasi arteri hepatika. Penghambat mengurangi aliran darah dan akibatnya menurunkan tekanan di porta.

Fungsi Penyimpanan

Tekanan vena porta normal hanya sekitar 7-10 mmHg, akan tetapi resistensi yang rendah pada sinusoid memungkinkan adanya aliran darah yang cukup besar pada vena porta. Perubahan yang kecil pada tonus (dan tekanan) vena porta akan mengakibatkan perubahan yang besar pada volume darah hepatika, sehingga hati dapat berfungsi sebagai tempat penyimpanan darah.

Volume darah hepatika normal adalah sekitar 450 ml (hampir 10% dari volume darah total). Penurunan pada tekanan vena hepatika, seperti pada perdarahan, mengakibatkan perpindahan darah dari vena hepatika dan sinusoid ke sirkulasi vena sentral dan menambah volume sirkulasi darah sebanyak 300 ml. Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, peningkatan tekanan pada tekanan vena ditransmisikan ke vena hepatika dan menyebabkan darah terakumulasi di dalam hati. Sebanyak 1 liter darah dapat dipindahkan dari sirkulasi dengan cara ini sehingga dapat menyebabkan bendungan hati.

Fungsi Pembersihan Darah

Sel Kupffer yang melapisi sinusoid adalah bagian dari sistem monosit-makrofag (retikuloendotelial). Fungsi dari sel-sel ini diantaranya adalah fagositosis, memproses antigen, dan juga melepaskan berbagai macam protein, enzim, sitokin, dan mediator-mediator kimia lainnya. Aktivitas fagositik dari sel-sel ini bertanggung jawab dalam menyingkirkan koloni bakteri dan endotoksin agar tidak memasuki aliran sirkulasi porta hepatika. Debris seluler, virus, protein, dan materi khusus dalam darah juga akan difagosit oleh sel ini.

FUNGSI METABOLIK

Banyaknya jalur enzimatik di hati membuat hati memainkan peran penting dalam metabolisme karobohidrat, lemak, protein, (gambar 34-3), dan substansi-substansi yang lain (Tabel 34-1).Table 341. Metabolic Functions of the LiverCreation and secretion of bile

Nutrient metabolism

Amino acids

Monosaccharides (sugars)

Lipids (fatty acids, cholesterol, phospholipids, lipoproteins)

Vitamins

Phase I and II biotransformation

Toxins

Drugs

Hormones (steroids)

Synthesis

Albumin, 1-antitrypsin, proteases

Clotting factors

Acute phase proteins

Plasma cholinesterase

Immune function

Kupffer cells

Gambar 34-3.

Important metabolic pathways in hepatocytes. Although small amounts of ATP are derived directly from some intermediary reactions, the overwhelming majority of ATP produced is the result of oxidative phosphorylation of the reduced forms of nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH).Metabolisme Karbohidrat

Produk akhir dari digesti karbohidrat adalah glukosa, fruktosa, dan galaktosa. Dengan pengecualian dari besarnya jumlah fruktosa yang dikonversi menjadi laktat oleh hati, konversi hepatik fruktosa dan galaktosa menjadi glukosa menjadikan metabolisme glukosa sebagai jalur yang paling umum untuk sebagian besar karbohidrat.

Seluruh sel menggunakan glukosa untuk menghasilkan energi dalam bentuk adenosin triphosphat (ATP) melalui proses glikolisis (secara anaerob) atau siklus asam sitrat (secara aerob). Hati (dan jaringan adiposa) juga dapat menggunakan jalur fosfoglukonat yang bukan hanya menghasilkan energi tetapi juga menghasilkan kofaktor yang penting dalam sintesis asam lemak. Sebagian besar glukosa yang diabsorbsi setelah makan normalnya akan disimpan sebagai glikogen. Apabila kapasitas penyimpanan glikogen telah melebih batas, kelebihan glukosa akan diubah menjadi lemak. Glikogen adalah sumber glukosa yang tersedia dan tidak mempengaruhi osmolalitas intraselular. Hanya hati dan (sebagian kecil) otot yang mampu menyimpan glikogen dalam juml! ah yang cukup signifikan. Insulin meningkatkan sintesis glikogen dan epinefrin serta glukagon meningkatkan glikogenolisis. Karena simpanan glikogen hati normal hanya sekitar 70 g sementara konsumsi glukosa rata-rata mencapai 150 g/ hari, maka simpanan glikogen akan menurun setelah 24 jam puasa. Setelah itu, sintesis glukosa de novo (glukoneogenesis) akan dibutuhkan untuk menyediakan suplai glukosa yang cukup untuk organ-organ yang lain.

Hati dan ginjal memiliki kapasitas yang unik dalam membentuk glukosa dari laktat, piruvat, asam amino (terutama alanin), dan gliserol (derivat metabolisme lemak). Glukoneogenesis hati sangat penting dalam mempertahankan konsentrasi glukosa darah normal. Glukokortikoid, katekolamin, glukagon, dan hormon toroid akan sangat meningkatkan proses glukoneogenesis, sedangkan insulin justru akan menghambat proses ini.

Metabolisme Lemak

Ketika penyimpanan karbohidrat mengalami saturasi, hati akan mengkonversi kelebihan karbohidrat (dan protein) menjadi lemak. Asam lemak yang terbentuk dapat dengan segera digunakan sebagai bahan bakar atau dapat pula disimpan di dalam jaringan adiposa atau di dalam hati. Hampir seluruh sel menggunakan asam lemak yang merupakan derivat lemak yang dicerna atau yang berasal dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein. Hanya sel darah merah dan sel di medula renal yang hanya dapat menggunakan glukosa. Sel saraf pada keadaan normal hanya menggunakan glukosa, namun setelah puasa selama beberapa hari, sel saraf akan menggunakan produk hasil pemecahan asam lemak (badan keton) yang diproduksi oleh hati sebagai sumber energi.

Dalam proses oksidasi, asam lemak akan dikonversi menjadi asetilkoenzim A (asetil-KoA), yang kemudian dioksidasi melalui siklus asam sitrat untuk memproduksi ATP. Hati mampu mengoksidasi asam lemak dalam jumlah yang banyak dan dapat juga membentuk asam asetoasetat (salah satu dari badan keton) dari kelebihan asetil-KoA. Asetoasetat yang dilepaskan oleh hepatosit bertindak sebagai bahan bakar alternatif (setelah direkonversi menjadi asetil-KoA) yang berada di sirkulasi dan siap digunakan oleh sel-sel yang lain. Pada beberapa keadaan (misalnya rendahnya kadar insulin), kadar glukagon akan meningkatkan produksi badan keton di hati yang dihambat oleh insulin.

Asetil-KoA juga digunakan oleh hati dalam produksi kolesterol dan fosfolipid, yang sangat diperlukan dalam sintesis membran sel di seluruh tubuh. Sintesis lipoprotein hepatik juga sangat penting dalam transportasi lemak di dalam darah.

Metabolisme ProteinHati memiliki peran penting dalam metabolisme protein. Jika hati tidak dapat menjalankan tugasnya dalam metabolisme protein, biasanya akan menimbulkan kematian dalam waktu beberapa hari. Fungsi yang terlibat adalah (1) deaminasi asam amino, (2) pembentukan urea (untuk mengeliminasi amonia yang dihasilkan pada proses deaminasi), (3) interkonversi asam aminonon-esensial, dan (4) pembentukan protein plasma.

Deaminasi diperlukan untuk mengkonversi kelebihan asam amino menjadi karbohidrat dan lemak. Proses enzimatik (sebagian besar transaminasi) menkonversi asam amino menjadi asam ketonya masing-masing dan juga menghasilkan amonia sebagai produk sampingan. Deaminasi alanin memiliki peran utama dalam glukoneogenesis hepatik. Walaupun proses deaminasi juga terjadi di ginjal (terutama glutamin, lihat Bab 30), tapi lokasi utama proses deaminasi adalah di hati. Dengan pengecualian asam amino rantai cabang (leusin, isoleusin, dan valin), secara normal hati melakukan proses deaminasi pada sebagian besar asam amino yang berasal dari diet protein. Asam amino rantai cabang dimetabolisme terutama di otot-otot skeletal.

Amonia yang dibentuk pada proses deaminasi (seperti juga amonia yang dihasilkan oleh koloni bakteri dan amonia yang diabsorbsi dari usus) bersifat sangat toksik bagi tubuh. Melalui beberapa proses enzimatik, hati mengkombinasikan dua molekul amonia dengan CO2 untuk membentuk urea. Urea yang dibentuk dapat berdifusi ke luar hati dan kemudian dieksresikan melalui ginjal.Transaminasi hepatik dari asam keto yang sesuai, memungkinkan terjadinya pembentukan asam amino non-esensial dan mengkompensasi kekurangan asupan asam amino tersebut. Dengan demikian, kekurangan asam amino esensial tidak dapat dikompensasi melalui proses ini dan hanya dapat dipenuhi dari asupan makanan.

Hampir seluruh protein plasma, kecuali imunoglobulin, diproduksi oleh hepar. Secara kuantitatif, protein yang paling penting adalah albumin, 1-antitripsin, dan protease/elastase lainnya. Secara kualitatif, protein yang paling penting adalah faktor koagulasi. Albumin bertanggung jawab untuk mempertahankan tekanan onkotik plasma, dan merupakan protein pengikat utama dan protein pembawa untuk asam lemak, sejumlah besar hormon, dan obat-obatan. Oleh karena itu, perubahan konsentrasi albumin dapat mempengaruhi konsentrasi fraksi tidak terikat dari obat-obat yang aktif secara farmakologis.

Seluruh faktor koagulasi kecuali faktor VIII dan fktor von Willebrand- diproduksi oleh hati. Vitamin K adalah kofaktor yang penting dalam pembentukan protrombin (faktor II) dan faktor VII, IX, dan X. Hati juga memproduksi kolinesterase plasma (pseudokolinesterase), sebuah enzim yang menghidrolisa ester, termasuk juga beberapa obat anestesi lokal dan suksinil kolin. Protein penting lain yang juga dibentuk oleh hati adalah inhibitor protease (antitrombin III, antiplasmin- 2, dan antitripsin-1), protein transport (transferin, haptoglobin, dan serulplasmin), komplemen, glikoprotein 1-acid, protein C-reaktif, dan serum amiloid A.

Metabolisme Obat

Banyak unsur exogenous, termasuk kebanyakan obat, mengalami biotransformation hepatic. Hasil akhir reaksi ini biasanya baik inactivated maupun unsur yang lebih dapat larut dalam air yang dapat siap dikeluarkan melalui empedu atau air seni. Hepatic Biotransformations sering digolongkan menjadi salah satu dari dua jenis reaksi. Reaksi tahap I memodifikasi kelompok bahan kimia reaktif melalui mixed-function oxidases atau Sistem Enzim cytochrome P-450, menghasilkan oksidasi, reduction, deamination, sulfoxidation, dealkylation, atau methylation. Barbiturates dan benzodiazepines di inaktifasi oleh reaksi tahap I. Reaksi tahap II, yang dapat atau tidak dapat diikuti reaksi tahap II, melibatkan konjugasi unsur dengan glucuronide, sulfate, taurine, atau glycine. Hasil konjugasi campuran kemudian siap dikeluarkan melalui air seni atau empedu.

Beberapa Sistem Enzim, seperti cytochrome P-450, dapat diinduksi oleh beberapa obat. Ethanol, barbiturates, Ketamine, dan barangkali benzodiazepines ( misalnya, diazepam) dapat menginduksi enzim, meningkatkan produksi enzim yang metabolize obat tersebut. Hal ini dapat mengakibatkan peningkatan toleransi kepada efek obat tersebut. Lebih dari itu, induksi enzim sering mengakibatkan toleransi kepada obat lain yang di metabolisme oleh enzim yang sama ( cross-tolerance). Dan sebaliknya, beberapa agen, seperti cimetidine dan chloramphenicol, dapat memperpanjang efek dari obat lain dengan menghambat enzim ini.Produk reaksi tahap I boleh dalam beberapa kejadian menjadi lebih aktif dibanding campuran sebelumnya atau mungkin menjadi cytotoxic. Reaksi seperti itu bagaimana pun juga penting pada toksisitas acetaminophen, isoniazid, dan mungkin halothane ( lihat di bawah).

Metabolisme beberapa obat termasuk lidocaine, morfin, verapamil, labetalol, dan propranolol sangat tergantung pada aliran darah hepatik. Obat ini mempunyai tingkat pengambilan hepatik yang sangat tinggi dari peredaran darah. Hasilnya, suatu penurunan pembersihan hasil metabolisme pada umumnya lebih mencerminkan berkurang aliran darah hepatik dibanding kelainan hepatocellular.Fungsi Metabolisme Lainnya

Hati mempunyai peran utama di dalam pengaturan hormon, vitamin, dan metabolisme mineral. Fungsi tyroid normal tergantung pada pembentukan hepatik berupa triiodothyronine (T3) yang lebih aktif yang berasal dari thyroxine ( T4). Penurunan dari hormon tyroid terutama diakibatkan kelainan hepatik. Hati juga merupakan tempat utama untuk pengeluaran hormon insulin, steroid hormon ( estrogen, aldosterone, dan cortisol), glucagon, dan hormon antidiuretic. Hepatocytes adalah tempat penyimpanan untuk vitamins A, B12, E, D, dan K. Hati juga memproduksi transferrin dan haptoglobin yang sangat penting karena protein ini terlibat pada hemostasis besi, sedangkan ceruloplasmin penting pada pengaturan tembaga.

Bile Formation & Excretion

Bile (Table 342) plays an important role in absorption of fat and in excretion of bilirubin, cholesterol, and many drugs. Hepatocytes continuously secrete bile salts, cholesterol, phospholipids, conjugated bilirubin, and other substances into bile canaliculi. Several mechanisms are responsible for bile formation: (1) osmotic filtration primarily due to secretion of bile salts into canaliculi (bile salt-dependent fraction), (2) Na+K+-adenosine triphosphatasemediated ion transport (bile salt-independent fraction), and (3) secretin-mediated sodium and bicarbonate transport by ductules.

Table 342. Composition of Bile

97% water

< 1% bile salts

Pigments

Inorganic salts

Lipids

Cholesterol

Fatty acids

Lecithin

Alkaline phosphatase

Bile ducts from hepatic lobules join and eventually form the right and left hepatic ducts. These ducts, in turn, combine to form the hepatic duct, which together with the cystic duct from the gallbladder becomes the common bile duct (Figure 344). Biliary flow from the common bile duct into the duodenum is controlled by the sphincter of Oddi. The gallbladder serves as a reservoir for bile. Through active sodium transport and passive water reabsorption, the gallbladder concentrates biliary fluid between meals. Cholecystokinin, a hormone released by the intestinal mucosa in response to fat and protein, causes contraction of the gallbladder, relaxation of the sphincter of Oddi, and propulsion of bile into the small intestine.

Gambar 34-4. The biliary system.

Absorbsi Asam Empedu dan Lemak

Asam empedu yang dibentuk dari kolesterol oleh hepatosit sangat penting untuk mengemulsi komponen empedu yang tidak larut dan untuk memfasilitasi absorbsi lemak dari usus. Asam empedu juga merupakan rute utama dari eliminasi kolesterol. Garam dari dua bentuk asam dasar yang dibentuk, asam kolik dan asam kemodeoksikolik, umumnya terkonjugasi dengan glisin dan taurin sebelum disekresikan ke dalam empedu. Dalam usus besar, bakteri mengkonversi asam kolik menjadi asam deoksikolik dan asam kemodeoksikolik menjadi asam empedu sekunder, yaitu asam lithokolik. Defek pada pembentukan atau sekresi garam-garam empedu mempengaruhi absorbsi lemak dan vitamin-vitamin uyang larut dalam lemak (A, D, E, dan K). Karena cadangan vitamin K normal terbatas, maka dapat terjadi defisiensi ! dalam beberapa hari. Defisiensi vitamin K dimanifestasikan sebagai koagulopati akibat gangguan pembentukan protrombin dan faktor VII, IX, dan X.

Eksresi Bilirubin

Bilirubin adalah produk akhir primer dari metabolisme hemoglobin. Bilirubin dibentuk dari degradasi cincin heme di sel Kupffer. Jumlah yang lebih kecil dibentuk sebagai hasil pemecahan mioglobin dan enzim sitokrom. Oksigenasi heme pada awalnya memecah hemoglobin menjadi biliverdin, karbon monoksida, dan besi. Biliverdin reduktase lalu mengkonversi biliverdin menjadi bilirubin. Bilirubin kemudian dilepaskan ke darah, dan langsung berikatan dengan albumin. Uptake hepatik terhadap bilirubin dari sikulasi bersifat pasif, namun bilirubin yang terikat dalam protein intraseluler akan terperangkap dalam hepatosit. Di dalam hepatosit, bilirubin dikonjugasikan (secara primer dengan glukoronid) dan dieksresikan secara aktif ke dalam ka! nalikuli bilier. Fraksi kecil dari bilirubin terkonjugasi ini direabsorbsi ke dalam aliran darah. Separuh bilirubin yang disekresikan ke dalam usus kemudian dikonversi oleh koloni bakteri menjadi urobilinogen. Normalnya, sejumlah kecil dari substansi ini akan direabsorbsi oleh usus untuk kemudian diekresikan kembali ke dalam empedu (resirkulasi enterohepatik). Urobilinogen juga diekresikan dalam jumlah kecil melaui ginjal.

TES FUNGSI HATI

Sangat disayangkan, tes fungsi hati yang umum dilakukan tidak sensitif dan juga tidak spesifik. Banyak pemeriksaan seperti pengukuran transaminase serum lebih merefleksikan integritas hepatoselular dibandingkan fungsi hati. Tes fungsi hati yang menilai fungsi sintetik hati diantaranya adalah albumin serum, protrombin time (PT atau International Normalized Ratio-INR-) kolesterol, dan psedokholinesterase. Bahkan, karena hati memiliki toleransi fungsional, sirosis dapat terjadi dengan hanya sedikit atau tanpa kelainan laboratorium sama sekali.

Tidak ada satu pemeriksaan pun yang menggambarkan fungsi hati secara keseluruhan. Masing-masing pemeriksaan pada umumnya hanya menggambarkan satu fungsi hati dan harus diinterpretasikan bersama hasil pemeriksaan yang lain dan juga dengan penilaian terhadap keadaan klinis pasien yang diperiksa.

Abnormalitas hati dapat dibedakan menjadi gangguan parenkim atau gangguan obstruktif berdasarkan pemeriksaan laboratorium (Tabel 34-3). Gangguan obstruktif mempengaruhi eksresi bilier secara primer, sedangkan gangguan parenkim berakibat pada disfungsi hepatoseluler secara umum.

Eksresi & Formasi Empedu

Empedu (Tabel 342) mempunyai peran penting di dalam penyerapan lemak dan di dalam eksresi bilirubin, cholesterol, dan banyak obat. Hepatocytes secara terus-menerus mengeluarkan garam empedu, cholesterol, phospholipids, bilirubin terkonjugasi, dan unsur lain ke dalam saluran empedu. Beberapa mekanisme bertanggung jawab dalam formasi empedu: (1) osmotic filtration terutama pada pengeluaran garam empedu ke dalam saluran (bile salt-dependent fraction), (2) Na+K+- adenosine triphosphatasemediated ion transport (bile salt-independent fraction) dan (3) secretin-mediated sodium and bicarbonate transport oleh ductules.Saluran Empedu dari lobus hepatik bergabung dan akhirnya terbentuk saluran hepatic kanan dan kiri. Saluran ini, pada gilirannya, berkombinasi untuk membentuk saluran hepatic, yang bersama-sama dengan saluran cystic dari gallbladder menjadi saluran empedu yang umum (Gambar 344). Empedu mengalir dari saluran empedu yang umum ke dalam duodenum dikendalikan oleh sphincter Oddi. Gallbladder bertindak sebagai suatu reservoir untuk empedu. Melalui active sodium transport dan passive water reabsorption, gallbladder mengalirkan cairan empedu diantara makanan. Cholecystokinin, suatu hormon yang dilepaskan oleh mucosa usus yang merespon pada lemak dan protein, akan menyebabkan kontraksi gallbladder, relaksasi sphincter Oddi, dan dorongan empedu ke dalam usus halus.Table 343. Abnormalities in Liver Tests.1,2

Parenchymal (Hepatocellular) Dysfunction

Biliary Obstruction or Cholestasis

AST (SGOT)

to

INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/uparrow.gif" \* MERGEFORMATINET

INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/uparrow.gif" \* MERGEFORMATINET 3

ALT (SGPT)

to



Albumin

0 to

INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/downarrow.gif" \* MERGEFORMATINET

INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/downarrow.gif" \* MERGEFORMATINET 0

Prothrombin time

0 t


INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/uparrow.gif" \* MERGEFORMATINET 0 to

INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/uparrow.gif" \* MERGEFORMATINET 4

Bilirubin

0 to


INCLUDEPICTURE "http://www.accessmedicine.com/images/special/uparrow.gif" \* MERGEFORMATINET 0 to



Alkaline phosphatase

to



5'-Nucleotidase

0 to to



-Glutamyl transpeptidase

to





1Adapted from Wilson JD et al (editors): Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th ed. McGraw-Hill, 1991.

2AST, aspartate aminotransferase; SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase; ALT, alanine aminotransferase; SGPT, serum glutamic pyruvictransferase.

3, increases; 0, no change; , decreases.

4Usually corrects with vitamin K.

Serum Bilirubin

Konsentrasi bilirubin total normal (conjugated [direct] dan unconjugated [indirect]) kurang dari 1.5 mg/dL(< 25 mmol/L) dan mencerminkan keseimbangan antara produksi dan eksresi biliary. Penyakit kuning pada umumnya secara klinis jelas nyata ketika bilirubin total melebihi 3 mg/dL. Suatu hyperbilirubinemia terkonjugasi (> 50%) dihubungkan dengan peningkatan urobilinogen urine dan dapat mencerminkan kelainan hepatocellular, intrahepatic cholestasis, atau obstruksi biliary extrahepatic. Hyperbilirubinemia tidak terkonjugasi biasanya terjadi pada hemolysis atau kerusakan pada konjugasi bilirubin kongenital atau didapat. Berlawanan dengan bentuk bilirubin yang terkonjugasi, bilirubin tidak terkonjugasi tidak beracun ke sel.

Serum Aminotransferases ( Transaminases)

Enzim ini dilepaskan ke dalam peredaran darah sebagai hasil kerusakan atau kematian hepatocellular. Dua aminotransferases paling umum diukur : serum aspartate aminotransferase ( AST), juga dikenal sebagai glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT), dan serum alanine aminotransferase ( ALT), juga disebut glutamic pyruvic-transferase (SGPT). AST terdapat didalam banyak jaringan, antara lain di hati, jantung, otot skeletal, dan ginjal. ALT terutama terutama terdapat di hati sehingga lebih spesifik untuk kelainan fungsi heti. Tingkatan AST dan ALT normal di bawah 3545 U/L.Waktu paruh enzim ini berturut-turut di peredararan darah adalah sekitar 18 dan 36 jam. Peningkatan ringan (< 300 U/L) dapat terjadi pada cholestasis atau penyakit hati metastatic. Peningkatan absolut kurang berhubungan dengan derajat tingkat kerusakan pada kondisi kronis tetapi mempunyai penilaian yang baik pada penyakit hati akut (sebagai contoh: overdosis obat, iskemik injury dan hepatitis fulminant).

Serum Alkali Phosphatase

Alkali phosphatase diproduksi oleh hati, tulang, usus halus, ginjal, dan plasenta dan dikeluarkan ke dalam empedu. Serum normal Alkali phosphatase biasanya 2585 IU/L di kebanyakan laboratorium; anak-anak dan anak remaja mempunyai tingkatan yang lebih tinggi yang mencerminkan pertumbuhan aktif. Kebanyakan dari enzim yang terdapat di peredaran darah secara normal diperoleh dari tulang, tetapi pada obstruksi biliary makin banyak alkali phosphatase yang di sintesa dan dikeluarkan ke peredaran darah. Waktu paruh enzim di peredaran darah adalah sekitar 7 hari. Walaupun peningkatan ringan ( sampai dua kali nilai normal) dapat terlihat pada kerusakan hepatocellular atau penyakit metastatik hepatik, peningkatan yang lebih tinggi menandakan intrahepatic cholestasis atau obstruksi biliary.

Peningkatan serum alkali phosphatase juga dapat ditemui pada kehamilan ( lihat Bab 40) atau penyakit tulang (Penyakit Paget's atau metastasis tulang). Pemisahan Electrophoretic dapat membedakan hepatobiliary dari isoenzymes lainnya. Mungkin saja lebih praktis untuk mengukur 5'-nucleotidase (5'-NT), leucine aminopeptidase (LAP), atau serum - glutamyl transpeptidase untuk membantu mengeluarkan sumber extrahepatic dari peningkatan alkali phosphatase. Kombinasi dari peningkatan level glutamyl transpeptidase bersama-sama dengan peningkatan level alkali phosphatase betul-betul menyarankan penyakit hepatobiliary. Sesungguhnya, peningkatan aktifitas serum - glutamyl transpeptidase lebih sensitif sebagai indikator penyakit hepatobiliary. Pengukuran 5'-NT atau LAP dapat juga digunakan pada pasien yang tidak hamil; tidak seperti - glutamyl transpeptidase, dua enzim yang belakangan secara normal meningkat pada kehamilan.EFEK ANESTESI TERHADAP FUNGSI HATIAliran Darah Hepatik

Aliran darah hepatik umumnya akan menurun selama anestesi regional maupun anestesi umum. Hal ini disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk efek direk dan indirek dari obat-obat anestesi, jenis volatil yang digunakan, dan jenis pembedahan yang dilakukan.

Seluruh volatil anestesi menurunkan aliran darah hepatik. Penurunan yang paling besar disebabkan oleh halotan, dan penurunan paling minimal disebabkan oleh isofluran. Bahkan isofluran adalah satu-satunya volatil yang menyebabkan vasodilatasi arteri yang signifikan secara langsung. Walaupun demikian, bahkan dengan penggunaan isofluran, aliran darah hepatik total akan tetap berkurang karena penurunan aliran darah porta umumnya menyeimbangkan setiap peningkatan aliran arteri hepatik. Seluruh obat anestesi secara tidak langsung menurunkan aliran darah hepatik seiring dengan penurunan tekanan darah arteri rata-rata (MABP) atau penurunan cardiac output. Penurunan cardiac output menurunkan! aliran darah hepatik melalui aktivasi refleks simpatis yang menyebabkan vasokonstriksi arteri dan vena splanchnic vasculature. Pada keadaan volume intravaskular yang adekuat, anestesi spinal dan epidural akan menurunkan aliran darah hepatik dengan cara menurunkan tekanan darah arteri, sedangkan anestesi umum biasanya menurunkan aliran darah hepatik dengan mereduksi tekanan darah dan cardiac output serta stimulasi simpatis.

Efek hemodinamik pada ventilasi juga memiliki pengaruh bermakna pada aliran darah hepatik. Ventilasi positif terkontrol (controlled positive ventilation) dengan tekanan jalan nafas rata-rata (mean airway pressures) yang tinggi akan mengurangi venous return ke jantung dan menurunkan cardiac output. Kedua mekanisme ini akan mempengaruhi aliran darah hepatik. Yang pertama meningkatkan tekanan vena hepatika dan yang berikutnya menurunkan tekanan darah dan meningkatkan tonus simpatis. Tekanan positif akhir ekspirasi (Positive End-Expiration Pressure) akan mempe! rkuat efek ini. Oleh karena itu, ventilasi spontan akan lebih menguntungan untuk mempertahankan aliran darah hepatika. Hipoksemia menurunkan aliran darah hepatik melalui aktivasi simpatis. Hipokapnia, hiperkapnia, asidosis, dan alkalosis menyebabkan efek yang beragam akibat interaksi kompleks antara efek langsung (peningkatan aliran pada hiperkapnia dan asidosis, penurunan aliran pada hipokapnia dan alkalosis), efek sekunder pada sistem simpais (aktivasi oleh hiperkapnia dan asidosis), mode ventilasi (ventilasi spontan atau terkontrol), dan obat anestesi yang digunakan.

Prosedur pembedahan di lokasi yang berdekatan dengan hati dapat menurunkan aliran darah hepatik hingga 60%. Walaupun mekanismenya belum jelas, akan tetapi diperkirakan melibatkan aktivasi simpatis, refleks lokal, dan kompresi langsung pada pembuluh darah portal dan sirkulasi hepatik.

Penghambat -Adrenergik, agonis 1-adrenergik, penghambat reseptor H2, dan vasopresin mengurangi aliran darah hepatik. Infus dopamin dosis rendah dapat meningkatkan aliran darah hati.

Fungsi Metabolik

Efek berbagai obat anestesi pada metabolisme hepatik (karbohidrat, lemak, dan protein) belum dapat diterangkan dengan jelas. Pengamatan terhadap respon stres sekunder endokrin terhadap keadaan puasa dan trauma pembedahan masih dilakukan. Respon stres pembedahan ditunjukkan dengan peningkatan kadar katekolamin, glukagon, dan kortisol. Mobilisasi cadangan karbohidrat dan protein diyakini menyebabkan keadaan hiperglikemia dan keseimbangan negatif nitrogen (katabolisme). Respon stres endokrin dapat setidaknya dikurangi secara parsial oleh tindakan anestesi regional, anestesi umum yang dalam, atau oleh blokade farmakologis pada sistem simpatis, dimana anestesi regional paling memiliki efek pada katabolisme.

Metabolisme Obat

Walaupun halotan telah dikatakan menginhibisi metabolisme dari beberapa obat (fenitoin, warfarin, dan ketamin) secara langsung, penurunan aliran darah hepatik yang disebabkan oleh halotan dan obat-obat anestesi lain dapat menjadi penyebab perubahan farmakokinetik dari obat-obat yang lain (fentanil, verapamil, dan propanolol).

Fungsi Bilier

Belum dilaporkan adanya interaksi antara anestesi dengan pembentukan dan penyimpanan empedu. Akan tetapi, seluruh golongan opioid dapat secara potensial menyebabkan spasme sfingter Oddi dan meningkatkan tekanan bilier (fentanil>morfin>meperidine>butorfanol). Alfentanil memiliki efek yang mirip dengan fentanil namun dengan masa hidup yang lebih pendek. Pemakaian opioid intravena dapat menyebabkan kolik bilier atau menimbulkan false-positive pada kolangiogram. Spasme sfingter lebih jarang terjadi apabila opioid diberikan secara perlahan. Halotan dan enfluran dapat mengurangi peningkatan tekanan bilier setelah pemakaian opioid. Nalokson dan glukogon (1-3 mg) juga dilaporkan dapat meringankan spasme yang diinduksi oleh ! opioid.

Pemeriksaan Hati

Disfungsi hati post-operatif ringan pada orang yang sehat tidak jarang ditemukan saat dilakukan pemeriksaan yang cukup sensitif. Hal ini mungkin disebabkan oleh kombinasi dari beberapa faktor, diantaranya penurunan aliran darah yang disebabkan oleh obat-obat anestesi, stimulasi simpatis, dan prosedur pembedahan yang dilakukan. Selain karena pengaruh obat anestesi dan teknik pembedahan yang dilakukan, tindakan yang dilakukan di lokasi yang berdekatan dengan hati juga seringkali menyebabkan sedikit peningkatan pada konsentrasi laktat dehidrogenase dan transaminase.

Hasil tes fungsi hati yang mengalami peningkatan post pembedahan pada umumnya disebabkan oleh penyakit hati yang mendasari atau oleh prosedur pembedahan itu sendiri. Abnormalitas yang persisten dapat mengindikasikan adanya hepatitis viral (umumnya akibat transfusi), sepsis, reaksi obat idiosinkratis, atau komplikasi pembedahan. Ikterik post-operatif dapat disebabkan oleh beberapa faktor (Tabel 34-4), tetapi penyebab yang paling sering adalah produksi bilirubin yang berlebihan akibat resorpsi dari hematoma yang besar atau akibat pemecahan sel darah merah setelah transfusi. Walaupun demikian, penyebab lainnya masih tetap harus dipikirkan. Diagnosis yang tepat bisa didapat melalui pengamatan yang baik terhadap fungsi hati preop! eratif, juga terhadap tindakan atau kejadian selama intra operatif, dan postoperatif seperti transfusi, hipotensi berkelanjutan, atau hipoksemia, dan pemakaian obat-obatan.

DISFUNGSI HATI TERKAIT PEMAKAIAN ANESTESI HALOGEN

Halotan adalah volatil halogen pertama yang diperkenalkan pada tahun 1956, dan tidak lama kemudian diikuti dengan dilaporkannya kasus hepatitis halotan yang pertama. Sejak saat itu, kelainan ini semakin dikenal dengan luas, dan ditemukan juga kasus-kasus yang terkait dengan pemakaian metoksifluran, enfluran, dan isofluran. Belum ditemukan hepatitis yang terkait dengan pemakaian desfluran dan sevofluran.

Beberapa mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan hepatitis yang terkait halotan, termasuk pembentukan produk metabolik yang hepatotoksik dan hipersensitivitas imun. Antibodi terhadap komponen hepatosit telah ditemukan pada beberapa pasien. Kecenderungan adanya pengaruh genetik telah ditemukan pada tikus dan mungkin juga dapat terjadi pada manusia. Metabolisme reduktif dalam keadaan hipoksia dapat membentuk produk hepatotoksik pada percobaan pada beberapa strain binatang. Sebaliknya, metabolisme oksidatif, yang menghasilkan asam trifluoroasetik, memiliki akibat yang lain. Trifluoroasetilasi dari protein jaringan dapat menyebabkan hepatotoksisitas.

Diagnosis hepatitis terkait halotan dibuat setelah menyingkirkan kemungkinan diagnosis yang lain. Hepatitis viral -termasuk yang disebabkan oleh virus hepatitis (tipe A, B, dan C), sitomegalovirus, virus Eipstein-Barr, dan virus herpes- harus sudah disingkirkan. Keparahan dari sindrom ini bervariasi mulai dari elevasi transaminase serum yang asimptomatik hingga nekrosis hati yang fulminan. Walaupun insidensi bentuk ringan dari sindrom ini dilaporkan hingga 20% pada dewasa setelah paparan halotan yang kedua, namun insidensi nekrosis hati yang fatal diperkirakan hanya 1:35.000. Studi epidemiologis telah mengidentifikasi beberapa faktor risiko yang berhubungan dengan hepatitis terkai! t halotan, diantaranya usia pertengahan, obesitas, jenis kelamin perempuan, dan pemakaian halotan yang berulang (umumnya dalam 28 hari). Anak-anak usia prepubertas tampaknya lebih resisten terhadap kondisi ini, dengan insidensi 1:80.000 1:200.000.

Hepatitis akibat pemakaian isofluran atau enfluran sangat jarang (diperkirakan sekitar 1:300.000 1:500.000), bahkan hubungan antara kejadian hepatitis dengan kedua obat ini -terutama isofluran- masih dipertanyakan oleh beberapa peneliti.

DISKUSI KASUS:

KOAGULOPATI PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI

Laki-laki, 52 tahun, dengan riwayat mengkonsumsi alkohol datang untuk splenorenal shunt setelah mengalami tiga episode perdarahan saluran cerna bagian atas akibat varises esofagus. Pemeriksaan koagulasi menunjukkan hasil protrombin time 17 detik (kontrol: 12 detik), INR 1.7, dan partial protrombin time 43 detik (kontrol: 29 detik). Hitung platelet 75.000/L.

Faktor apa yang mungkin menyebabkan perdarahan masif selama dan setelah pembedahan?

Hemostasis setelah trauma atau pembedahan dipengaruhi oleh tiga proses utama: (1) spame vaskular, (2) pembentukan platelet plug (hemostasis primer), dan (3) koagulasi darah (hemostasis sekunder). Dua proses yang pertama terjadi sangat cepat (dalam hitungan detik), sementara proses yang terakhir terjadi lebih lambat (dalam hitungan menit). Defek pada salah satu dari ketiga proses ini akan menyebabkan diatesis perdarahan dan meningkatkan jumlah darah yang hilang.

Mekanisme yang terlibat dalam hemostasis primer.

Jejas pada pembuluh darah normalnya akan menyebabkan spasme yang terlokalisir sebagai akibat dari pelepasan faktor humoral (dari platelet) dan juga akibat refleks miogenik lokal. Vasokonstriksi akibat stimulasi simpatis juga mungkin terjadi pada pembuluh darah ukuran sedang. Paparan permukaan endotel oleh platelet di sirkulasi menyebabkan terjadinya perubahan-perubahan yang berujung pada pembentukan platelet plug. Apabila jejas pada pembuluh darah tersebut cukup kecil, maka plug akan dapat menghentikan perdarahan. Apabila jejas pembuluh darah tersebut besar maka diperlukan proses koagulasi untuk menghentikan perdarahan.

Pembentukan platelet plug dapat dibagi menjadi tiga tingkatan: (1) adhesi, (2) pelepasan granula platelet, dan (3) aggregasi. Setelah terjadi jejas, platelet di sirkulasi menempel pada kolagen subendotel melalui reseptor glikoprotein (GP) spesifik yang terletak pada membran. Interaksi ini kemudian distabilisasi oleh GP sirkulasi yang disebut faktor von Willebrand (vWF) yang akan membentuk jembatan antara kolagen subendotel dengan platelet melalui GPlb. Kolagen (seperti juga efineprin dan trombin) mengaktivasi fosfolipase A dan C yang terikat pada platelet, yang masing-masing akhirnya akan menyebabkan pembentukan tromboksan A2 (TXA2) dan degranulasi. TXA2 adalah vasokonstriktor yang poten yang! juga merangsang aggregasi platelet. Aggregasi platelet melibatkan banyak substansi, diantaranya adenosin difosfat (ADP), faktor V, vWF, fibrinogen, dan fibronektin. Faktor-faktor ini menarik dan mengaktivasi platelet tambahan. ADP mempengaruhi membran platelet Gpllb/llla, yang memfasilitasi ikatan fibrinogen dengan platelet yang teraktivasi.

Jelaskan mekanisme yang terlibat dalam koagulasi normal.

Koagulasi, sering dikatakan sebagai hemostasis sekunder, melibatkan fibrin clot yang biasanya terikat dan memperkuat platelet plug. Fibrin dapat dibentuk melalui satu atau dua mekanisme (jalur) yang melibatkan aktivasi protein prekursor koagulasi yang larut dalam darah (Tabel 34-5). Terlepas dari jalur mana yang dilalui, kaskade koagulasi dipacu oleh pelepasan lipoprotein jaringan (tromboplastin) dari membran sel yang terluka, yang merupakan mekanisme yang paling penting pada manusia. Jalur intrinsik (gambar 34-5) dapat dipacu oleh interaksi antara kolagen subendotel dengan faktor Hageman (XII) yang beredar di sirkulasi, kininogen dengan berat molekul yang tinggi, dan prekalikrein. ! Dua substansi terakhir juga terlibat dalam pembentukan bradikinin.

Trombin memiliki peran utam dalam koagulasi karena trombin tidak hanya mengaktivasi platelet tapi juga mengakselerasi konversi faktor V, VIII, dan XIII ke dalam bentuk aktifnya. Konversi protrombin menjadi trombin diakselerasi oleh platelet yang teraktivasi. Trombin kemudian mengonversi fibrinogen menjadi monomer fibrin yang solubel yang menyebabkan polimerasi platelet plug. Ikatan polimer fibrinogen dengan faktor XIII sangat penting untuk membentuk bekuan fibrin yang kuat dan tidak mudah larut. Terakhir, retraksi dari bekuan (yang membutuhkan platelet) mengeluarkan cairan dari bekuan dan membantu menarik dan menyatukan dinding pembuluh darah yang rusak.

Apa yang mencegah koagulasi darah pada jaringan normal?

Proses koagulasi terbatas pada area luka karena lokalisasi platelet pada area luka dan pemeliharan aliran darah yang normal di area yang tidak terluka. Endotelium normal memproduksi prostasiklin (prostaglandin I2 [PGI2]) yang merupakan vasodialtor poten yang juga menginhibisi aktivasi platelet dan membantu membatasi proses hemostasi primer di area luka. Aliran darah normal penting untuk membersihakn faktor koagulasi yang teraktivasi, yang ditangkap oleh sistem monosit-makrofag. Umumnya terdapat inhibitor multipel dalam plasma, termasuk antitrombin III dan protein C dan S, dan inhibitor jalur faktor jaringan. Antitrombin membentuk kompleks dan menginaktivasi faktor koagulasi yang beredar di sirkulasi (kecuali faktor VII), sedangkan protein C seca! ra spesifik menginaktivasi faktor V dan VIII. Heparin menjalankan aktivitas antikoagulasinya dengan memperkuat aktivitas antitrombin III. Protein S memperkuat aktivitas protein C. Defisiensi kedua protein ini dapat mengakibatkan hiperkoagulabilitas. Inhibitor jalur faktor jaringan menjadi antagonis dalam aktivasi faktor VII.

Apa peran sistem fibrinolitik pada hemostasis normal?

Sistem fibrinolitik secara normal diaktivasi secara simultan dengan kskade koagulasi dan berfungsi untuk mempertahankan fluiditas darah selama proses koagulasi. Sistem ini juga bertanggung jawab untuk melisiskan bekuan saat perbaikan jaringan telah dimulai. Ketika bekuan dibentuk, dihasilkan sejumlah besar plasminogen protein. plasminogen kemudian di aktivasi baik oleh aktivator plasminogen jaringan (tissue plasminogen activator, tPA), yang umumnya dilepaskan oleh sel endotel sebagai respon terhadap trombin dan fragmentasi faktor Hageman. Formasi plasmin yang dihasilkan mendegradasi fibrin dan fibrinogen, juga faktor-faktor koagualsi yang lain. Urokinase (terdapat pada urin) dan streptokinase (produk bakteri) juga merupakan ! aktivator plasminogen yang poten. tPA memiliki efek terlokalisir karena (1) tPA di absorbsi ke dalam bekuan fibrin, (2) tPA mengaktivasi plasminogen dengan lebih efektif di dalam bekuan, (3) plasmin yang bebas akan dinetralisasi dengan cepat oleh antiplasmin-2 yang beredar di sirkulasi, dan (4) tPA yang berada di sirkulasi akan dibersihkan oleh hati. Plasmin mendegradasi fibrin dan fibrinogen menjadi fragmen-fragmen kecil. Produk degradasi fibrin ini memiliki aktivitas antikoagulan karena berkompetisi dengan fibrinogen untuk berikatan dengan trombin. Produk ini normalnya dibersihkan oleh sistem monosit-makrofag. Obat asam aminokaproik ( aminocaproic acid [EACA]) dan asam traneksamat menghambat konversi plasminogen menjadi plasmin. Secara normal, endotelium juga mensekresi penghambat aktivator plasminogen (plasminogen actoivator inhibitor [PAI-1]) yang bersifat sebagai ant! agonnis tPA.

Defek hemostastik apa yang mungkin terjadi pada psien ini?

Koagulopati multifaktorial sering terjadi pada pasien dengan penyakit hati lanjut. Tiga penyebab utama yang biasanya menjadi penyebab adalah: (1) defisiensi vitamin K (gangguan penyimpanan atau absorbsi), (2) gangguan sintesis faktor koagulasi oleh hati, dan (3) sekuestrasi platelet limpa yang diakibatkan oleh hipersplenisme. Pada keadaan yang lebih rumit, pasien dengan sirosis umumnya memiliki situs perdarahan yangpotensial (varises esofagus, gastritis, ulkus peptikus, dan hemoroid) dan membutuhkan transfusi darah secara berulang. Dengan penyakit hati yang berat, pasien juga mengalami penurunan sintesis penghambat koagulasi dan gagal untuk membersihkan faktor koagulasi yang teraktivasi dan produk pemecahan fibrin (gangguan fungsi sel Kupffer). Defek koagulasi akanmu! ncul danmenjadi tidak dapat dibedakan dari koagulasi intravaskular diseminata (disseminated intravascular coagulation, DIC).

Apakah yang dimaksud dengan DIC?

Pada DIC, kaskade koagulsi diaktivasi oleh pelepasan tromboplastin jaringan endogen atau substansi yang menyerupai tromboplastin, atau oleh aktivasi faktor XII langsung oleh endotoksin permukaan asing. Deposisi fibrin yang tersebar luas pada mikrosirkulasi menyebabkan komsumsi faktor koagulasi, fibrinolisis sekunder, trombositopenia, dan anemia hemolitik mikroangiopati. Perdarahan yang difus dan fenomena tromboemboli biasanya terjadi pada beberapa kasus. Penatalaksanaan biasanya lebih ditujukan kepada penyebab primer yang mendasarinya. Tindakan suportif bisa dilakukan misalnya transfusi faktor koagulasi dan platelet. Terapi heparin masih kontroversial tapi mungkin dapat menguntungkan bagi pasien dengan fenomena tromboemboli.

Apakah yang dimaksud dengan fibrinolisis?

Gangguan perdarahan disebabkan oleh fibrinolisis yang tidak terkontrol. Pasien mungkin memiliki defisiensi antiplasmin-2 atau gangguan pembersihan tPA. Gangguan pembersihan tPA sering didapatkan pada pasien dengan penyakit hati yang berat dan selama fase anhepatik pada transplantasi hati. Gangguan ini terkadang ditemukan pada pasien dengan keganasan prostat (lihat Bab 33). Diagnosis seringkali sulit untuk ditegakkan tapi biasanya dibantu dengan diatesis perdarahan dengan tingkat fibronogen yang rendah namun pemeriksaan koagulasi dan hitung platelet yang relatif normal. Terapi yang mungkin dilakukan diantaranya fresh frozen plasma atau kriopresipitat, dan mungkin juga diberikan EACE atau asam traneksamat.

Bagaimana pemeriksaan koagulasi bermanfaat pada evaluasi hemostasis?

Diagnosis kelainan koagulasi dapat difasilitasi dengan menilai activated partial protrombin time (aPTT), protrombin time (PT), trombin time (TT), dan level fibrinogen (Tabel 34-6). aPTT menilai jalur intrinsik (faktor I, II, VIII, IX, X, XI, dan XIII). Waktu pembekuan darah dan activated clotting time (ACT) juga menilai jalur intrinsik. Sementara PT menilai jalur intrinsic (factor I, II, V, dan VII). TT menilai konversi fibrinogen menjadi fibrin secara spesifik (faktor I dan II). Level fibrinogen plasma normal adalah 200-400 mg/dl (5.9 11.7 m! ol/L). Karena terapi heparin secara primer mempengaruhi jalur intrinsik, maka pada dosis rendah biasanya hanya memperpanjang aPTT saja. Dalam dosis tinggi, heparin juga memperpanjang PT. Sebaliknya, warfarin mempengaruhi faktor koagulasi yang tergantung vitamin K (II, VII, IX, dan X), maka PT akan menjadi lebih panjang pada pemberian dosis biasa sementara aPTT baru akan diperpanjang pada dosis tinggi. Aktivitas plasmin in vivo dapat dievaluasi dengan menilai level pemecahan peptida dari fibrin dan fibrinogen yang beredar di sirkulasi oleh plasmin, yang disebut sebagai produk degradasi fibrin (fibrin degradation products, FDP) dan D-dimer. Pasien dengan fibrinolisis primer umumnya menunjukkan peningkatan FDP namun level D-dimer normal.

Pemeriksaan apa yang paling bermanfaat dalam menilai hemostasis primer?

Pemeriksaan yang paling sering dilakukan yaitu hitung platelet dan waktu perdarahan. Waktu perdarahan biasanya tidak terpengaruh oleh hasil hitung platelet yang lebih dari 100.000/L. Hitung platelet yang normal adalah 150.000-450.000/L. Pasien dengan fungsi platelet normal dan hitung platelet diatas 100.000/L umumnya memiliki hemostasis primer yang normal. Jika hitung platelet 50.000-100.000/L, perdarahan yang banyak biasanya hanya akan terjadi pada trauma yang berat atau pembedahan yang sangat lama. Sementara itu, pada pasien dengan hitung platelet dibawah 50.000/L akan mengalami perdarahan berat hanya dengan trauma minor. Apabila hitung platelet mencapai kurang dari 20.000/L, tidak jarang terjadi perdarahan spontan. Trombositopenia biasanya disebabkan o! leh satu dari tiga mekanisme: (1) penurunan produksi platelet, (2) sekuestrasi platelet limpa, atau (3) peningkatan destruksi platelet. Destruksi platelet dapat terjadi secara imun atau non-imun. Destruksi non-imun diantaranya adalah vaskulitis atau DIC.

Waktu perdarahan yang diperpanjang dengan hitung platelet yang normal menunjukkan defek platelet secara kualitatif. Walaupun waktu perdarahan tergantung dari teknih pemeriksaan yang digunakan, namun hasil lebih dari 10 menit umumnya dikatakan abnormal. Perdarahan bermakna intra-operatif dan post-operatif dapat diperkirakan bila waktu peradarahan lebih dari 15 menit. Dibutuhkan pemeriksaan yang lebih spesifik untuk mendiagnosis defek fungsi platelet spesifik.

Apa penyebab defek kualitatif platelet yang paling sering?

Penyebab defek platelet yang paling sering adalah inhibisi TXA2 oleh aspirin atau obat anti inflamasi non streoid (OAINS). Berbeda dengan aspirin, yang menyebabkan asetilasi ireversibel dan menginaktivasi siklooksigenase untuk kehidupan platelet (bertahan hingga 8 hari), inhibisi enzim oleh OAINS bersifat reversibel dan hanya bertahan selama 24 jam.

Apakah yang dimaksud dengan penyakit von Willebrand?

Gangguan perdarah yang paling sering diwariskan (1:800-1000 pasien) adalah penyakit von Willebrand. Pasien dengan kelainan ini membentuk vWF yang tidak normal, atau membentuk vWF normal dalam jumlah sedikit (normal: 5-10 mg/L). Sebagian besar pasien adalah heterogen dan memiliki defek hemostatis relatif ringan yang akan terlihat secara klinis saat mereka mengalami trauma atau pembedahan yang berat atau setelah mereka mengguanak aspirin atau OAINS. Dalam membantu aktivitas platelet, vWF bertindak sebagai karier atau pembawa faktor koagulasi VIII. Sebagai akibatnya, pasien biasanya mengalami pemanjangan waktu perdarahan, penurunan konsentrasi vWF plasma, dan penurunan aktivitas faktor VIII. Bentuk penyakit von Willebrand yang didapat mungkin bisa ditemukan pada pasien ! dengan kelainan sistem imun dan pada mereka dengan tumor yang menyerap faktor vWF. Kurang lebih ada tiga bentuk penyakit ini yang telah dikenal, bervariasi dalam tingkat severitasnya mulai dari ringan sampai berat.

Terapi dengan desmopresin (DDAVP) dapat meningkatkan level vWF pada beberapa pasien dengan penyakit von Willebrand yang ringan (seperti pada individu normal). Obat ini biasanya digunakan dengan dosis 0.3 g/kg 30 menit sebelum pembedahan. Pasien yang tidak memiliki respon terhadap DDAVP harus mendapatkan kriopresipitat atau konsentrat faktor VIII, yang banyak mengandung vWF. Infus profilaksis umumnya direkomendasikan sebelum dan sesudah pembedahan, dua kali sehari selama 2-4 hari untuk menjamin hemostasis selama pembedahan. Resiko penularan penyakit virus dapat ditekan dengan penggunaan konsentrat faktor VIII yang telah dipurifikasi dan heat-treated (lihat Bab 29).

Apakah defek hemostasis herediter lain yang dapat berpengaruh pada tindakan anestesi?

Defek heriditer yang paling sering ditemukan pada hemostasis sekunder adalah defisiensi faktor VIII (hemofilia A). Kelainan X-linked ini diperkirakan terjadi pada 1:10.000 laki-laki. Tingkat keparahan penyakit ini umumnya berbanding terbalik dengan aktivitas faktor VIII. Sebagian besar pasien dengan gejala mengalami hemartosis, perdarahan hingga ke jaringan dalam, dan hematuria. Pasien yang menunjukkan gejala biasanya hanya memiliki aktivitas faktor VIII normal kurang dari 5%. Secara klasik, pasien akan mengalami perpanjangan aPTT namun PT dan waktu perdarahan yang tetap normal. Diagnosis ditegakkan dengan menilai aktivitas faktor VIII di dalam darah. Pasien biasanya tidak akan mengalami perdarahan yang berlebihan selama pem! bedahan apabila level faktor diatas 30%, akan tetapi sebagian besar klinisi merekomendasikan peningkatan level faktor VIII hingga 50% sebelum dilakukan pembedahan. Plasma (fresh frozen) normal diperkirakan mengandung 1 U aktivitas faktor VIII per milimeter. Sementara kriopresipitat mengandung 5-10 U/L, dan konsentrat faktor VIII mengandung kuranglebih 40 U/mL. Masing-masing unit faktor VIII yang ditransfusikan diperkirakan dapat meningkatkan level faktor VIII sebanyak 2% per kg berat badan. Kekhawatiran yang meningkat akan transmisi penyakit virus menyebabkan peningkatan penggunaan faktor VIII rekombinan atau faktor VIII monoklonal yang tlah dipurifikasi. Transfusi dua kali sehari umumnya direkomendasikan setelah pembedahan karena waktu hidup faktor VIII yang singkat (8-12 jam). Pemakaian DDAVP dapat meningkatkan faktor VIII hingga 2-3 kali lipat. EACA atau asam traneksamat jga dapat digunakan sebagai tambahan.

Hemofilia B (juga dikenal sebagai penyakit Christmas) adalah kelainan akibat defisiensi herediter faktor IX secara X-linked. Penyakit ini sangat mirip dengan hemofili A namun lebih jarang terjadi (1:100.000 laki-laki). Penilaian terhadap level faktor IX dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis. Pemberian fresh frozen plasma sebelum pembedahan biasanya direkomendasikan untuk mempertahankan aktivitas faktor IX diatas 30% dari nilai normal. Faktor IX rekombinan atau monoklonal yang telah dipurifikasi lebih dipilih apabila tersedia.

Defisiensi faktor XIII sangat jarang terjadi dan yang menarik adalah nilai aPTT, PT, TT, dan waktu perdarahan pada pasien dengan defisiensi faktor XIII biasanya normal. Untuk menegakkan diagnosis diperlukan pemeriksaan level faktor XIII. Karena biasanya hanya diperlukan 1% aktivitas faktor XIII, maka pasien cukup diberikan satu transfusi fresh frozen plasma.Apakah nilai pemeriksaan laboratorium yang normal menyingkirkan defek hemostasis?

Diatesis perdarahan mungkin terjadi bahkan tanpa hasil abnormal yang ditemukan pada pemeriksaan laboratorium rutin. Beberapa defek hemostasis seringkali tidak terdeteksi oleh pemeriksaan rutin dan memerlukan pemeriksaan lanjut yang lebih spesifik. Riwayat perdarahan hebat setelah pencabutan gigi, melahirkan, pembedahan minor, atau bahkan pada saat menstruasi dapat menunjukkan adanya defek hemostasis. Riwayat anggota keluarga dengan diatesis perdarahan juga memungkinkan adanya defek koagulasi yang diwariskan namun seringkali tidak muncul karena peningktan perdarahan biasanya sedikit dan tidak terperhatikan.

Defek hemostasis seringkali dapat dibedakan dari manifestasinya secara klinis. Perdarahan pada pasien dengan defek hemostasis primer biasanya terjadi segera setelah pembedahan minor dan terjadi pada lokasi superfisial (kulit atau permukaan mukosa), dan umumnya dapat diatasi dengan kompresi lokal. Perdarahan kecil di kapiler dermis (petekie) biasanya dapat ditemukan dalam pemeriksaan. Perdarahan hingga ke jaringan subkutan (ekimosis) dari arteriol atau venula juga sering ditemukan pada pasien dengan gangguan platelet. Sementara, perdarahan karena defek hemostasis sekunder biasanya muncul lebih lambat, dan biasanya terjadi pada jaringan yang lebih dalam (jaringan subkutan, persendian, kavitas tubuh, atau otot), dan biasanya sulit diatasi bahkan dengan kompresi. Perdara! han dapat diraba sebagai hematoma atau dapat juga tidak terdeteksi sama sekali karena letaknya yang lebih dalam (retroperitoneal). Koagulasi dapat terganggu oleh hipotermi sistemik atau suhu yang subnormal pada lokasi perdarahan walaupun pemeriksaan koagulasi (PT, aPTT teraktivasi, waktu perdarahan) menunjukkan hasil yang normal dan tidak terdapat riwayat defek hemostasis.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran)

Page 2 of 24

34 fisiologi hati dan anestesi belum diedit

Documents