BAB I

PENDAHULUAN

National Science Foundation (NSF) memprediksi bahwa pada

tahun 2015, skala ekonomi nanomedicine mencapai 1 trilyun dollar AS.

Berbagai negara berlomba lomba untuk menangkap peluang ini melalui

kegiatan penelitian dan pengembangan. Dilaporkan bahwa saat ini telah

dikembangkan ratusan jenis bahan untuk keperluan kesehatan di seluruh

dunia dengan memanfaatkan nanoteknologi.

Nanomedicine merupakan aplikasi nanoteknologi di bidang

kesehatan. anoteknologi adalah desain, karakterisasi, sintesis dan aplikasi

struktur, device, dan sistem yang dikontrol pada skala nanometer untuk

menghasilkan sifat atau karakter yang baru.

Konsep nanoteknologi pertama kali dikemukakan oleh fisikawan

Richard Feynman, dia menggambarkan dunia pada level molekul,

diantaranya di wilayah tersebut gaya gravitasi kurang berperan

dibandingkan dengan tegangan permukaan dan gaya Van Der Waals.

1

BAB II

ISI

Perkembangan Nanomedicine

Medical Imaging

Medical imaging adalah teknik atau proses untuk mendapatkan

gambar tubuh khususnya gambar dalam tubuh untuk keperluan medis.

Medical imaging dilakukan diantaranya untuk mengetahui bentuk dan

fungsi organ tubuh, sebaran zat tertentu dan perubahan metabolisme di

dalam tubuh. Saat ini telah dimanfaatkan untuk keperluan ini adalah

positron emission tomography (PET), magnetic resonance imaging (MRI),

ultrasound tomography, nuclear medicine dan computed tomography

(CT). Salah satu tema penting di dalam pengembangan medical imaging

adalah pengembangan contrast agent untuk meningkatkan cakupan dan

kualitas hasil yang didapatkan. Di bidang ini, perkembangan disain

molekul menjanjikan peluang inovasi yang luas. Pada tahun 1970an,

Tatsui Ido dari Brookhaven National Laboratory untuk pertama kali

memperkenalkan senyawa analog glukosa berupa 2-fluoro-2-deoxy-D-

glucose (FDG) yang ke dalamnya diikatkan radioisotop fluor-18 (18F-

FDG). Fluor-18 adalah radioisotop pemancar positron dengan waktu

paruh 110 menit. Pada bulan Agustus 1976 untuk pertama kalinya 18F-

FDG diujicobakan kepada dua orang relawan untuk mendapatkan

gambaran otak manusia berdasarkan metabolisme glukosa. Ketika itu

2

pencitraan masih menggunakan nuclear scanner  biasa, belum

menggunakan kamera PET.

Saat ini, seiring dengan kemajuan kamera PET memanfaatkan

coincidence detection, 18F-FDG telah menjadi andalan medical imaging di

beberapa negara untuk mendeteksi kanker secara dini. Deteksi yang

didasarkan pada metabolisme glukosa pada sel kanker ini dapat

mengetahui kanker pada tahap awal, saat metabolisme sel kanker baru

dimulai. Tingkat malignancy (kecepatan pertumbuhan) kanker pun dapat

diketahui dari PET menggunakan 18F-FDG.  Medical imaging

menggunakan PET menjanjikan masa depan yang luas. Berbagai macam

metabolisme tubuh dan kelainan di dalamnya diharapkan dapat diperoleh

gambarannya menggunaan kamera PET. Saat ini, selain 18F-FDG, ada

beberapa senyawa dengan biodinamika tertentu terus dikembangkan

untuk memperluas cakupan medical imaging menggunakan PET.

Misalnya, senyawa bertanda 18F-Fluoromisonidazole (18FMISO) untuk

hypoxic tissue visualization  dan 11C-flumazenil untuk mendapatkan

sebaran benzodiazepine receptor di dalam tubuh.

Drug Delivery

Salah satu tantangan besar dalam pengobatan adalah bagaimana

cara mengirimkan bahan aktif menuju sasaran secara efektif, tidak

menyebar ke wilayah atau bagian tubuh yang tidak diinginkan.

Penyebaran ini dapat mengakibatkan efek samping pada organ atau

bagian tubuh bukan sasaran. Selain itu, penyebaran ini juga merupakan

3

pemborosan dalam penggunaan bahan aktif, utamanya bahan aktif yang

sulit didapatkan. Ada estimasi bahwa pemborosan akibat penyebaran obat

ke bagian yang tidak perlu ini mencapai 65 milyar dollar AS per tahun.

Pengembangan nanoteknologi diharapkan dapat membuka

peluang inovasi pada drug delivery system. Beberapa inovasi yang

menjanjikan telah berhasil dilahirkan. Misalnya, saat ini sedang

dikembangkan senyawa dan partikel pada ukuran nanometer berbasis

polimer, baik polimer alam, polimer buatan atau kombinasi keduanya.

Termasuk di dalam polimer alam adalah peptida dan antibodi. Reaksi

spesifik peptida dengan reseptornya atau antibodi dengan antigen telah

dimanfaatkan untuk pengembangan drug delivery system. Radiopeptida

111In-DTPA-octreotide yang dikenal dengan nama OctreoScan telah

disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (Food

and Drug Adminsitrasion, FDA) untuk terapi kanker. Sebagian besar sel

kanker menghasilkan reseptor somatostatin. Namun sayang, somatostatin

yang merupakan salah satu jenis peptida alam ini memiliki umur biologi

yang pendek (2 menit), dalam waktu singkat dia akan dihancurkan oleh

peptidase. Dari penelitian tentang peptida berhasil dikembangkan

beberapa jenis peptida yang memiliki sifat mirip dengan somatostatin

namun tidak dihancurkan oleh tubuh dalam waktu singkat. Peptida peptida

ini dinamakan analog somatostatin. Peptida octreotide merupakan salah

satu peptida analog somatostatin. Peptida ini tersusun dari 8 buah asam

amino yang di dalamnya memiliki disulphide bridge seperti somatostatin. 

4

Peptida ini akan bergabung secara spesifik pada reseptor somatostatin

yang banyak dihasilkan oleh beberapa jenis sel kanker. Oleh karenanya,

radiopeptida ini akan bergerak di dalam tubuh dan menempel pada

reseptor somatostatin yang ada di sel kanker. Setelah menempel di sel

kanker, radioisotop indium-111 yang ditempelkan pada senyawa tersebut

melepaskan radiasi pengion yang mematikan sel kanker tersebut. 

Dalam rangka pengembangan drug delivery system, Tim peneliti

dari Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST) yang

dikomandani oleh Nobuhiko Yui mengembangkan sebuah molekul unik

yang diberi nama polyrotaxane. Polyrotaxane merupakan salah satu jenis

polimer buatan yang terdiri dari sumbu, gugus melingkar yang dapat berisi

muatan senyawa aktif dan gugus pengunci. Jika molekul tersebut telah

sampai di organ atau bagian tubuh tujuan, ujung sumbu yang merupakan

gugus pengunci dipecah oleh senyawa atau enzim tertentu, sehingga

seluruh muatannya terlepas dan jatuh di tempat yang diharapkan.

Nanoteknologi juga membuka peluang pada implantable delivery

system. Sistem implantasi ini lebih baik dari pada sistem injeksi yang ada

selama ini. Pada sistem injeksi ada yang dinamakan first-order kinetics.

Konsentrasi senyawa aktif di dalam darah naik secara cepat dan setelah

itu menurun secara eksponensial. Pola seperti ini memiliki kelemahan

berupa tingginya konsentrasi pada saat awal yang dapat memberikan efek

samping dan menurun di bawah konsentrasi minimal dalam waktu singkat.

Implantable delivery system menawarkan solusi untuk kedua masalah ini.

5

Pada sistem ini, pelepasan senyawa aktif dapat dilakukan secara

perlahan sehingga konsentrasi senyawa aktif dapat dipertahankan dalam

waktu lebih lama. Sebuah perusahaan bernama Sivida’s BioSilicon

mengembangkan material dengan struktur nano yang menyerupai

kantong berbasis silikon. Kantong tersebut dapat digunakan untuk

menyimpang senyawa aktif yang akan dilepaskan secara perlahan seiring

dengan larutnya gugus yang mengandung silikon.

Radioimmunotherapy

Beberapa saat yang lalu, sediaan radiofarmaka untuk penanganan

kanker melalui metode baru yang dinamakan radioimmunotherapy mulai

disetujui penggunaanya oleh FDA. Persetujuan ini diperoleh  setelah

melewati masa penelitian dan pengembangan selama lebih dari 10 tahun.

Radioimmunotherapy adalah metode penanganan kanker dengan

memanfaatkan kombinasi antara terapi radiasi dan immunotherapy. Terapi

radiasi adalah terapi dengan memanfaatkan efek ionisasi dari radiasi

sehingga dapat mematikan sel yang dikenainya. Sedangkan

immunotherapy adalah terapi dengan memanfaatkan mekanisme sistem

kekebalan tubuh. Ada 3 jenis immunotherapy, yaitu immune cell therapy,

vaccine therapy dan antibody therapy. Pada radioimmunotherapy

digunakan immunotherapy jenis terakhir, yaitu memanfaatkan reaksi

spesifik antigen antibodi di dalam sel kanker. Radioisotop diikatkan pada

antibodi untuk selanjutnya dimasukkan ke dalam tubuh untuk membunuh

sel-sel kanker tersebut. Antibodi tersebut hanya akan terikat pada sel sel

6

kanker karena keberadan antigennya sehingga tidak menyebar ke seluruh

tubuh.

Pada Maret 2002 sebuah sediaan radiofarmaka yang diberi nama

Zevalini yang merupakan antibodi bertanda radioisotop ittrium-90 telah

disetujui oleh FDA untuk digunakan untuk menangani kanker, utamanya

limfoma (kanker kelenjar getah bening). Persetujuan ini membuka babak

baru pada penanganan kanker. Menyusul setelahnya, radiofarmaka

Bexxar yang ditandai dengan radioisotop iodium-131 disetujui

penggunaannya pada bulan Juni 2003. Limfoma terjadi karena

pertumbuhan sel secara tidak terkendali pada  lymphocyte.

Selama ini, penyakit ini ditangani dengan kemoterapi, yaitu

membunuh sel kanker dengan zat kimia. Namun, zat kimia tersebut dapat

menyebar ke seluruh tubuh sehingga memberikan efek samping,

utamanya pada bagian tubuh yang mengalami pembelahan sel secara

cepat. Penanganan ini memberikan pula dampak kepada pasien berupa

mual, muntah, nyeri dan lesu. Selain itu, penanganan ini dapat

menyebabkan kerontokan rambut. Metode radioimmunotherapy

menjanjikan solusi terhadap masalah masalah efek samping tersebut. Hal

ini dikarenakan antibodi pembawa radioisotop “si pembunuh sel” tidak

menyebar ke seluruh tubuh, namun terakumulasi di sekitar sel kanker

karena antibodi tersebut bereaksi secara spesifik dengan antigennya. Sel

limfoma telah diketahui menghasilkan antigen yang dinamakan CD20.

Antigen CD20 ini memiliki peran penting dalam proses pembelahan dan

7

diferensisasi sel. Antigen CD20 ini hanya dihasilkan oleh sel-sel limfoma,

sehingga sel sel lain tidak terganggu kinerjanya. Penanganan dengan

anti-CD20 tidak meningkatkan resiko terhadap infeksi dan tidak

mengganggu populasi sel karena sel yang rusak atau mati dapat segera

diganti. Selain itu, antigen ini berada di membran sel sehingga mudah

dijangkau oleh anti-CD20. Peningkatan skala ekonomi nanomedicine

dalam waktu dekat telah terlihat di depan mata. Lembaga litbang swasta

dan pemerintah di berbagai negara telah berpacu untuk menangkap

peluang tersebut. Pemerintah perlu memperhatikan perkembangan

nanomedicine ini dalam menentukan arah litbang nasional di bidang

kesehatan untuk mengoptimalkan sumber daya litbang yang terbatas

NANOPARTIKEL

Nanometer itu adalah satuan ukuran satu per sejuta millimeter atau

satu per semiliar meter. Ibaratnya lebar ukuran rambut yang dibelah

memanjang menjadi 100.000 jurai. Atau lebih jelas lagi, ibarat sebutir pasir

dibandingkan dengan luas lapangan sepak bola. Tetapi bia lapangan

sepakbola itu sendiri ibaratnya hanya seluas satu millimeter persegi.

Penggunaan nanopartikel

1. Terapi kanker

Perkembangan nanoteknologi diharapkan memacu pengembangan

metode baru dalam terapi. Misalnya, ada beberapa bentuk terapi baru

dapat dimungkinkan dengan pemanfaatan nanopartikel. Sebuah tim

peneliti dari Rice University berhasil melakukan ujicoba penanganan

8

kanker menggunakan nanopartikel berukuran sekitar 120 nm untuk

membunuh sel kanker.

Nanopartikel tersebut berupa partikel emas yang dibungkus oleh

peptida atau antibodi pada permukaannya. Setelah dimasukkan ke

dalam tubuh, peptida atau antibodi tersebut akan membawa partikel

emas menempel pada sel kanker.

Partikel emas dipanaskan menggunakan sinar infra merah dari luar

tubuh untuk membunuh sel kanker didekatnya. Metode ini telah

berhasil diujicobakan pada binatang. Metode ini hanya dapat dilakukan

jika partikel emas berukuran sangat kecil sehingga dapat bergerak

dengan mudah bersama sama dengan cairan tubuh, mengikuti

biodinamika peptida atau antibodi. Perkembangan nanoteknologi telah

dikembangkan pula untuk menawarkan zat zat berbahaya di dalam

darah.

2. Cat rambut

Para Senator Romawi tua yang rambutnya sudah mulai beruban

memakai cat rambut dengan campuran kristal nanopartikel timah hitam

berukuran 5 nanometer sehingga rambut mereka disulap menjadi

hitam legam. Nanopartikel tersebut ternyata meresap sampai ke dalam

rambut dan bukan hanya sekedar polesan di atas permukaan rambut

saja.

9

3. Obat jerawat

Memakai campuran nanopartikel dari zat yang namanya chitosan.

Chitosan ini adalah sediaan polisakarida yang berasal dari cangkang

dan kulit keras dari hewan air jenis crustaceae seperti kepiting dan

udang. Mereka juga menemukan bahwa campuran tersebut bersifat

antibakteri dan sekaligus dapat menjadi sarana untuk membawa zat-

zat antioksidan kolagen, yang secara bersama-sama sangat efektif

untuk mengobati jerawat.

4. Pencegah kotoran

Dipergunakan pencegah kotor pada pakaian dimana pada

permukaan direkatkan bulu-bulu dengan ukuran nano sehingga mirip

permukaan daun talas. Polimer ukuran nano mulai dari 10 nm hingga

100 nm dipergunakan untuk cat tembok luar, perekat, pelapis kertas,

pelapis kain, juga kosmetik sebagau penahan sinar UV.

5. Penahan cahaya matahari

Karena ukuran yang kecil sehingga mudah didespersikan dan

mengabsurb sinar UV. Penggunaan penahan cahaya ini sangat luas di

Australia hingga menguasai pasar 60%.

6. Nanopartikel alumunium dipergunakan untuk campuran propelan

(bahan bakar) dapat mempercepat pembakaran hingga dua kali lipat.

7. Nano tembaga dicampurkan minyak pelumas untuk mencegah

keausan mesin. Nano kalsium dan posfat komposit dipergunakan

sebagai tulang sintetis sebagai pengganti tulang manusia

10

8. Pengobatan HIV sebulan sekali

Para peneliti berupaya memasukkan molekul obat HIV dalam

partikel polimer yang sangat kecil yang mengeluarkan obat secara

perlahan waktu disuntikkan. Hal ini dilakukan untuk menyederhanakan

terapi HIV: ART suntikan yang dapat kita pakai sebulan

sekali.Perusahaan dan obat yang paling jauh menjalani penelitian ini

adalah Tibotec/Johnson and Johnson dengan rilpivirine (TMC278),

obat golongan NNRTI yang masih belum disetujui. Rilpivirine dipilih

karena bentuk tabletnya mempunyai masa paruh yang lama dan

bioavailabilitas yang tinggi, yang berarti dosis sehari sekali hanya 25

mg (dibandingkan dengan 600mg untuk protease inhibitor (PI)

darunavir produksi Tibotec).Dr. Gerben van t’Klooster

mempresentasikan temuan ini dalam Conference on Retroviruses and

Opportunistic Infections (CROI) ke-15 di Boston.Tibotec membentuk

TMC278 sebagai penyangah partikel kecil yang dikeluarkan secara

perlahan. Mereka tidak menjelaskan lebih lanjut mengenai bagaimana

partikel ini dibuat, kecuali mengatakan bahwa pembuatannya

melibatkan apa yang disebut teknologi NanoCrystal. Partikel ini kurang

lebih berdiameter 200 nanometer (nm, seperlimaribu milimeter), yang

sebanding dengan ukuran virus HIV (120nm).Kemudian dalam

beberapa percobaan, penyanggah ini didosiskan sebagai suntikan di

bawah kulit atau dalam otot pada tikus (dengan dosis 20 mg per kg)

dan pada anjing (dengan dosis sampai 300 mg per hari).Suntikan

11

tunggal dari satu bentuk tertentu kemudian diberikan secara suntikan

di bawah kulit atau dalam otot pada relawan yang HIV-negatif dengan

dosis obat 200, 400 dan 600 mg. Rilpivirine dikeluarkan secara

perlahan, memberi tingkat obat yang tertahan dan dapat diukur selama

dua bulan pada tikus dan selama enam bulan pada manusia. Dalam

penelitian terhadap hewan, suntikan di bawah kulit memberi tingkat

obat yang tertahan lebih lama dibandingkan dengan suntikan dalam

otot. Tetapi tidak ada perbedaan pada manusia. Ini adalah sesuatu

yang baik karena relawan pada penelitian ini mengalami efek samping

yang cukup tinggi – benjolan yang keras (indurasi), nyeri dan

pembengkakan pada tempat suntikan yang terjadi pada suntikan di

bawah kulit namun tidak terjadi pada suntikan dalam otot.Gerben van

t’Klooster mengatakan bahwa konsentrasi obat paling tinggi tercapai

kurang lebih tiga jam setelah suntikan. Tingkat dalam tubuh setelah

satu dosis menurun ke tingkat IC90 efektif yang terendah dengan

konsentrasi rilpivirine 94ng/ml (nanogram per milliliter) dalam beberapa

hari. Tetapi uji coba pada anjing menunjukkan bahwa dengan dosis

berulang mencapai tingkat obat ‘yang stabil’ dalam tubuh. Van

t’Klooster menunjukkan model PK yang masih berupa teori ini

menunjukkan bahwa setelah tingkat stabil ini tercapai, suntikan secara

bulanan kemungkinan cukup untuk memastikan konsentrasi rilpivirine

tidak turun di bawah batas IC90.Van t’Klooster mengatakan langkah

selanjutnya adalah untuk memekatkan rilpivirine dalam nanopartikel

12

secara lebih efisien sehingga volume yang disuntikkan dapat dikurangi.

Dia menambahkan: “Saya berharap saya meyakinkan Anda terhadap

kemungkinan munculnya pemberian dosis antiretroviral (ART) yang

benar-benar dilakukan dengan jangka waktu yang lama pada

rangkaian profilaksis dan terapeutik,” memberi isyarat bahwa Tibotec

juga tertarik dengan bentuk suntikan yang dikeluarkan secara perlahan

ini untuk dipakai sebagai profilaksis prapajanan (PrPP) atau dalam

mikrobisida.Dia mengatakan bahwa Tibotec secara giat mencari

molekul untuk dipasangkan dengan rilpivirine sehingga terapi

kombinasi yang sungguh-sungguh dapat disuntikkan tersebut dapat

ditemukan. Dia mengatakan bahwa obat semacam darunavir

memerlukan dosis harian yang terlalu besar untuk memungkinkannya

dijadikan sebagai formulasi suntikan yang dikeluarkan secara

perlahan, karena volume suntikan yang besar tidak dapat

ditahan.Tetapi kelompok lain yang berpusat di Universitas Creighton di

Omaha, Nebraska, berhasil menciptakan nanopartikel yang

mengandung lopinavir, ritonavir dan efavirenz yang dapat dikeluarkan

secara perlahan. Sejauh ini mereka hanya melakukan uji coba

terhadap unsur pengeluaran obat dari partikel dengan menahannya

dalam medium di piring laboratorium. Tingkat obat terbanyak yang

dapat dicapai dalam medium ini tercapai dalam enam hari, tetapi pada

hari ke-30 konsentrasi obat dalam medium tersebut masih ada, lebih

dari 30mg/ml obat bahkan dengan perubahan medium secara rutin,.

13

Mereka juga melakukan uji coba untuk menunjukkan bahwa

nanopartikel mudah diserap oleh makrofag yang diambil dari monosit

manusia, sejenis sel sistem kekebalan.Dua buah poster lain

menggambarkan secara rinci cara memakai nanopartikel. Dalam uji

coba lain di Universitas Creighton, ilmuwan berhasil memasukkan

indinavir ke dalam nanopartikel kemudian mengambil makrofag yang

diambil dari sumsum tulang belakang (bone-marrow-derived

macrophag/BMM), sejenis sel sistem kekebalan lain, untuk

menyerapnya. Kemudian obat ini disuntikkan pada tikus yang pernah

mempunyai ensefalitis terkait HIV. BMM secara luar biasa mampu

berpindah menuju otak tempat sel dirusak karena peradangan terkait

HIV. Sebaliknya BMM tidak ditemukan di bagian otak yang tidak

meradang. Model ini memberi cara yang luar biasa dan sangat tepat

untuk membidik obat yang biasanya tidak mampu menembus sawar

darah-otak secara efisien, mencapai bagian otak yang paling

membutuhkan obat tersebut.Terakhir, tim dari Universitas North

Carolina mengaitkan CCR5 inhibitor yang biasanya tidak aktif pada

nanopartikel emas, dengan demikian kegiatan anti-HIV dapat

diaktifkan kembali. Tujuan untuk melakukan ini adalah untuk

menciptakan molekul kompleks obat-emas yang besar yang dapat

berperan sebagai dan berinteraksi dengan protein virus yang besar,

dan pada akhirnya mengembangkan mekanisme untuk memasukkan

unsur ke dalam ruang sel yang terbukti sulit dibidik dengan obat

14

molekul kecil. Sebuah contoh termasuk faktor kemampuan virus untuk

menulari (viral infectivity factor/vif), protein HIV tambahan yang selama

bertahun-tahun merupakan target yang menggiurkan untuk mengantar

obat HIV tetapi selama ini terhindar dari obat penghambat.DAFTAR

PUSTAKAhttp//www.unair.co.idhttp//www.Sentra Teknologi

Polimer.comhttp//www.Inside Technology Review.com

http//www.Royal Society of Chemistry.com

http//www.PhysOrg.comhttp//www.yayasan spritia.com

15