NANOPARTIKEL

a. Pendahuluan

Nanopartikel didefinisikan sebagai partikel dispersi atau partikel padat dengan

ukuran antara 10-1000 nm. Obat didispersikan atau melekat pada matriks nanopartikel.

Nanocapsules adalah sistem di mana obat ini terbatas pada rongga dikelilingi oleh polimer

membran unik, sedangkan nanospheres adalah sistem matriks di mana obat ini secara fisik

dan terdispersi merata. Dalam beberapa tahun terakhir, polimer biodegradable

nanopartikel, terutama yang dilapisi dengan hidrofilik polimer seperti poli (etilena glikol)

(PEG) telah digunakan sebagai pengiriman obat yang potensial karena kemampuan

mereka untuk mengedarkan dalam waktu lama menargetkan organ tertentu, sebagai

pembawa DNA dalam terapi gen, dan kemampuan mereka untuk mengantarkan protein,

peptida dan gen.

Tujuan utama merancang nanopartikel yaitu sebagai sistem pengiriman untuk

mengontrol ukuran partikel, sifat permukaan dan pelepasan agen farmakologi aktif untuk

mencapai spesifik obat di tingkat terapi optimal dan regimen dosis. Meskipun liposom

telah digunakan sebagai penghantar potensial dengan keuntungan yang unik termasuk

melindungi obat dari degradasi, menargetkan tempat kerja dan pengurangan toksisitas atau

efek samping, aplikasi mereka terbatas karena efisiensi enkapsulasi rendah, konsentrasi

obat larut dalam air dalam darah meningkat dan stabilitas penyimpanan yang buruk. Di

sisi lain, polimer nanopartikel menawarkan beberapa keunggulan spesifik dari liposom.

Misalnya, mereka membantu meningkatkan stabilitas obat / protein dan memiliki sifat

yang berguna pelepasan terkontrol.

Keuntungan menggunakan nanopartikel sebagai sistem pengiriman obat adalah

sebagai berikut:

1. Ukuran partikel dan karakteristik permukaan nanopartikel dapat dengan mudah

dimanipulasi untuk mencapai kedua target obat pasif dan aktif setelah pemberian

parenteral.

2. Mereka mengontrol dan mempertahankan pelepasan obat selama transportasi dan di

lokasi lokalisasi, mengubah distribusi organ obat dan pembersihan obat berikutnya

untuk mencapai peningkatan terapi obat khasiat dan pengurangan efek samping.

3. Controlled release dan karakteristik degradasi partikel dapat segera diatur oleh pilihan

konstituen matriks. Pemuatan obat relatif tinggi dan obat-obatan dapat dimasukkan ke

dalam sistem tanpa reaksi kimia; ini merupakan faktor penting untuk aktivitas obat.

4. Penargetan lokasi spesifik dapat dicapai dengan melampirkan ligan menargetkan ke

permukaan partikel atau menggunakan bantuan magnetik.

5. Sistem ini dapat digunakan untuk berbagai rute dari administrasi termasuk mulut,

hidung, parenteral, intra-okular dll

Nanopartikel memiliki keterbatasan, sebagai contoh ukurannya yang kecil dan luas

permukaan yang besar dapat menyebabkan agregasi partikel, membuat penanganan fisik

nanopartikel sulit dalam bentuk cair dan kering. Selain itu, ukuran partikel kecil dan luas

permukaan besar menghasilkan pemuatan obat terbatas dan meledak rilis. Masalah praktis

ini harus diatasi sebelum nanopartikel dapat digunakan klinis atau dibuat secara komersial.

nanopartikel.

b. Persiapan Nanopartikel

Nanopartikel dapat dibuat dari berbagai bahan seperti protein, polisakarida dan

polimer sintetis. Pemilihan matriks bahan tergantung pada banyak faktor meliputi : (a)

ukuran nanopartikel yang diperlukan; (b) sifat yang melekat obat, misalnya, kelarutan

dalam air dan stabilitas; (c) karakteristik permukaan seperti biaya dan permeabilitas; (d)

tingkat biodegradasi, biokompatibilitas dan toksisitas; (e) profil rilis obat yang diinginkan;

dan (f) antigenisitas dari produk akhir.

Nanopartikel telah disusun paling sering dengan tiga metode: (1) dispersi polimer

preformed; (2) polimerisasi monomer; dan (3) gelasi ionik atau koaservasi polimer

hidrofilik. Namun, metode lain seperti teknologi fluida superkritis dan replikasi template

partikel non-pembasahan (PRINT) juga telah dijelaskan dalam literatur untuk produksi

nanopartikel. Baru-baru ini diklaim memiliki kontrol mutlak ukuran partikel, bentuk dan

komposisi massa yang bisa menjadi contoh produksi nanopartikel di industri di masa

depan.

Dispersi polimer preformed: Penyebaran polimer preformed adalah teknik umum

digunakan untuk menyiapkan nanopartikel biodegradable dari poli (asam laktat) (PLA);

poli (D, L glycolide), PLG; poli (D, L-laktida-co-glycolide) (PLGA) dan poli

(cyanoacrylate) (PCA),. teknik ini dapat digunakan dalam berbagai cara seperti yang

dijelaskan di bawah ini.

Metode penguapan pelarut: Dalam metode ini, polimer dilarutkan dalam pelarut

organik seperti diklorometana, kloroform atau etil asetat yang juga digunakan sebagai

pelarut untuk melarutkan obat hidrofobik. Campuran polimer dan larutan obat kemudian

diemulsifikasi dalam larutan air yang mengandung surfaktan atau pengemulsi agen untuk

membentuk emulsi minyak dalam air (o / w). Setelah pembentukan emulsi stabil, pelarut

organik diuapkan baik dengan mengurangi tekanan atau dengan pengadukan terus

menerus. Ukuran partikel ditemukan dipengaruhi oleh jenis dan konsentrasi penstabil,

kecepatan homogenizer dan konsentrasi polimer. Untuk menghasilkan ukuran partikel

kecil, sering homogenisasi berkecepatan tinggi atau ultrasonikasi dapat digunakan.

Emulsifikasi spontan atau metode difusi pelarut: Ini adalah versi modifikasi dari

metode penguapan pelarut. Dalam metode ini, larut air pelarut bersama dengan sejumlah

kecil air pelarut organik bercampur digunakan sebagai fase minyak. Karena difusi spontan

pelarut sebuah turbulensi antar muka yang dibuat antara dua fase yang mengarah ke

pembentukan partikel kecil. Sebagai konsentrasi larut air meningkat pelarut, penurunan

ukuran partikel dapat dicapai.

Kedua penguapan pelarut dan metode difusi pelarut dapat digunakan untuk obat

hidrofobik atau hidrofilik. Dalam kasus obat hidrofilik, beberapa emulsi w / o / w perlu

dibentuk dengan obat terlarut dalam fase cair internal.

Metode Polimerisasi

Dalam metode ini, monomer yang dipolimerisasi untuk membentuk nanopartikel

dalam larutan air. Obat yang tergabung baik dengan cara dilarutkan dalam media

polimerisasi atau dengan adsorpsi ke nanopartikel setelah polimerisasi selesai. Suspensi

nanopartikel kemudian dimurnikan untuk menghilangkan berbagai stabilisator dan

surfaktan digunakan untuk polimerisasi dengan ultrasentrifugasi dan kembali

menangguhkan-partikel dalam media surfaktan bebas isotonik. Teknik ini telah dilaporkan

untuk membuat nanopartikel polybutylcyanoacrylate atau poli (alkil cyanoacrylate).

Pembentukan nanocapsule dan ukuran partikelnya tergantung pada konsentrasi surfaktan

dan stabilisator yang digunakan.

Koaservasi atau metode gelasi ionik

Banyak penelitian telah difokuskan pada penyusunan nanopartikel menggunakan

polimer hidrofilik biodegradable seperti kitosan , gelatin dan natrium alginat . Calvo dan

rekan kerjanya mengembangkan metode untuk mempersiapkan nanopartikel kitosan

hidrofilik dengan gelasi ionik.

Metode ini melibatkan campuran dua fasa air , yang satu adalah kitosan polimer ,

yang di-block co-polymer etilen oksida atau propilena oksida ( PEO - PPO ) dan yang

lainnya adalah polyanion natrium tripolifosfat . Dalam metode ini, gugus amino kitosan

bermuatan positif yang berinteraksi dengan tripolifosfat negatif untuk membentuk

coacervates dengan ukuran di kisaran nanometer. Coacervates terbentuk sebagai hasil dari

interaksi elektrostatik antara dua fasa air , sedangkan , gelasi ion mengalami transisi dari

cairan gel karena kondisi interaksi ionik pada suhu kamar .

Produksi nanopartikel menggunakan teknologi fluida superkritis

Metode konvensional seperti pelarut ekstraksi - penguapan, difusi pelarut dan

metode pemisahan fasa organik memerlukan penggunaan pelarut organik yang berbahaya

bagi lingkungan serta sistem fisiologis. Oleh karena itu, teknologi fluida superkritis telah

diteliti sebagai alternatif untuk menyiapkan mikro biodegradable dan nanopartikel karena

cairan superkritis aman bagi lingkungan.

Fluida superkritis secara umum dapat didefinisikan sebagai pelarut pada suhu di atas

suhu kritis, di mana cairan fase tunggal tetap tanpa adanya tekanan. CO2 superkritis ( SC

CO2 ) adalah fluida superkritis yang paling banyak digunakan karena kondisi yang

memiliki titik kritis yang ringan ( Tc = 31,1 ° C , Pc = 73,8 bar ) , tidak beracun , tidak

mudah terbakar , dan harga murah. Teknik pengolahan yang paling umum melibatkan

cairan supercritical anti-solvent ( SAS ) dan rapid expansion of critical solution ( RESS ).

Proses SAS menggunakan pelarut cair , misalnya metanol , yang benar-benar larut dengan

cairan superkritis ( SC CO2 ) , untuk melarutkan zat terlarut menjadi micronized ; pada

proses ini kondisi zat terlarut tidak larut dalam cairan superkritis , ekstrak cairan pelarut

fluida superkritis mengarah instanta preparasi zat terlarut , sehingga membentuk

nanopartikel. Thote dan Gupta (2005 ) melaporkan penggunaan metode SAS dimodifikasi

untuk pembentukan hidrofilik deksametason nanopartikel fosfat untuk tujuan

mikroenkapsulasi.

RESS berbeda dari proses SAS, zat terlarut yang dilarutkan dalam cairan superkritis

( seperti metanol superkritis ) dan kemudian dengan cepat diperluas melalui nozel kecil

menjadi tekanan daerah yang rendah, Dengan demikian kekuatan pelarut cairan superkritis

secara dratis menurun dan zat terlarut akhirnya akan mengendap . Teknik ini aman karena

endapan pada dasarnya adalah pelarut bebas . RESS dan proses yang dimodifikasi telah

digunakan untuk produk nanopartikel polimer. Teknologi fluida superkritis , meskipun

ramah lingkungan dan cocok untuk produksi massal , akan tetapi membutuhkan peralatan

yang dirancang khusus dan relatif lebih mahal .

c. Efek Karakteristik Nanopartikel Pada Penghantaran Obat

Particle size

Ukuran partikel dan distribusi ukuran adalah karakteristik yang penting untuk sistem

nanopartikel, hal tersebut menentukan distribusi in vivo nya, nasib biologis, dan toksisitas

dan juga kemampuan targeting nya. Dapat juga mempegnaruhi banyak nya obat yang

dapat terjerap dan pelepasan obat dan juga stabilitas nanopartikel. Nanopartikel dengan

ukuran submikron lebih menguntungkan dibandingkan dengan mikropartikel.

Nanopartikel memiliki uptake intraseluler lebih besar dibandingkan dengan mikropartikel

karena ukurannya yang kecil dan target biologis nya besar. Ukuran 100 nm lebih baik

dibandingkan dengan 1 mikron. Nanopartikel terpenetrasi. Nanopartikel dapat menembus

dawar darah otak yang diikuti dengan pembukaan tight junction karena hiperosmotik

manitol untuk menangani kanker otak. Nanopartikel yang disalut tween 80 dapat

menembus sawar darah otak. Pelepasan obat juga dipengaru ukuran partikel dimana

ukuran yang lebih kecil dengan luas permukaan lebih besar sehingga pelepasan akan lebih

cepat. Tetapi partikel yang lebih kecil juga memiliki resiko untuk mengalami agregasi

partikel selama penyimpanan dan pendistribusian jadi hal yang menantang bagi formulator

untuk menghasilkan ukuran partikel yang sesuai dapat menjaga stabiltiasnya. Degradasi

polimer juga dapt dipengaruhi karena ukuran partikel. Partikel yang lebih besar akan

menyebabkan degradasi polimer yang lebih cepat. Metode tercepat untuk mengetahui

ukuran partikel adalah dengan photon-correlation spectroscopy or dynamic light

scattering. Yang kemudian diverivikasi dengan SEM atau TEM.

Surface properties of nanoparticles

Ketika nanopartikel digunakan secara intravena, mudah dikenali oleh sistem imun

dan dapat dibersihkan dari sirkulasi dengan sistem fagositosis. Selain dari ukuran

nanopartikel, permukaan hidrofobik nya memungkinkan sejumlah komponen terabsorbsi

yang kebanyakan ebrupa protein (opsonin). Hal ini mempengaruhi nasib invivo nya.

Ikatan antara opsonin pada permukaan nanopartikel disebut opsonisasi yang berperan

sebagai jembatan antara nanoaprtikel dan fagosit. Penggabungan obat kepada karir

konvensional menyebabkan modifikasi dari profil biodistribusinya yang biasanya

dihantarkan ke paru-paru, sumsum tulang, hati. Ketika masuk ke sirkulasi, permukaan

yang tidak termodifikasi (konvensional) akan segera teropsonisasi dan dibersihkan oleh

makrofag. Biasanya IgG yang biasanya menyadari jika ada substansi asing terutama

makromolekul. Oleh akrena itu, untuk memaksimalkan proses penghantaran perlu adanya

proses minimalisasi opsonisasi sehingga dapat memperpanjang sirkulasi nanopartikel

secara in vivo. Bisa didapatkan dengan: 1. Menyalut permukaan nanopartikel dengan

polimer hidrofilik atau surfaktan, 2. Formulasi nanopartikel dengan kopolimer

biodegradebel hidrofilik seperti polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide,

polyoxamer, poloxamine and polysorbate 80 (Tween 80). Penelitian menunjukan

konformasi PEG permukaan nanopartikel dapat menurunkan fagositosis dan aktivasi

komplemen.

Zetapotensial dari nanopartikel biasa digunakan untuk mengkarakterisasi permukaan

nanopartikel. hal ini merefleksikan potensial elektrik dari partikel. Nanopartikel dengan

zeta potensial diatas (+/-) 30 mV stabil dalam bentuk suspensi, permukaannya dapat

mencegah terjadinya agregasi. Zeta potensial juga bisa digunakan untuk menentukan

apakan zat aktif nya terenkapsulasi pada bagian tengah nanokapsul ataukah terabsorbsi

pada permukaan.

Drug Loading

Idealnya, sistem nanopartkel yang baik harus memiliki kapasitas loading drug tinggi

dengan demikian mengurangi jumlah bahan matriks untuk administrasi. Drug loading

dapat dilakukan dengan dua metode:

• Pemasukkan pada saat produksi nanopartikel (metode penggabungan)

• Pengabsorbsian obat setelah pembentukan nanopartikel dengan menginkubasi

pembawa dengan larutan obat terkonsentrasi (adsorpsi / Teknik adsoprsi).

Loading drug dan entrapment efficiency sangat tergantung pada kelarutan obat solid

pada bahan matriks atau polimer (dissolusi padat atau dispersi), yang terkait dengan

komposisi polimer, berat molekul, interaksi obat polimer dan adanya kelompok gugus

fungsi terakhir (ester atau karboksil). Bagian PEG tidak memiliki atau memiliki sedikit

efek pada loading drug. Makromolekul atau protein menunjukkan loading efisiensi

terbesar ketika dimuat pada atau dekat titik isoelektrik sehingga memiliki kelarutan

minimal dan adsorpsi maksimum. Untuk molekul kecil, studi menunjukkan penggunaan

interaksi ionik antara obat dan bahan matriks bisa menjadi cara sangat efektif untuk

meningkatkan drug loading.

Release Drug ( Pelepasan Obat )

Untuk mengembangkan sistem nanopartikel yang baik, pelepasan obat dan polimer

biodegradasi merupakan faktor pertimbangan penting. Secara umum, Tingkat pelepasan

obat tergantung pada: (1) kelarutan obat; (2) desorpsi ikatan permukaan/ adsorpsi obat. (3)

difusi obat melalui matriks nanopartikel; (4) matriks nanopartikel erosi / degradasi; dan (5)

kombinasi proses erosi / difusi. Jadi kelarutan, difusi dan biodegradasi dari bahan matriks

mengatur proses rilis. Dalam kasus nanospheres, di mana obat terdistribusi secara merata,

rilis terjadi karena difusi atau erosi dari matriks pada sink conditions.

Jika difusi obat lebih cepat dari erosi matriks, mekanisme rilis sebagian besar oleh

proses difusi. Rilis awal cepat terutama disebabkan untuk lemahnya ikatan atau adsorpsi

obat pada permukaan nanopartikel yang terlalu besar.

Maka metode penggabungan memiliki efek pada profil pelepasan obat. Jika obat

tersebut dimuat oleh penggabungan metode, sistem memiliki efek ledakan yang relatif

kecil dan karakteristik sustained release yang lebih baik. Jika nanopartikel dilapisi oleh

polimer, pelepasan dikendalikan oleh difusi obat dari inti seluruh membran polimer.

Lapisan membran bertindak sebagai penghalang pada saat pelepasan, oleh karena itu,

kelarutan dan difusi obat dalam membran polimer menjadi faktor penentu dalam rilis obat.

Selain itu tingkatan pelepasan obat dapat dipengaruhi oleh interaksi ionik antara obat

dan penambahan bahan bantu. Ketika obat terlibat dalam interaksi dengan bahan bantu

untuk kompleks kurang larut air, maka pelepasan obat bisa sangat lambat dengan

hampir tidak ada efek bumping dose misalnya, penambahan blok kopolimer

etilen oksida-propilen oksida (PEO-PPO) dengan kitosan, mengurangi interaksi

Model obat bovine serum albumin (BSA).

Berbagai metode yang dapat digunakan untuk mempelajari dalam pelepasan obat

secara in vitro adalah: (1).difusi sel dengan buatan atau membran biologis; (2) dialysis bag

diffusion technique (3) kebalikkan dari dialysis bag technique; (4) agitasi diikuti oleh

ultrasentrifugasi / sentrifugasi; (5) teknik ultra-filtration atau sentrifugal ultra-filtrasi.

Biasanya studi pelepasan obat dilakukan oleh controlled agitation diikuti oleh sentrifugasi.

Karena waktu yang lama dan kesulitan teknis yang dihadapi dalam pemisahan

nanopartikel dari media pelepasan obat, teknik dialisis umumnya disukai.

d. Aplikasi Nanopartikel dalam Sistem Penghantaran

Pentargetan Tumor Menggunakan Sistem Penghantaran Nanopartikuler

Alasan menggunakan nanopartikel untuk penargetan tumor didasarkan pada

1. Nanopartikel akan mampu memberikan dosis konsentrat obat pada sekitar tumor

target melalui peningkatan permeabilitas dan efek retensi atau pentargetan aktif oleh

ligan pada permukaan nanopartikel

2. Nanopartikel akan mengurangi paparan obat pada jaringan yang sehat dengan

membatasi distribusi obat untuk menargetkan organ .

Verdun et al menunjukkan pada tikus yang diobati dengan doxorubicin dimasukkan

ke poli (isohexylcyanoacrylate) nanopsheres bahwa konsentrasi yang lebih tinggi dari

doxorubicin terdapat dalam hati, limpa dan paru-paru dibandingkan pada tikus yang

diobati dengan yang bebas doxorubicin. Studi menunjukkan bahwa komposisi polimer

nanopartikel seperti jenis , sifat hidrofobik dan profil biodegradasi polimer bersama

dengan berat molekul obat yang terkait itu, lokalisasi dalam nanospheres dan cara teknik

penggabungan, adsorpsi atau penggabungan, memiliki pengaruh besar pada pola distribusi

obat in vivo.

Mekanisme yang mendasari yang tepat tidak sepenuhnya dipahami namun

biodistribusi nanopartikel cepat, dalam waktu ½ jam sampai 3 jam, dan kemungkinan

melibatkan MPS dan proses endositosis / fagositosis. Baru-baru ini Bibby et al,

melaporkan biodistribusi dan farmakokinetik dari siklik formulasi nanopartikel

RGDdoxorubicin- di tumor pada tikus. Studi biodistribusi, mereka mengungkapkan

penurunan konsentrasi obat dari waktu ke waktu di jantung, paru-paru, ginjal dan plasma

dan penumpukan konsentrasi obat di hati , limpa dan tumor.

Sebagian besar dosis yang disuntikkan akan muncul di hati (56 %) dan hanya 1,6%

pada tumor pada 48 jam pasca injeksi, hal ini membenarkan bahwa nanopartikel memiliki

kecenderungan besar untuk ditangkap oleh hati. Hal ini menunjukkan tantangan terbesar

menggunakan nanopartikel untuk penargetan tumor untuk menghindari penyerapan

partikel oleh sistem fagosit mononuklear (MPS) dalam hati dan limpa. Kecenderungan

seperti MPS untuk endositosis / fagositosis nanopartikel memberikan kesempatan untuk

secara efektif memberikan agen terapi untuk sel-sel ini .

Biodistribusi ini dapat bermanfaat untuk pengobatan kemoterapi dari MPS banyak

terkandung dalam organ / jaringan lokal tumor seperti hepatocarcinoma, metastasis hati

yang timbul dari saluran pencernaan atau kanker ginekologi, tumor bronkopulmonari,

tumor primitif dan metastasis, tumor sel kecil, mieloma dan leukemia. Hal ini telah

dibuktikan bahwa menggunakan doxorubicin dibuat dalam bentuk nanopartikel

konvensional efektif terhadap metastasis hati pada tikus. Ditemukan ada penurunan lebih

besar pada tingkat metastasis daripada ketika obat bebas digunakan.

Mekanisme yang mendasari yang bertanggung jawab atas keberhasilan terapi

meningkat dari formulasi itu adalah transfer doxorubicin dari jaringan sehat, bertindak

sebagai reservoir obat ke jaringan ganas. Pemeriksaan histologis menunjukkan akumulasi

yang cukup dari nanopartikel dalam vesikel lisosom sel Kupffer, sedangkan nanopartikel

bisa tidak secara jelas diidentifikasi dalam sel tumor. Dengan demikian sel-sel Kupffer,

setelah pengambilan besar-besaran dari nanopartikel oleh fagositosis, mampu menginduksi

pelepasan doxorubicin, yang mengarah ke gradien konsentrasi obat, baik untuk difusi

bebas dan obat masih aktif terhadap sel-sel metastatik. Ketika nanopartikel konvensional

digunakan sebagai operator di kemoterapi, beberapa sitotoksisitas terhadap sel-sel Kupffer

dapat diharapkan, yang akan mengakibatkan kekurangan sel Kupffer dan secara alami

menyebabkan penurunan penyerapan oleh hati dan penurunan interval pemberian. Selain

itu , nanopartikel konvensional juga dapat menargetkan sumsum tulang (jaringan MPS),

yang merupakan situs penting namun tidak menguntungkan dalam tindakan obat

antikanker karena kemoterapi dengan operator tersebut dapat meningkatkan efek

myelosuppresive. Oleh karena itu, kemampuan nanopartikel konvensional untuk

meningkatkan efikasi obat antikanker terbatas pada pentargetan tumor pada tingkat MPS

banyak terdapat pada organ. Juga, mengarahkan nanopartikel drug-loaded antikanker ke

situs tumoral lain tidak layak jika pelepasan cepat nanopartikel terjadi tak lama setelah

pemberian intravena.

Panjang sirkulasi nanopartikel

Agar berhasil sistem pengiriman obat, nanopartikel harus mampu menargetkan

tumor yang terlokalisasi di luar MPS yang kaya organ. Dalam dekade terakhir, banyak

pekerjaan yang telah dikhususkan untuk mengembangkan "Stealth" partikel atau

nanopartikel pegylated, yang tidak terlihat oleh makrofag atau fagosit. Sebuah terobosan

besar di lapangan datang ketika penggunaan polimer hidrofilik (seperti polietilena glikol,

poloxamines, Polaksamer-poloksamer, dan polisakarida) efisien untuk melapisi

permukaan nanopartikel konvensional menghasilkan efek yang berlawanan dengan

penyerapan oleh MPS. Lapisan ini memberikan dinamika "cloud" rantai hidrofilik dan

netral pada permukaan partikel yang menolak protein plasma. Akibatnya, nanopartikel

yang dilapisi menjadi terlihat MPS, oleh karena itu, tetap dalam sirkulasi untuk jangka

waktu yang lama. Polimer hidrofilik dapat diperkenalkan di permukaan dalam dua cara,

baik dengan adsorpsi surfaktan atau dengan menggunakan blok atau kopolimer bercabang

untuk produksi nanopartikel.

Studi menunjukkan nanopartikel yang mengandung lapisan PEG tidak hanya

memiliki waktu paruh berkepanjangan di kompartemen darah tetapi juga dapat selektif

ekstravasate di situs patologis seperti tumor atau daerah meradang dengan pembuluh darah

bocor. Akibatnya, sirkulasi nanopartikel meningkatkan potensi secara langsung

menargetkan tumor yang terletak di luar MPS yang kaya wilayah tumor. Ukuran operator

koloid serta karakteristik permukaan penting untuk menentukan nasib biologis

nanopartikel. Ukuran kurang dari 100 nm dan permukaan hidrofilik sangat penting dalam

mencapai pengurangan reaksi opsonisasi dan pembersihan berikutnya oleh makrofag.

Lapisan nanopartikel konvensional dengan surfaktan atau PEG untuk mendapatkan

sirkulasi pembawa lama kini telah digunakan sebagai strategi standar untuk menargetkan

obat in vivo.

Upaya yang luas telah dikhususkan untuk mencapai "target aktif" nanopartikel untuk

memberikan obat kepada sasaran yang tepat, berdasarkan proses pengakuan molekul

seperti ligan-reseptor atau interaksi antigen-antibodi. Mengingat fakta bahwa reseptor folat

yang lebih diekspresikan pada permukaan beberapa sel-sel ganas manusia dan molekul

adhesi sel seperti selektin dan integrin terlibat dalam peristiwa metastasis, nanopartikel

bantalan ligan tertentu seperti folat dapat digunakan untuk menargetkan

Mempertimbangkan fakta bahwa folat reseptor lebih diekspresikan pada permukaan

beberapa sel-sel ganas manusia dan molekul adhesi sel seperti selektin dan integrin terlibat

dalam peristiwa metastasis, nanopartikel membawa ligan tertentu seperti folat dapat

digunakan untuk menargetkan karsinoma ovarium sementara peptida atau karbohidrat

tertentu dapat digunakan untuk menargetkan integrin dan selektin. Oyewumi et al

menunjukkan bahwa manfaat dari lapisan folat ligan adalah untuk memfasilitasi

internalisasi sel tumor dan retensi Gd-nanopartikel dalam jaringan tumor.

Pengembalian resistensi multidrug dalam sel-sel tumor

Obat antikanker, jika mereka berada di interstitium tumor, bisa berubah menjadi

keberhasilan yang terbatas terhadap berbagai jenis tumor padat, karena sel-sel kanker

mampu mengembangkan mekanisme resistensi. Mekanisme ini memungkinkan tumor

untuk menghindari kemoterapi. Resistensi multidrug (MDR) adalah salah satu masalah

yang paling serius dalam kemoterapi. MDR terjadi disebabkan oleh ekspresi membran

plasma p glycoprotein (PGP), yang mampu mengekstrusi berbagai xenobiotik bermuatan

positif, termasuk beberapa obat antikanker. Untuk mengembalikan sensitivitas sel tumor

terhadap obat antikanker dengan menghindari PGP-dimediasi MDR, beberapa strategi

termasuk penggunaan operator koloid telah diterapkan. Alasan di balik hubungan obat

dengan operator koloid, seperti nanopartikel, terhadap resistensi obat berasal dari fakta

bahwa PGP mungkin mengakui obat yang akan effluxed keluar dari sel tumor hanya

ketika obat ini hadir dalam membran plasma, dan bukan ketika terletak di sitoplasma atau

lisosom setelah endositosis.

Nanopartikel untuk Penghantaran Oral Peptida dan Protein

Kemajuan yang signifikan dalam bioteknologi dan biokimia telah menyebabkan penemuan dari sejumlah besar molekul bioaktif dan vaksin berdasarkan peptida dan protein. Pengembangan pembawa yang cocok tetap menjadi tantangan karena fakta menunjukan bahwa bioavailabilitas molekul dibatasi oleh hambatan epitel saluran pencernaan dan kerentanannya terhadap degradasi pencernaan oleh enzim pencernaan. Nanopartikel polimer memungkinkan untuk enkapsulasi molekul bioaktif dan melindunginya dari degradasi enzimatik dan hidrolitik. Misalnya, telah ditemukan insulin dalam pembawa nanopartikel yang telah mempertahankan aktivitas insulin dan mengurangi glukosa darah yang diproduksi pada tikus diabetes sampai 14 hari setelah pemberian secara oral.

Luas permukaan mukosa manusia 200 kali lebih luas dari dari kulit. saluran pencernaan memiliki berbagai hambatan fisiologis dan morfologi terhadap penghantaran protein atau peptida, misalnya, (a) enzim proteolitik dalam lumen usus seperti pepsin, tripsin dan kimotripsin; (b) enzim proteolitik pada membran brush border (endopeptidases); (c) flora usus bakteri; dan (d) lapisan lendir dan lapisan sel epitel itu sendiri. Bentuk histologis mukosa dirancang untuk secara efisien mencegah penyerapan partikel dari lingkungan. Salah satu strategi penting untuk mengatasi hambatan gastrointestinal adalah untuk memberikan obat dalam sistem pembawa koloid, seperti nanopartikel, yang mampu meningkatkan mekanisme interaksi dari sistem pengiriman obat dan sel-sel epitel di saluran pencernaan.

Pentargetan Nanopartikel Ke Sel Epitel di Saluran GI Menggunakan Ligan

Strategi penargetan untuk meningkatkan interaksi nanopartikel dengan penyerapan enterosit dan sel M dari patch Peyer di saluran pencernaan dapat diklasifikasikan ke dalam pengikat spesifiknya ke ligan atau reseptor dan didasarkan pada mekanisme penyerapan tidak spesifik. Permukaan enterosit dan sel M menunjukan sel spesifik karbohidrat yang dapat berfungsi sebagai situs mengikat pembawa obat koloid yang mengandung ligan yang sesuai. Glikoprotein dan lektin tertentu mengikat secara selektif pada struktur permukaan dengan mekanisme mediasi reseptor spesifik. Lektin yang berbeda, seperti kacang lektin dan tomat lektin, telah diteliti dalam meningkatkan absorbs peptida secara oral. Penyerapan Vitamin B-12 dari usus dalam kondisi fisiologis terjadi melalui endositosis dari reseptor termediasi. Kemampuan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral berbagai peptida (misalnya, koloni granulosit stimulating factor, erythropoietin) dan partikel oleh kovalen kopling vitamin B-12 telah diteliti. Untuk proses intrinsik ini, mucoprotein diperlukan, yang disiapkan oleh selaput lendir di lambung dan mengikat secara khusus

untuk cobalamin. Mucoprotein yang benar-benar mencapai ileum di mana penyerapan dimediasi oleh reseptor spesifik.

Peningkatan penyerapan menggunakan interaksi non-spesifik

Secara umum, penyerapan di saluran cerna dari makromolekul dan bahan partikulat melibatkan rute paracellular atau jalur endocytotic. Penyerapan rute paracellular untuk nanopartikel menggunakan kurang dari 1% dari luas permukaan mukosa. Menggunakan polimer seperti kitosan, pati atau poli (akrilat) dapat meningkatkan permeabilitas paracellular makromolekul. Penyerapan jalur Endocytotic pada penyerapan nanopartikel dengan cara menggunakan endositosis dari reseptor yang dimediasi, yaitu, penargetan aktif, atau endositosis serap yang tidak membutuhkan ligan. Proses ini dimulai dengan adsorpsi fisik dari material ke permukaan sel dengan gaya elektrostatik seperti ikatan hidrogen atau interaksi hidrofobik. Penyerapan endositosis sangat tergantung pada ukuran dan sifat permukaan material. Jika muatan permukaan nanopartikel positif atau bermuatan, maka akan memberikan afinitas untuk penyerapan enterosit meskipun hidrofobik, sedangkan jika bermuatan negatif dan hidrofilik, akan menunjukkan afinitas yang lebih besar untuk penyerapan enterosit dan Mcells. Hal ini menunjukkan bahwa kombinasi dari ukuran, muatan permukaan dan sifat hidrofobik memainkan peran utama dalam afinitas. Hal ini ditunjukkan dengan poli (styrene) nanopartikel dan ketika terkarboksilasi.

Nanopartikel untuk Penghantaran Gen

Vaksin polinukleotida bekerja dengan memberikan gen yang mengkode antigen yang relevan untuk menjadi tuan rumah sel di mana mereka diekspresikan, memproduksi protein antigenik disekitar antigen profesional menyajikan sel untuk melakukan respon imun. Vaksin tersebut menghasilkan baik kekebalan humoral dan sel-dimediasi karena Produksi intraseluler protein, sebagai lawan deposisi ekstraseluler, menstimulasi kedua sistem kekebalan tubuh. Bahan utama dari vaksin polinukleotida, DNA, dapat dihasilkan dengan murah dan memiliki penyimpanan yang lebih baik dan penanganan sifat dari bahan yang Mayoritas vaksin berbasis protein. Oleh karena itu, vaksin polinukleotida ditetapkan untuk menggantikan banyak vaksin konvensional terutama untuk imunoterapi. Namun, ada beberapa masalah yang berkaitan dengan pengiriman polynucleotides yang membatasi aplikasi mereka. isu-isu ini termasuk pengiriman efisien polinukleotida untuk populasi sel target dan lokalisasi untuk inti sel-sel ini, dan memastikan bahwa integritas polinukleotida dipertahankan selama pengiriman ke target.

Nanopartikel dengan DNA plasmid bisa juga berfungsi sebagai gen rilis berkelanjutan yang sistem pengirimannya efisien karena keluar dengan cepat dari kompartemen degradatif endo-lisosom untuk kompartemen sitoplasma. Hedley dkk melaporkan bahwa setelah serapan intraselular dan endolisomal akan keluar, nanopartikel bisa melepaskan DNA pada tingkat yang berkelanjutan mengakibatkan ekspresi gen yang berkelanjutan. Strategi Pengiriman gen ini dapat diterapkan untuk memfasilitasi penyembuhan tulang dengan menggunakan nanopartikel PLGA yang mengandung terapi gen seperti protein morphogenic tulang .

Nanopartikel untuk Penghantaran Obat ke Dalam Otak

Penghalang sawar darah-otak (BBB) adalah faktor yang paling penting dalam membatasi pengembangan baru obat-obatan untuk sistem saraf pusat. BBB ditandai dengan sel endotel yang relatif cukup impermeable dengan tigh junnction, aktivitas enzimatik dan sistem transportasi efflux yang aktif. Hal itu secara efektif mencegah gterjadinya molekul larut dalam air dari sirkulasi darah ke dalam SSP, dan juga dapat mengurangi konsentrasi molekul di otak larut lemak oleh fungsi enzim atau pompa effluks. Akibatnya, BBB hanya mengijinkan transportasi molekul secara selektif yang penting untuk fungsi otak.

Strategi untuk penghantaran nanopartikel ke otak bergantung pada kehadiran dan interaksi spesifik reseptor yg di mediasi sistem transportasi nanopartikel di BBB. sebagai contoh polisorbat 80 / LDL, reseptor transferin mengikat antibodi (seperti OX26), laktoferin, penetrasi sel peptida dan melanotransferrin telah terbukti memiliki kemampuan dalam pengiriman sendiri, Obat diangkut ke otak membentuk chimeric yang dapat mengalami reseptor-mediated transcytosis. Telah dilaporkan poli (butylcyanoacrylate) nanopartikel mampu memberikan hexapeptide dalargin, doxorubicin dan agen lain ke dalam otak yang signifikan karena kesulitan besar untuk obat-obatan untuk menyeberang BBB. Meskipun beberapa melaporkan keberhasilan dengan polisorbat 80 yang dilapisi NP, sistem ini tidak memiliki banyak kekurangan termasuk desorpsi coating polisorbat, degradasi NP cepat dan toksisitas yang disebabkan karna adanya konsentrasi polisorbat 80 yang tinggi. OX26 MAbs (reseptor anti-transferin MAbs), yang paling mempelajari BBB menargetkan antibodi, telah digunakan untuk meningkatkan penetrasi BBB dari lipsosomes. Namun, baru-baru ini, Ji dkk menunjukkan bahwa serapan otak laktoferin, besi pengikat glikoprotein milik transferin (Tf) keluarga, adalah dua kali lipat dari OX26 dan transferrrin di vivo . ada kemungkinan segera kita akan melihat molekul spesifik BBB tertentu yang digunakan untuk penargetan nanopartikel ke otak.

e. Kesimpulan

Hal tersebut di atas menunjukkan bahwa sistem nanopartikel memiliki potensi yang

besar, mampu mengubah sukar larut, kurang diserap dan zat aktif biologis yang labil

menjanjikan untuk dapat dihantarkan. Sistem ini dapat menyertakan berbagai obat, enzim,

gen. Untuk mengoptimalkan sistem pengiriman obat, diperlukan pemahaman lebih besar

tentang mekanisme yang berbeda dari interaksi biologis, dan rekayasa partikel. Kemajuan

lebih lanjut diperlukan dalam untuk mengubah konsep teknologi nanopartikel menjadi

aplikasi praktis realistis generasi berikutnya dari sistem pengiriman obat.