ANTIHISTAMIN

DEFINISI

Antihistamin merupakan salah satu obat yang paling banyak digunakan, karena

antihistamin adalah obat yang paling bermanfaat untuk mengatasi penyakit alergi seperti

rhinitis,urtikaria,pruritus,dan lain-lain. Walaupun selama ini ahtihistamin dianggap sebagai

obat yang cukup aman, namun efek samping sedasi (rasa mengantuk) menyebabkan

penurunan daya tangkap, terutama pada antihistamin generasi pertama, sangat mengganggu

aktivitas sehari-hari. Oleh sebab itu, untuk penanganan penyakit alergi gunakan antihistamin

yang aman dan efektif.

Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang mampu mencegah penglepasan atau

kerja histamin. Istilah antihistamin dapat digunakan untuk menjelaskan antagonis histamin

yang mana pun, namun seringkali istilah ini digunakan untuk merujuk kepada antihistamin

klasik yang bekerja pada reseptor histamin H1.

Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi, yang disebabkan

oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi), seperti serbuk sari

tanaman. Reaksi alergi ini menunjukkan penglepasan histamin dalam jumlah signifikan di

tubuh.

Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya

terhadap reseptor histamin.

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek

histamin terhadap tubuh dangan jalan memblokir reseptor histamin (penghambatan saingan).

Histamin adalah suatu amin nabati yang ditemukan oleh Dr.Paul Ehrlich (1878) dan

merupakan produk normal dan pertukaran zat histidin. Asama amino ini masuk ke dalam

tubuh terutama lewat daging dan di jaringan (juga di usus halus) di ubah secara enzimatis

menjadi histamin (dekarboksilasi).

Biasanya dengan istila “antihistaminika” selalu dimaksud H1-blokers. Selain bersifat

antihistamin, obat-obat ini juga memiliki  berbagai khasiat lainnya, yakni daya

antikolinergis, antiemetis, dan daya menekan SSP (sodatif), sedangkan beberapa di

antaranya mempunyai efek antiserotonin dan lokal anestetis (lemah).

PENGGOLONGAN ANTI HISTAMIN

Antihistamin digolongkan menjadi 4 :

1. Antagonis reseptor Histamin H1

2. Antagonis reseptor Histamin H2

3. Antagonis reseptor Histamin H3

4. Antagonis reseptor Histamin H4

A. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H1 (Antihistaminika Klasik)

Golongan ini dibagi lagi berdasarkan rumus bangun kimianya, yaitu:

a) Senyawa Etanolamin; antara lain Difenhidramin, Dimenhidrinat Karbinoksamin

maleat.

b) Senyawa Etilendiamin; antara lain Antazolin, Pirilamin, dan Tripelenamin.

c) Senyawa Alkilamin; antara lain Fenirarnin, Klorfeniramin, Bromfeniramin, dan

Deksklorfeniramin.

d) Senyawa Siklizin; antara lain Siklizin, Klorsiklizin, dan Homoklorsiklizin.

e) Senyawa Fenotiazin; antara lain Prometazin, Metdilazin, dan Oksomemazin.

f) Senyawa lain-lain; yaitu Dimetinden, Mebhidrolin, dan Astemizol.

1. Diphenhydramine

Chemical name: 2-Benzhydryloxy-NN-dimethylethylamine

Molecular formula: C17H21NO =255.4

2. Chlorpeniramine

Chemical name: N-(4-Chlorobenzyl)-N´N´-dimethyl-N-(2

pyridyl) ethylenediamine hydrochloride

Molecular formula: C16H20ClN3,HCl =326.3

3. Chlorcyclizine

Chemical name: 1-(4-Chlorobenzhydryl)-4-methylpiperazine

hydrochloride

Molecular formula: C18H21ClN2,HCl =337.3

4. Promethazine

Chemical name: Dimethyl (1-methyl-2-phenothiazin-10-ylethyl)amine

Molecular formula: C17H20N2S =284.4

5. Terfenadine

Chemical name: 1-(4-tert-Butylphenyl)-4-[4-(α hydroxybenzhydryl)

piperidino] butan-1-ol

Molecular formula: C32H41NO2 =471.7

Mekanisme kerja :

Menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-

macam otot polos. Selain itu AH1 bermanfaat untuk mengobati reaksi

hipersensitivitas atau keadaan lain yang disertai pengelepasan histamin endogen

berlebihan.

Farmakokinetik :

Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorpsi secara baik. Efeknya

timbul 15-30 menit dan minimal 1-2 jam. Lama kerja AH1 setelah pemberian dosis

tunggal kira-kira 4-6jam. Untuk gol. klorsiklizir 8-12 jam, Difenhidramin yang

diberikan secara oral akan mencapai kadar maksimal dalam darah setelah kira-kira

2jam berikutnya. Kadar tertinggi terdapat pada paru-paru. Tempat utama

biotransformasi AH1 adalah hati, tetapi dapat juga pada paru-paru dan ginjal. AH1

diekskresi melalui urin setelah 24jam, terutama dalam bentuk metabolitnya.

Farmakodinamik :

yang memblock reseptor H1,dengan efek terhadap penciutan bronchi, usus, dan

rahim, terhadap ujung saraf (vasodilatasi, naiknya permeabilitas).

Interaksi :

Diphenhydramine menghalangi CYTOCHROME P450 ISOENZYME CYP2D6

yang bertanggung jawab untuk metabolisme beberapa beta blockers termasuk

metoprolol dan antidepressant venlafaxine.

Efek toksik :

Keracunan akut AH1 terjadi karena obat golongan ini sering terdapat sebagai

obat persediaan rumah tangga. Pada anak, keracunan terjadi karena kecelakaan,

sedangkan pada orang dewasa akibat usaha bunuh diri. Dosis 20-30 tablet AH1

sudah bersifat letal bagi anak.

Efek sentral AH1 merupakan efek yang berbahaya. Pada anak kecil efek yang

dominan ialah perangsangan dengan manifestasi halusinasi, eksitasi, ataksia,

inkoordinasi, atetosis dan kejang. Kejang ini kadang-kadang disertai tremor dan

pergerakan atetoid yang bersifat tonik-klonik yang sukar dikontrol. Gejala lain mirip

gejala keracunan atropin misalnya midriasis, kemerahan dimuka dan sering timbul

demam. Akhirnya terjadi koma dalam dengan kolaps kardiorespiratoar yang disusul

kematian dalam 2-18 jam. Pada orang dewasa, manifestasi keracunan biasanya

berupa depresi pada pemulaan, kemudian eksitasi dan akhirnya depresi SSP lebih

lanjut. 

B. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 (Penghambat Asma)

Reseptor histamin H2 berperan dalam efek histamin terhadap sekresi cairan

lambung, perangsangan jantung serta relaksasi uterus tikus dan bronkus domba.

Beberapa jaringan seperti otot polos, pembuluh darah mempuntai kedua reseptor yaitu

H1 dan H2.

Sejak tahun 1978 di Amerika Serikat telah diteliti peran potensial H2 cemitidine

untuk penyakit kulit. Pada tahun 1983, ranitidine ditemukan pula sebagai antihistamin

H2. Baik simetidine dan ratidine diberikan dalam bentuk oral untuk mengobati penyakit

kulit

-Struktur 

Antihistamin H2 secara struktur hampir mirip dengan histamin. Simetidin

mengandung komponen imidazole, dan ranitidin mengandung komponen

aminomethylfuran moiety.

Farmakodinamik

Simetidine dan ranitidine menghambat reseptor H2 secara selektif dan reversibel.

Perangsangan reseptor H2 akan merangsang sekresi cairan lambung, sehingga pada

pemberian simetidin atau ranitidin sekresi cairan lambung dihambat.

Farmakokinetik

Bioavaibilitas oral simetidin sekitar 70%, sama dengan setelah pemberian IV atau

IM. Absorpsi simetidin diperlambat oleh makanan. Absorpsi terjadi pada menit ke 60-90.

Masa paruh eliminasi sekitar 2jam. Bioavaibilitas ranitidin yang diberikan secara oral

sekitar 50% dan meningkat pada pasien penyakit hati. Pada pasien penyakit hati masa

paruh ranitidin juga memanjang meskipun tidak sebesar pada gagal ginjal. Kadar puncak

plasma dicapai dalam 1-3 jam setelah pengguanaan 150 mg ranitidin secara oral, dan

yang terikat protein plasma hanya 15%.Sekitar 70% dari ranitidin yang diberikan IV dan

30% dari yang diberikan secara oral diekskresi dalam urin. 

Mekanisme aksi

Walaupun simetidin dan ranitidin berfungsi sama yaitu menghambat reseptor H2,

namun ranitidin lebih poten. Simetidin juga menghambat histamin N-methyl  transferase,

suatu enzim yang berperan dalam degrasi histamin. Tidak seperti ranitidin, simetidin

menunjukkan aktivitas antiandrogen, suatu efek yang diketahui tidak berhubungan

dengan kemampuan menghambat raseptor H2. Simetidin tampak meningkatkan sistem

imun dengan menghambat aktivitas sel T supresor. Hal ini disebabkan oleh blokade

resptor H2 yang dapat dilihat dari supresor limfosit T. Imunitas humoral dan sel dapat

dipengaruhi.

Penggunaan klinis

Indikasi : 

Simetidin dan ranitidin diindikasikan untuk tukak peptik. Antihistamin H2 sama

efektif dengan pengobatan itensif dengan antasid  untuk penyembuhan awal tukak

lambung dan duodenum. Antihistamin H2 juga bermanfaat untuk hipersekresi asam

lambung pada sindrom Zollinger-Ellison.

Penggunaan antihistamin H2 dalam bidang dermatologi seringkali digunakan

ranitidin atau simetidin untuk pengobatan gejala dari mastocytosis sistematik, sperti

urtikaria dan pruritus. Pada beberapa pasien pengobatan digunakan dosis tinggi.

Efek samping

Insiden efek samping kedua obat ini rendah dan umumnya berhubungan dengan

pemhambatan terhadap reseptor H2, beberapa efek samping lain tidak berhubungan

dengan penghambatan reseptor. Efek samping ini antara lain : Nyeri kepala, Pusing,

Malaise, Mialgia, Mual, Diare, Konstipasi, Ruam kulit, Pruritus, Kehilangan libido,

Impoten

1. Simetidin Dan Ranitidin 

Farmakodinamik 

Simetidin dan ranitidin menghambat reseptor H2 secara selektif dan reversibel.

Perangsangan H2 akan merangsang sekresi cairan lambung, sehingga pada

pemberian simetidin atau ranitidin sekresi cairan lambung dihambat. Pengaruh

fisiologi simetidin dan ranitidin terhadap reseptor H2 lainnya, tidak begitu penting.

Walau tidak lengkap simetidin dan renitidin dapat menghambat sekresi cairan

lambung akibat perangsangan obat muskarinik atau gastrin. Semitisin dan ranitidin

mengurangi volume dan kadar ion hidrogen cairan lambung. Penurunan sekresi

asam lambung mengakibatkan perubahan pepsinogen menjadi pepsin juga menurun.

Farmakokinetik

     Biovailabilitas oral simetidin sekitar 70%. Ikatan protein plasmanya hanya 20%.

Absorpsi simetidin diberikan bersama atau segera setelah makan dengan maksud

untuk memperpanjang efek pada periode pasca makan. Absorpsi simetidin terutama

terjadi pada menit ke 60-90. Simetidin masuk kedalam SSP dan kadarnya dalam

cairan spinal 10-20% dari kadar serum. Sekitar 50-80% dari dosis IV dan 40% dari

dosis oral simetidin diekskresi dalam bentuk asal dalam urin. Masa paruh eliminasi

sekitar 2jam.

      Biovailabilitas ranitidin yang diberikan secara oral sekitar 50% dan meningkat

pada pasien penyakit hati.Masa paruhnya kira-kira 1,7-3 jam pada orang dewasa dan

memanjang pada orang tua dan pada pasien gagal ginjal. Pada pasien penyakit hati

masa paruh ranitidin juga memanjang meskipun tidak sebesar pada gagal ginjal.

Kadar puncak plasma dicapai dalam 1-3 jam setelah penggunaan 150 mg ranitidin

secara oral dan yang terikat protein plasma hanya 15%. Ranitidin dan metabolitnya

diekskresi terutama melalui ginjal sisanya melalui tinja. Sekitar 70% dari ranitidin

yang diberikan IV dan 30% dari yang diberikan secara oral diekskresi dalam urin

dalam bentuk asal.

Efek Samping 

     Insidens efek samping kedua obat ini rendah dan umumnya berhubungan dengan

penghambatan terhadap reseptor H2. Beberapa efek samping lain tidak berhubungan

dengan penghambatan reseptor. Efek samping ini antara lain : nyeri kepala, pusing,

malaise, mialgia, mula, diare, konstipasi, ruam kulit, pruritus, kehilangan libido dan

impoten.

     Simetidin mengikat reseptor androgen dengan akibat disfungsi seksual dan

ginekomastia. Ranitidin tidak berefek antiandrogenik sehingga penggantian terapi

dengan ranitidin mungkin akan menghilangkan impotensi dan ginekomastia akibat

simetidin. Simetidin IV akan merangsang sekresi prolaktin, tetapi hal ini pernah pula

dilaporkan setelah pemberian simetidin kronik secara oral. Pengaruh ranitidin

terhadap peninggian prolaktin ini kecil.

Interaksi Obat 

      Antasid dan metoklopramid mengurangi biovailabilitas oral simetidin sebanyak

20-30%. Ketakonazol harus diberikan 2jam sebelum pemberian simetidin karena

absorpsi ketakonazol berkurang sekitar 50% bila diberikan bersama simetidin. Selain

itu ketakonazol membutuhkan pH lebih tinggi yang terjadi pada pasien yang juga

mendapat AH2

     Simetidin terikat sitokrom P-450 sehingga menurunkan aktivitas enzim

mikrosom hati, jadi obat lain akan terakumulasi bila diberikan bersama simetidin.

Obat yang metabolismenya dipengaruhi simetidin adalah arfarin, karbamazepin,

diazepam, propranolol, metaprolol dan imipramin.

     Ranitidin jarang berinteraksi dengan obat lain dibandingkan dengan simetidin

akan tetapi makin banyak obat dilaporkan berinteaksi dengan ranitidin yaitu

nifedifin warfarin, teofilin, dan metaprolol. Ranitidin dapat menghambat absorbsi

diazepam dan dapat mengurangi kadar plasmanya sejumlah 25%. Obat-obat ini

diberikan dengan selang waktu minimal 1 jam sam a dengan penggunaan ranitidin 

bersama abtasid atau antikolinergik.

     Simetidin dan ranitidin cenderung menurunkan aliran darah hati sehingga akan

memperlambat bersihan obat lain. Simetidin dapata menghambat alkohol

dehidrigenase dalam mukosa lambung dan menyebabkan peningkatan kadar alkohol

serum. Simetidin juga mengganggu disposisi dan meningkatkan kadar lidokoin serta

meningkatkan antagonis kalsium dalam serum. Simetidin dapat menyebabkan

berbagai gangguan SSP terutama pada pasien usia lanjut atau dengan penyakit hati

atau ginjal. Gejala ganggua slurredspeech, somnolen, letargi, gelisah, bingung,

disorentasi, agitasi, halusinasi, dan kejang. Gejala seperti demensia dapat timbul

pada penggunaan simetidin bersama obat psikotropik atau sebagai efek samping

simetidin. Ranitidin menyebabkan gangguan SSP ringan karena sukarnya melewati

sawar darah otak.

     Efek samping simetidin yang jarang terjadi adalah trombositopenia,

granulositopenia, toksisitas terhadap ginajal atau hati. Pemberian simetidin dan

ranitidin IV sesekali menyebabkan bradikardi dan efek kardiotoksik lain.

Indikasi

     Simetidin dan ranitidin diindikasikan untuk tukak peptik. Penghambatan 50%

sekresi asam lambung dicapai bila kadar simetidin plasma 800ng/ml atau kadar

renitidin plasma 100 ng/ml. Tetapi yang lebih penting adalah efek penghambatannya

selama 24jam. Simetidin ranitidin atau antagonis reseptor H2 mempercepat

penyembuhan tungkak duodenum. Pada sebagian besar pasien pemberian obat-

obatan tersebut sebelum tidur dapat mencegah kekambuhan tukak duodeni bila obat

diberikan sebagai terapi pemeliharaan.

     AH2 sama efektif dengan pengobatan intensif dengan antasid untuk

penyembuhan awal tukak lambung dan duodenum. Untuk refluks esofagitis seperti

halnya dengan antasid antagonis reseptor H2 menghilangkan gejalanya tetapi tidak

menyembuhkan lesi.

     Terhadap tukak peptikem yang diinduksi oleh obat AINS, AH2 dapat

mempercepat penyembuhan tetapi tidak dapat mencegah terbentuknya tukak. Pada

pasien yang sedang mendapat AINS antagonis reseptor H2 dapat mencegah

kekambuhan tukak duodenum tetapi tidak bermanfaat untuk tukak lambung.

      Simetidin dan ranitidin talah digunakan dalam penelitian untuk stress ulcer dan

perdarahan, dan ternyata obat-obat tersebut lebih bermanfaat untuk profilaksis

daripada untuk pengobatan. AH2 juga bermanfaat untuk hipersekresi asam lambung

pada sindrom Zollinger-Ellison . Dalam hal in i mungkin lebih baik digunakan

ranitidin untuk mengurangi kemungkinan timbulnya efek samping obat akibat

besarnya dosis simetidin yang diperlukan. Ranitidin juga lebih baik dari simetidin

untuk pasien yang mendapat banyak obat, pasien yang refrakter terhadap simetidin,

pasien yang tidak tahan efek samping simetidin dan pada pasien usia lanjut.

2. Famotidin

Farmakodinamik

Famotidin merupakan AH2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung

pada keadaan basal, malam dan akiabt distimulasi oleh pentagastrin. Famotidin tiga

kali lebih poten daripada ranitidin dan 20 kali lebih poten daripada simetidin.

Indikasi

Efektivitas obat ini untuk tukak duodenum dan tukak lambung setelah 8 minggu

pengobatan sebanding dengan ranitidin dan simetidin. Pada penelitian selama 6 bula

famotidin juga mengurangi kekambuhan tukak duodenum yang secara klinis

bermakna. Famotidin kira-kira sama efektif dengan AH2 lainnya pada pasien

sindrom Zollinger-Ellison meskipun untuk keadaan ini omeprazol merupakan obat

terpilih. Efektivitas famotidin untuk profilaksis tukak lambung, refluks esofagitis

dan pencegahan tukak stres pada saat ini sedang diteliti.

Efek Samping

Efek samping biasanya ringan dan jarng terjadi misalnya sakit kepala, pusing,

konstipasi, dan diare. Seperti halnya dengan ranitidin, famotidin nampaknya lebih

baik daripada simetidin karena belum pernah dilaporkan terjadinya efek

antiandrogenik. Famotidin harus digunakan hati-hati pada ibu menyusui karena obat

ini belum diketahui apakah obat ini diekskresi kedalam air susu ibu.

Interaksi Obat

Sampai saat ini interaksi yang bermakna dengan obat lain belum belum

dilaporkan meskipun baru diteliti terhadap sejumlah kecil obat. Famotidin tidak

mengganggu oksidasi diazepam feofilin, warfarin atau fenitoin di hati. Ketokonazol

membutuhkan pH asam untuk bekerja sehingga kurang efektif bial diberikan

bersama AH2.

Farmakokinetik

Famotidin mencapai kadar puncak diplasma kira-kira dalam 2jam setelah

penggunaan secara oral. masa paruh eliminasi 3-8jam dan biovaibilitas 40-50%,

Metabolit utama adalah famotidin-S-oksida. Setelah dosis oral tunggal sekitar 25%

dari dosis ditemukan dalam bentuk asal di urin. Pada pasien gagal ginjal berat masa

paruh eliminasi dapat melebihi 20 jam.

Intravena 

Pada pasien hipersekresi asam lambung tertentu atau pada pasien yang tidak

dapat diberikan sediaan oral, faotidin diberikan intravena 20 mg tiap 12 jam. Dosis

obat untuk pasien harus ditritasi berdasarkan jumlah asam lambung yang disekresi. 

3. Nizatidin

Farmakodinamik

Potensi nitazidin dalam menghambat sekresi asam lambung kurang lebih sama

dengan ranitidin.

Indikasi

Efektvitas untuk pengobatan gangguan asam lambung sebanding dengan

ranitidin dan simetidin. Dengan pemberian satu atau dua kali sehari biasanya dapat

menyembuhkan tukak duodeni dalam 8 minggu dan dengan pemberian satu kali

sehari nizatidin mencegah kekambuhan. Pada refluks esofagitis, sindrom Zollinger-

Ellison dan gangguan asam lambung lainnyan nizatidin siperkirakan sama efektif

dengan ranitidin meskipun masih diperlukan pembuktian lanjut.

Efek Samping

Nizatidin umumnya jarang menimbulkan efek smaping. Efek samping ringan

saluran cerna dapat terjadi. Peningkatan kadar asam urat dan transaminase serum

ditemukan pada beberapa pasien dan nampaknya tidak menimbulkan gejala klinik

yang bermakna. Pada tikus nizatidin dosis besar berefek antiandrogrnik, tetapi efek

tersebut belum terlihat pada uji klinik. Nizatidin dapat menghambat alkohol

dehidrogenase pada mukosa lambung dan menyebabkan kadar alkohol yang lebih

tinggi dalam serum. Dalam dosis ekuivalen simetidin, nizatidin tidak menghambat

enzim mikrosom hati yang metabolisme obat. Pada sukarelawan sehat tidak

dilaporkan terjadinya interaksi obat bila nitazidin diberikan bersama feofilin,

lidokain, warfarin, klordiazepoksid, diazepam atau lorezepam. Ketakonazol yang

membetuhkan pH asam menjadi kurang efektiftif bila pH lambung lebih tinggi pada

pasien yang mendapat AH2.

Farmakokinetik

Biovailabilitas oral nizatidin lebih dari 90% dan tidak dipengaruhi oleh

makanan atau antikolinergik. Bersihan menurun pada pasien uremik dan usia lanjut.

Kadar puncak dalam serum setelah pemberian oral dicapai dalam 1jam, masa paruh

plasma sekitar 2 1/2 jam dan lama kerja sampai dengan 10 jam. Nizatidin diekskresi

terutama melalui ginjal 90% dari dosisi yang digunakann ditemukan di urin dalam

16 jam. 

C. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan

kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan

schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

D. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi

dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida. Beberapa obat lainnya juga memiliki

khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik.

Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini

digunakan sebagai antihistamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan

nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast,

sehingga mencegah degranulasinya.

DAFTAR PUSTAKA

1. Katzung & Trevor’s. Pharmacology Examination & Board Review 9th Edition

2. Katzung, Bertram. 2007. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 8. Salemba

Medika:Jakarta.

3. Setiawati A. Adrenergik. Dalam : Ganiswarna SG. Farmakologi Dan Terapi. Edisi 4.

Jakarta; Bagian Farmakologi FKUI, 1995: 57-76

4. Ganiswarna. S. A. 2005.  Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Bagian Farmakologi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Hal.332

5. Goodman & Gilman. The Pharmacological Basisi of Therapeutics 12th Edition

6. Richard A. Harvey. Lippincott’s Illustrated Reviews Pharmacology 5th Edition

7. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/3405/1/08E00605

8. http://digilib.ubaya.ac.id/skripsi/farmasi/F_204_1860028/F_204_Bab%20V

TUGAS MAKALAH

DISUSUN OLEH :

D E N N Y

11.01.034

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI

MAKASSAR

2013