Tugas Farmakologi Leonirma Tengguna

D4 / 102009197

Bentuk Sediaan Obat Baru (Nano Medicine)

I. Konsep Dasar Pengantaran Obat

Teknologi pengantaran obat semakin berkembang sejalan dengan

perkembangan kemanjuran obat seperti waktu kerja obat, penargetan obat pada

tempat yang sakit, serta pelepasan obat yang disebabkan respons biologis dan

terapi gen. Hal-hal tersebut akan semakin dimengerti setelah mengetahui konsep

bioavailabilitas, proses absorpsi obat, proses farmakokinetik, waktu untuk terapi

yang optimal, pengantaran obat yang cocok untuk “new biotherapeutics” serta

keterbatasan dari terapi konvensional.

Bioavailabilitas didefinisikan sebagai kecepatan dan jumlah bahan aktif

yang diabsorpsi dan sampai pada tempat kerja sehingga memberikan respons

terapeutik. Obat yang dimasukkan ke dalam tubuh akan menemui penghalang

absorpsi yang variatif, seperti: enzim saluran cerna, epitel, serta barriers. Selain

itu, keadaan fisikokimia obat juga memperngaruhi absorpsi seperti: koefisien

partisi dan kelarutan dalam lemak, pKa, berat dan volume molekul, kelarutan

dalam air, serta faktor formulasi dan kestabilan obat.

Sistem pelepasan obat terkontrol (rate controlled release) merupakan

pelepasan obat dengan kecepatan konstan dan konsentrasi obat dalam darah tidak

bervariasi terhadap waktu. Terdapat beberapa mekanisme untuk mengontrol

pelepasan obat, antara lain: diffusion-controlled release mechanism, dissolution-

controlled release mechanism, osmosis-controlled release mechanism,

mechanical-controlled release mechanism, serta bio-responsive controlled release

mechanism.

II. Bentuk Sediaan Obat/Pembawa

Terdapat berbagai bentuk sediaan obat atau pembawa, yaitu molekuler,

nano dan mikropartikel, serta macrodevices. Bentuk sediaan obat ideal harus

mempertimbangkan kenyamanan pasien, reproducibility, mudah diakhiri,

biokompatibilitas dan tidak adanya reaksi tambahan, luas efektif area kontak, serta

waktu kontak yang diperpanjang. Adapun klasifikasi rute sistem pengantaran obat

antara lain: melalui saluran cerna (oral dan rectal), parenteral (injeksi subkutan /

intra muscular / intra vena / intra arteri dan implant), transmukosa (bukal,

sublingual, mukosa saluran cerna lambung / usus), transnasal, pelepasan obat

lewat paru-paru, kulit (obat topikal dan transdermal), serta pelepasan obat

transokular dan transvaginal.

Terdapat banyak hal yang mempengaruhi masuknya obat ke dalam

sirkulasi sistemik, antara lain: besarnya luas permukaan, aktivitas metabolik yang

rendah, waktu kontak, suplai darah, aksesibilitas, variabilitas yang rendah, serta

permeabilitas.

III. Perkembangan Pengantaran Obat Parenteral

Pada pengantaran obat parenteral konvensional, terdapat beberapa

keterbatasan yang dapat mengurangi indeks terapi obat. Pengantaran dan

penargetan obat yang ideal harus memenuhi syarat-syarat yaitu: obat mempunyai

target spesifik, menjaga obat agar diluar bagian non-target, meminimalisasi

pengurangan kadar obat ketika mencapai target, melindungi obat dari metabolism

dan klirens dini, menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki,

memfasilitasi transport obat ke dalam sel, mengantarkan obat ke target

intraselular, serta harus biokompatibel, biodegradabel, dan non-antigenik.

Komponen untuk pengantaran dan penargetan obat yaitu bagian aktif,

sistem pembawa (larutan atau partikulat), dan ligan (homing device). Ligan

merupakan bagian pengenal yang menspesifikasi target obat, sel atau organ.

Berdasarkan ukuran, sistem pembawa (carrier) yang sedang berkembang terdiri

dari dua jenis yaitu pembawa makromolekuler yang larut dan sistem pembawa

partikulat. Pembawa yang larut (soluble carriers) termasuk antibodi dan polimer

sintetik. Banyak pembawa partikulat dibuat untuk penargetan obat intravena.

Kemampuan makromolekul atau partikulat untuk bergerak tergantung dari

sifat fisikokimia, khususnya ukuran molekul, muatan, hidrofobisitas permukaan,

dan adanya ligan untuk interaksi dengan reseptor. Ukuran partikulat yang lebih

dari 10nm tidak dapat melalui pori dari barrier tubuh, kecuali dalam hati, limpa,

dan sumsum tulang. Dalam hal permeabilitas endothelial, efek dari makrofag yang

kontak langsung dengan sirkulasi darah harus dipertimbangkan.

Sistem reticuloendothelial (RES) terdiri dari sel-sel tetap (sel Kuppfer,

limpa, paru-paru, sumsum tulang, kelenjar getah bening) dan sel-sel bergerak

(monosit darah dan makrofag jaringan). Sel-sel bergerak merupakan bagian dari

sistem imun yang memiliki banyak fungsi untuk kekebalan tubuh. Sel-sel RES

bertanggung jawab untuk menghilangkan partikulat seperti mikroba dan partikulat

lain. Klirens RES sangat tergantung dari sifat fisikokimia yaitu partikulat, ukuran,

muatan, dan hidrofobisitas permukaan.

Terdapat dua jenis penargetan, yaitu penargetan pasif dan aktif. Penargetan

pasif menggunakan pola distribusi pasif (natural) dari pembawa obat dalam tubuh

dan tidak ada ligan dalam pembawanya. Keuntungan dari penargetan pasif pada

RES (hati) antara lain: untuk pengobatan yang berhubungan dengan makrofag,

pengobatan defisiensi enzim lisosom tertentu, immunopotensiasi vaksin, serta

aktivasi dari makrofag untuk melawan infeksi dan tumor. Sedangkan penargetan

aktif menggunakan ligan yang ditempelkan pada pembawa untuk

mengantarkannya ke target spesifik. Sistem pengantaran ini biasanya terdiri dari

tiga bagian yaitu pembawa, ligan, dan obat.

Keuntungan pembawa partikulat antara lain: memiliki loading capacity

yang cukup besar, obat tidak berikatan secara kimia dengan pembawa, serta

tingkat perlindungan yang cukup dapat diberikan pada molekul obat yang

dienkapsulasi dalam pembawa. Sedangkan kekurangan pembawa partikulat yaitu

ketidakmampuannya untuk melintasi barrier endothelial dan meninggalkan sistem

sirkulasi. Adapun contoh dari pembawa partikulat antara lain: liposom, polimerik

misel, dan pembawa lipoprotein.

IV. Bentuk Sediaan Obat Implant

Implant merupakan unit sistem pengantaran obat yang dibuat untuk

mengantarkan obat dengan kecepatan tertentu, dengan periode waktu yang

diperpanjang, seperti pada injeksi, okular, maupun subkutan. Implant dapat

berbentuk polymer (biodegradabel atau non-biodegradabel dengan berbagai

bentuk, ukuran, dan mekanisme pelepasan obat) dan mini-pumps (di mana

diberikan energi oleh mekanisme osmosa atau mekanik).

Implant memiliki berbagai keuntungan, antara lain: memberikan

kenyamanan yang lebih kepada pasien, bertambahnya kepatuhan karena pasien

tidak akan lupa minum obat, baik untuk pelepasan obat terkontrol, baik untuk

pelepasan obat berselang, memaksimalkan pengantaran obat, serta memiliki

banyak fleksibilitas.

Di balik keuntungannya, implant juga memiliki berbagai kerugian antara

lain: invasif (diperlukan prosedur bedah mayor dan minor untuk memulai terapi),

pemberhentian obat, bahaya rusaknya alat, terbatasnya obat-obat poten, dan

biokompatibel.

Implant non-degradabel terbagi menjadi dua tipe yakni reservoir (obat

dikelilingi oleh membran polimer pengontrol kecepatan) dan matrix (obat

didistribusikan ke dalam polimer matrix). Pada kedua tipe tersebut, pelepasan obat

dengan cara difusi, obat berdifusi melalui polimer untuk dilepaskan. Sistem ini

dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, kecepatan pelepasan obat yang

diinginkan, lama pelepasan obat yang diinginkan, serta fasilitas dari alatnya.

Keterbatasan yang dimiliki oleh implant non-degradabel membuat

diciptakannya jenis implant baru yaitu implant biodegradabel. Sama seperti

implant non-degradabel, implant biodegradabel juga terbagi menjadi dua tipe

yakni reservoir dan matrix. Degradasi dapat terjadi melalui dua cara yaitu bioerosi

(disolusi bertahap dari matrik polimer) dan biodegradasi (degradasi karena proses

enzimatis). Degradasi juga dapat terjadi melalui keduanya, misalnya polimer alam

dari albumin tidak hanya larut dalam air tetapi juga mudah terdegradasi oleh

enzim tertentu. Degradasi polimer diklasifikasikan menjadi dua tipe yaitu bulk

erosion (erosi pada seluruh matrik polimer) dan surface erosion (erosi pada

permukaan matrik polimer). Contoh polimer biodegradabel yaitu poly (lactic acid)

dan poly (lactic-co-glycolic acid) atau disingkat PLA/PLGA. Zoladex merupakan

implant PLA/PLGA, untuk melepaskan goserelin selama 1-3 bulan, untuk

pengobatan sex-hormone responsive tumors, endometriosis, kanker payudara,

karsinoma prostat.

Implant polimer biodegradabel natural terdiri dari berbagai contoh seperti

protein-protein (albumin, casein, collagen, dan gelatin) dan polisakharida (turunan

selulosa, chitin, dextran, asam hyaluronat, inulin, dan starch). Matrik kolagen

dapat diubah bentuknya menjadi gel untuk injeksi dengan perubahan kimia.

Adapun contoh obatnya antara lain: intradose (merupakan injeksi gel untuk

pengobatan tumor) dan advasite (merupakan injeksi gel untuk penyakit kulit

seperti basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, dan psoriasis).

Pada implantable pumps, energi untuk pelepasan obat oleh alat adalah

perbedaan tekanan yang menyebabkan aliran obat atau larutan obat pada

kecepatan tertentu. Energi ini tergantung dari perbedaan konsentrasi obat antara

dalam formulasi dan sekitarnya. Perbedaan tekanan oleh alat ini disebabkan

tekanan osmotic atau mekanik. Pada osmotic implantable pumps, tekanan osmosa

dapat digunakan untuk mengatur pelepasan obat dengan cara memompa obat

keluar pada kecepatan tertentu.

Pada mechanical implantable pumps, alat ini terbuat dari titanium yang

biokompatibiltasnya baik dan awet, biasanya dimasukkan keadaan intra \

peritoneal, dalam dinding abdomen di bawah subkutan, tapi di atas muscular

fascias. Terapi insulin dengan pompa di peritoneal ini lebih cepat dan sempurna

dari insulin subkutan. Contohnya antara lain: Synchronmed implantable pump,

Spasticity therapy, MiniMed implantable pump serta Arrow implantable pump.

V. Bentuk Sediaan Obat Peroral

Bentuk sediaan obat ini merupakan bentuk sediaan obat untuk sistemik

yang murah, mudah dan banyak digunakan. Akan tetapi, tidak semua obat dapat

dibuat sediaan peroral seperti obat-obat peptida. Faktor formulasi mempengaruhi

bioavailabilitas peroral obat-obat konvensional seperti solutio, suspensi, emulsi,

kapsul, tablet, dan lain-lain.

Keuntungan pengantaran obat peroral antara lain: mudah dan nyaman

digunakan, area absorpsi yang luas, banyak pembuluh darah, pada pelepasan obat

yang diperpanjang dapat mengurangi frekuensi pemberian obat, pada pelepasan

obat terkontrol dapat mengontrol kadar obat dalam jangka waktu tertentu,

mengurangi frekuensi pemberian obat. Sedangkan kerugiannya antara lain: adanya

variabilitas, reaksi tambahan (iritasi lokal dan sensitisasi obat), serta pH (beberapa

obat rusak dengan suasana asam lambung).

Bentuk sediaan konvensional seperti solutio, suspensi, emulsi, kapsul, dan

tablet. Bentuk sediaan cair lebih mudah diabsorpsi dan elbih cocok untuk anak-

anak yang sulit menelan tablet atau kapsul. Tablet merupakan bentuk sediaan obat

yang paling banyak dikonsumsi. Berbagai contoh tablet antara lain: tablet salut

enterik, tablet dengan pelepasan terkontrol, tablet dengan pelepasan obat khusus,

serta transmukosa.

VI. Pengantaran Obat Transdermal

Merupakan pelepasan obat melalui kulit dan bersifat sistemik. Stratum

korneum merupakan penghalang utama pada sistem ini. Faktor-faktor yang

mempengaruhi pelepasan obat transdermal antara lain: stratum korneum

merupakan penghalang utama, variabilitas daerah permukaan kulit yang ditempel

patch, kondisi kulit, umur, serta iritasi kulit.

Keuntungan dari bentuk sediaan obat ini antara lain: mencegah

metabolisme presistemik di hati dan saluran cerna, mengurangi variabilitas antar

pasien, kadar obat dapat dkontrol pada sirkulasi sistemik untuk obat yang kerjanya

diperpanjang, untuk kerja obat yang diperpanjang dapat mengurangi frekuensi

pemberian obat, meningkatkan kemudahan pemakaian obat dan kenyamanan

pasien, serta pelepasan obat mudah diakhiri dengan cara melepaskan patch.

Sedangkan kerugiannya antara lain: terbatas untuk obat-obat poten lebih kecil atau

sama dengan 10mg, mempunyai kelarutan yang baik dalam air dan minyak, serta

kadang-kadang mengiritas kulit.

VII. Pengantaran Obat Intra Nasal

Bentuk sediaan obat ini diberikan untuk efek lokal seperti obat tetes

hidung atau spray. Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas nasal antara

lain: luas permukaan untuk absorpsi, aliran darah, waktu kontak, penyakit,

aktivitas enzim, dan mucus. Keuntungan dari bentuk sediaan obat ini antara lain:

area absorpsi luas, banyak supply darah, aktivitas metabolism rendah

dibandingkan peroral, rongga hidung merupakan permukaan yang mudah diakses

untuk pengantaran obat, pembawa obat untuk nasal lebih mudah digunakan

disbanding melalui rectal atau vaginal, serta bentuk sediaan alternative.

Sedangkan kerugiannya antara lain: mucociliary clearance mengurangi

waktu retensi obat dalam rongga hidung, difusi obat terhalang oleh mucus dan

ikatan mucus-obat, mukosa nasal dan sekresinya dapat mendegrasi obat, berat

molekul tinggi, kurangnya reproduksibilitas pada penyakit yang berhubungan

dengan rongga hidung, serta iritasi lokal dan sensitisasi obat harus diperhatikan.

Contoh obat intra nasal yaitu: untuk pengobatan lokal (dekongestan,

antibiotic, dan mukolitik), untuk pengobatan sistemik (obat-obat peptida),

pembawa obat intra nasal berupa sprays dengan menggunakan metered dose

(flunisolide, beclometasone, budesonide), sedangkan drops menggunakan penetes.

VIII.Pengantaran Obat Melalui Paru-paru

Pengantaran obat melalui paru-paru terutama digunakan untuk mengobati

jalan nafas, untuk lokal seperti obat anti asthma. Paru-paru juga digunakan untuk

mengantarkan obat ke dalam sirkulasi sistemik dan efeknya pada bagian tubuh

tertentu. Keuntungan pengantaran obat untuk efek lokal antara lain: dosis yang

diperlukan untuk menghasilkan efek farmakologis dapat dikurangi (dari dosis

oral), konsentrasi rendah dalam sirkulasi sistemik mengurangi efek samping

sistemik, onset of action yang cepat, serta menghindari reaksi saluran cerna dan

metabolisme hati. Sedangkan kerugiannya yaitu memiliki efek samping lokal serta

pasien tidak dapat menggunakan alat dengan benar.

Keuntungan pengantaran obat untuk efek sistemik yaitu: area paru-paru

luas untuk absorpsi obat, permeabilitas membran paru-paru terhadap molekul obat

lebih tingi, vaskularitas tinggi, serta oaru-paru lebih baik terhadap obat protein

dan peptida daripada saluran cerna. Sedangkan kerugiannya yaitu: paru-paru tidak

siap untuk pengantaran obat, alat untuk aerosol mungkin susah digunakan, banyak

faktor yang mempengaruhi reprodusibiltas pengantaran obat melalui paru-paru,

absorpsi obat dihalangi oleh lapisan mucus dan interaksi obat-mucus, serta

mucociliary clearance mengurangi waktu retensi obat dalam paru-paru

Untuk asthma misalnya berupa aerosol, yaitu sisttem koloid bahan

padat/cair di dalam gas. Ada tiga kategori aerosol untuk terapi inhalasi, yaitu

nebulizers, pressurized metered-dose inhaler (pMDI), dry powder inhaler (DPI).

IX. Pengantaran Obat Melalui Vagina

Pengobatan melalui vaginal terbatas untuk obat topikal dalam pengobatan

lokal dengan berbagai kondisi seperti anti infeksi termasuk antibakteri, anti

jamur, antivirus, dan lainnya. bentuk sediaan obat vaginal yang konvensional

antara lain ovula, krim, aerosol foams, gels, tablet, vaginal ring, dan lainnya

biasanya digunakan dengan bantuan aplikator. Bentuk sediaan ini sering

digunakan karena: tidak ada reaksi tambahan seperti iritasi jaringan, mudah

diaplikasikan, terkonsentrasi dalam satu tempat, obat tertahan dalam vagina, tidak

meninggalkan bercak di kulit atau di baju, kompatibel dengan obat atau

kontrasepsi lain, tindak mengganggu aktivitas sex, serta tidak berbau.

Keuntungannya antara lain: area permukaan relative luas, supply darah

banyak, merupakan alternative obat peroral, permeabilitas tinggi terhadap

berbagai obat, relative mudah digunakan, dapat mengurangi frekuensi pemberian

obat, serta dapat digunakan untuk pelepasan obat terkontrol. Sedangkan

kerugiannya antara lain: terbatas untuk obat-obat yang potent, cairan vaginal yang

terbatas dapat mengakibatkan iritasi oleh sediaan obat, tidak dapat obat dengan

indeks terapi sempit, obat dapat keluar karena otot di sekitar vagina tidak cukup

kuat seperti rectum, serta kendala dari sikulus menstruasi, kehamilan, dan lainnya.

Contoh obat yang diantarkan melalui vaginal antara lain: estrogen dan

progesterone, pengantaran untuk obat peptide seperti gonadotropin releasing

hormone dan insulin, nonoxynol – 9 spermisida berupa diafragma, serta vaginal

vaccine.

X. Pengantaran Obat Melalui Mata

Ophthalmic drug delivery hanya digunakan untuk pengobatan lokal pada

matadan tidak dapat digunakan untuk sistemik. Ada tiga tipe rute utama untuk

pengobatan mata antara lain: topikal, sistemik, dan intraocular. Rute topikal biasa

digunakan untuk pengobatan mata dengan memberikan obat langsung pada

kantung konjungtiva untuk efek lokal di mana susah dicapai dengan sistemik dan

mencegah metabolism obat. Pada pengantaran obat intra ocular lebih susah untuk

dicapai, biasanya dengan suntikan atau implant. Sistem dispersi dapat berupa:

suspensi seperti steroid, partikulat, liposom, emulsi, soft contact lenses dan ocular

insert serta erodible implants.

XI. Pengantaran Obat Pada Susunan Saraf Pusat

Obat-obat yang sering digunakan pada susunan saraf pusat termasuk obat

gangguan jiwa, epilepsi, Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, nyeri, dan

tumor otak. Masuknya molekul obat ke otak diatur oleh blood-brain barrier /

BBB. Pengantaran obat ke dalam otak melalui: intracerebroventricular drug

infusion (dipengaruhi oleh physical barriers, enzim-enzim, afinitas obat, dan difusi

dari obat), implant, reversible BBB disruption, serta immunoliposome.

Immunoliposome dapat digunakan untuk mengantarkan obat ke otak dengan

memakai sistem receptor-mediated transcytosis, di mana obat diserap dalam

pembawa liposome dengan perantaraan PEG. Contohnya yaitu obat kanker.