OBAT-OBAT ANTI KONVULSAN (ANTISEIZURE)

Oleh: dr.H. Ahmadi NH, Sp KJ

KaBag Psikiatri

Bag Farmakologi

PENDAHULUAN

• Epilepsi (seizure), sindroma heterogen, ggn kronis dg seizure berulang (recurrent seizures), episode dlm waktu tertentu akibat disfungsi otak oleh letupan-2 (discharges) abnormal neuron serebral.

• Penyebab banyak: penyakit saraf, infeksi, neoplasma, cedera kepala, toksik, ggn metabolisme, keturunan, dll.

• Epilepsi 20 % takterkendali, 80 % dpt dikendalikan dengan obat.

• Pemilihan obat, bergantung klasifikasi seizure

PERKEMBANGAN

• Terapi epilepsi:

- Trephining (pukulan bgn tubuh ttt utk buang darah yg dianggap sbg penyebab penyakit)

- Cupping (dikop dg gelas terbalik, utk perbaikan sirkulasi darah)

- ramuan ekstrak tanaman dan hewan

• Thn 1985 : kalium bromida

• Thn 1912 : phenobarbital

• Thn 1938 : phenytoin

• Thn 1960 : dikembangkan, dipasarkan > 13 obat antiseizure baru.

• Thn 1990 : dikembangkan senyawa-2 baru dg bukti efikasi dan empiris

• Pengembangan obat baru:

- uji skrining

- rasionalitas

Senyawa yg dicari : bekerja melalui satu dari tiga (3) mekanisme:

- penguatan transmisi GABA ergik (inhibotorik)

- pengurangan transmisi eksitatorik

- modifikasi konduktans ionik

FARMAKOLOGI DASAR

• Kimia: thn 1990, tersedia 16 obat antiseizure, 13 obat diklasifikasi dlm 5 grup kimia: - barbiturate, - hydantoin, - oxazolidinedione, - Succinimide dan - Acetylurea

• Farmakokinetik:

- sifat farmakokinetik hampir sama,

- kelarutan terbatas, absorbsi baik 80 % -100 % mencapai sirkulasi

- kecuali phenytoin, benzodiazepine, valproic acid dan tiagabine, obat antiseizure tdk terikat kuat dg protein plasma.

- distribusi sebagian besar keseluruh cairan tubuh

- waktu paruh umumnya lebih dari 12 jam

Mekanisme kerja

• Bangsa yunani kono: epilepsi tanda kesurupan dewa• Budaya lain, akibat ilmu sihir jahat• Penting patofisiologi seluler penyakit dan mekanisme

kerja obat.• Psinsip mekanisme kerja obat: kanal ion akibat

perubahan voltase, fungsi sinap inhibitorik dan eksitatorik

• Efek transmisi sinaptik, penguatan inhibisi oleh GABA dpt melalui: kerja langsung kompleks kanal ion klorida-reseptor GABA (spt: benzodiazepine, barbiturate, topiramate) atau ambilan kembali (reuptake) atau metabolisme GABA (spt: gabapentine, tiagabine, vigabatrin)

Obat yg digunakan pd seizure parsial dan tonik-klonik umum

• Obat utama: phenytoin (dan turunannya), carbamazepine, valproate, barbiturate.

• Obat baru: lamotrigine, gabapentin, oxcarbazepine, topiramate, dan vigabatrin.

PHENYTOIN

• Antiseizure nonsedasi tertua (1938) dikenal sbg diphenylhidantoin, fosphenytoin (parenteral)

• Mekanisme kerja; pd bbrp sistem fisiologis, mengubah konduktans Na+, K+, dan Ca+, potensial membran, konsentrasi Asam amino dan neurotransmiters norepinephrine, acetylcholine, gamma aminobutyric acid (GABA).

• Klinis: seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

MEPHENYTOIN, ETHOTOIN,DAN PHENACEMIDE

• Mephenytoin dan ethotoin, efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

• Mephenytoin lebih toksik dr phenytoin; dermatitis, agranulositosis, hepatitis. Ethotoin kurang efektif drpd phenytoin

CARBAMAZEPINE

• Mrpk senyawa trisiklik,mirip imipramine dan anti depresan lain.

• Efektif pd depresi bipolar, neuralgia trigeminal, seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

OXCARBAZEPINE

• Waktu paruh 1-2 jam, lbh cpt drpd cbmzpn 8-12 jam

• Taksisitas dan induksi enzim hepar lebih < drpd carbamazepine interaksi obat kecil

• Efek samping: hiponatremia, • Diekskresi sbg glukuronida• Efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik

umum, dosis klinis 50 % > cbmzpn

PHENOBARBITAL

• Antiseizure tua, ckp aman, obat pilihan utk seizure pd bayi

• Empat turunan barbituric acid klinis sbg antiseizure: phenobarbital, mephobarbital, primidone, dan metharbital

• Mekanisme kerja blm jelas, ↑ inhibisi dan ↓ tranmisi eksitatorik, selektif ↓ neuron abnormal.

• Klinis seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

• Kadar terapeutik 10-40 micro gr/ml

PRIMIDONE

• Primidone di kenal thn 1950, dimetabolisme mjd phenobarbital dan phenylethylmalonamide (PEMA) ke 3 senyawa tsb mrpk antikonvulsan aktif

• Mekanisme kerja mirip phenytoin• Lebih efektif drpd phenobarbital, efektif seizure parsial

dan seizure tonik-klonik umum• Obat pilihan utk seizure parsial kompleks, cbmzpn dan

phenytoin > kuat drpd primidone• Absorbsi baik, kadar puncak 3 jam po, tdk terikat kuat dg

protein plasma, 70 % dlm sirkulasi sbg obat bebas, konjugasi dan ekskresi

• Efektif kadar dlm plasma 8-12 micro gr/ml, kadar metabolitnya 15-30 micro gr/ml. dosis 10-20 mg/kg/hari.

VIGABATRIN

• Mrpk obat baru dg efek inhibisi dari GABA• Mekanisme kerja inhibitor reversibel GABA transferase

(GABA T) dg ↑ GABA di sinap ↑ efek inhibitorik, vigabatrin juga potensiasi GABa dg menghambat transpor GABA.

• Klinis seizure parsial dan sindroma west.dosis 500 mg 2 x sampe 2-3 gr/hr

• Efek samping: ngantuk, pusing, agitasi, bingung dan psikosis. Adanya Ggn mental sblmnya kontra indikasi relatif. Efek jangka panjang ggn lapang pandang.

• Absorbsi cpt, kadar puncak 1-3 jam, waktu paruh 6-8 jam dg efektivitas lebih lama, berikatan dg protein plasma minimal, eleminasi dan ekskresi dlm ginjal

LAMOTRIGINE

• Mekanisme kerja, spt phenytoin berkaitan dg kanal Na+, inaktivasi kanal Na+ terutama pd epilepsi fokal.utk epilepsi umum, termasuk serangan absen melibatkan aktivasi Ca2+

• Klinis sbg terapi tambahan dan monoterapi seizure parsial, jg efektif seizure absen dan mioklonik pd anak

• Efek merugikan: pening, sakit kepala, diplopia, mual, somnolen, dan ruam kulit (hipersensitivitas) dpt dihindari dg pemberian perlahan-bertahap.

• Farmakokinetik, absorbsi baik, waktu paru 24 jam orang normal, pasien 13-15 jam, ikatan dg protein plasma 55 %, metabolisme dlm hepar dan ekskresi dlm urin.

• Dosis 100-300 mg/hari. Pasien dg pemberian valproat dosis awal lomotrigine dikurangi 25 mg/hari.

FELBAMATE

• Mekanisme blm jelas, inhibisi NMDA (N-methyl-D-aspartate), waktu paruh 20 jam (berkurang jk bersama phenytoin atau cbmzpn)

• Metabolisme dlm hepar, konjugasi dan ekskresi dlm urin. Felbamat ↑kan kadar phenytoin dan valproic acid dlm plasma dan ↓ cbmzpn.

• Dosis lazim dws 2000-4000 mg/hr

GABATENTIN

• Sgb spamolitik dan efektif anti seizure• Mekanisme glm jelas, beda dg anseizure lain, mengubah

metabolisme GABA non sinaptik atau reuptake GABA.• Klinis sbg tambahan seizure parsial dan tonik-klonik,

dosis 2400-4800 mg/hari 2-3 x.efektif utk nyeri neuropatik

• Efek merugikan somnolen, pusing, ataksia, sakit kepala, tremor.

• Farmakokinetik, absorbsi baik, tak terikat protein plasma, metabolisme dlm hepar, tdk menginduksi enzim hepar. Waktu paruh 5-8 jam, Eliminasi-ekskresi dlm ginjal

TOPIRAMATE

• Mrpk monosakarida, struktur beda dg antiseizure lain.• Mekanisme spt phenytoin dan cbmzpn, menyekat kanal

Na, ↑ inhitorik GABA, ↓ eksitatorik AMPA (alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionate).

• Absorbsi cepat 2 jam, waktu paruh 20-30 jam, ikatan protein plasma minimal 15 %, metabolisme menengah 20-50 % tdk ter btk metabolit aktif, ekskresi btk asal dlm urin.

• Klinis efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum. Spektrum luas dan efektif sindrom Lenonox-Gestaut, sindrom west, seizure absen.

• Dosis 200-600 mg/hari. Efek samping; ngantuk, kelelahan, parestesi, kegelisahan, bingung, urolitiasis

TIAGABINE

• Inhibitor ambilan GABA neuron, glia

• Obat tambahan seizure parsial

• Terikat kuat dg protein plasma

• Dosis 16-56 mg/hr

Obat seizure umumObat lain utk epilepsi

dll

• BG.Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Buku 2 Edisi 8. Penebit Salemba Merdeka.Bab 24. Hal 83-126.