M.shofyan, YARSI 110-2005-146

HEPATITIS

Definisi

Hepatitis adalah suatu proses peradangan difus pada jaringan hati yang

dapat disebabkan oleh berbagai macam jenis organisme seperti

1. Virus

2. Bakteri

3. Parasit, dimana masing-masing dapat memberikan gejala dan

kelainan yang berbeda-beda.

Etiologi

Penyebabnya adalah:

1. Virus :

Hepatitis type A s/d E bahkan hingga G

CMV

Herpes

Rubella

2. Bakteri : M. Tuberculosis (TBC)

3. Spirochaeta : T. Pallidum (Sifilis)

4. Parasit : Amuba

5. Obat-obatan : INH, Rifampisin

virus type A s/d E, karena type ini selain merupakan kasus –kasus yang

paling tinggi angka kejadiannya di negara berkembang seperti di negara kita.

Klasifikasi

1. Hepatitis virus akut

Hepatitis virus type A s/d E

2. Hepatitis virus kronik

Hepatitis kronik persisten

Hepatitis kronik aktif

Patologi

Perubahan morfologik pada hati seringkali serupa untuk berbagai virus

yang berlainan. Pada kasus yang klasik, ukuran dan warna hati tampak normal,

tetapi kadang-kadang sedikit edema, membesar dan berwarna seperti empedu.

1

Akibatnyan susunan hepatoselular menjadi kacau, cedera dan nekrosis

sel hati dan peradangan perifer. Perubahan ini reversible sempurna, bila fase

akut penyakit mereda. Pada beberapa kasus, nekrosis submasif atau masih

dapat mengakibatkan gagal hati yang berat dan kematian.

Gejala Klinis

Gejala Infeksi virus hepatitis dapat bervariasi mulai dari gagal hati berat

sampai hepatitis anikterik subklinik. Yang terakhir ini lebih sering ditemukan pada

infeksi HAV.

Infeksi HBV < berat HAV, dan insidens nekrosis masih dan payah hati

berat lebih sering terjadi.

Gejala-gejala prodromal timbul pada semua penderita dan dapat

berlangsung selama satu minggu atau lebih sebelum timbul ikterus (walaupun

tidak semuanya).

Gambaran utama pada masa ini adalah

1. Malaise

2. rasa malas

3. anoreksia

4. sakit kepala

5. demam derajat rendah

6. banyak pasien mengalami artralgia

7. arthritis

8. urtikaria

9. ruam kulit sementara

10. terkadang glomerulonefritis

Fase prodromal diikuti oleh fase ikterik, berlangsung hingga 6 minggu.

Selama fase ini

1. penderita merasa lebih sehat

2. nafsu makan kembali dan demam mereda, sementara air kemih

menjadi lebih gelap

3. feses memucat

4. sebagian penderita terjadi pembesaran hati juga

5. limfadenopati yang nyeri.

Pemeriksaan Fisik

2

Kelainan fisik baru terlihat pada saat fase ikterik. Tampak ikterik pada

1. kulit kuning dan terkadang ditemukan urtikaria yang umumnya bersifat

sementara

2. selaput lendir

sklera mata

palatum molle

frenulum linguae

pada umumnya penderita dengan hepatitis yang berat misalnya hepatitis

fulminan mulut yang berbau (foetor hepatikum)

3. Hati teraba sedikit membesar (sekitar 2-3 cm di bawah arcus costae dan di

bawah tulang rawan iga)

Dengan konsistensi lembek

tepi yang tajam

sedikit nyeri tekan (pada arcus costae kanan penderita akan merasakan

sakit) terdapat pada ± 70% dari penderita

terkadang teraba limpa yang lembek ± 20%, atau terisinya ruang traube ±

30% dari penderita.

Tidak ditemukan asites

Pemeriksaan Penunjang

Terdapat dua pemeriksaan penting untuk mendiagnosis hepatitis, yaitu tes

fungsi hati yang paling dini adalah

1. peningkatan kadar AST (SGOT)

2. ALT (SGPT) yang mendahului ikterus 1-2 minggu sebelumnya (biasanya

nilainya antara 5-2000 IU/ml)

3. bilirubin total serum (berkisar antara 5-20 mg/dl) saat berkemih pada saat

ikterik akan mengungkapkan adanya bilirubin dan kelebihan urobilinogen.

Bilirubinuria menetap selama penyakit berlangsung, namun urobilinogen

kemih akan menghilang sementara bila terjadi fase obstruktif

4. Gamma GT mungkin meningkat pada hepatitis dengan kolestasis fase

ikterik dikaitkan dengan hiperbilirubinemia

5. Kadar fosfatase alkali serum biasanya normal atau meningkat sedikit

(pada masa anak-anak kurang bermakna)

6. Leukositosis ringan dapat ditemukan pada hepatitis virus

3

7. pemanjangan dari waktu protrombin.

Jenis virus penyebab hepatitis dapat didiagnosis dengan petanda virus

yaitu:

1. Ig M anti HAV

2. IgM anti HBc

3. HbsAg sebagai pelengkap yang utama. Bila terdapat riwayat transfusi

darah, pemakaian obat-obatan narkoba atau ada resiko infeksi vertical

dapat dilakukan pemeriksaan

4. anti HCV (pada riwayat transfusi, narkoba)

5. IgM anti HDV (pada Hepatitis yang kronik)

6. IgM anti HEV (Pada anak yang dicurigai hepatitis E dapat diperiksakan

Komplikasi

Dapat terjadi komplikasi yang berbeda-beda dari tiap type dari yang

Ringan seperti:

1. kolestasis yang berkepanjangan

2. relapsing hepatitis

3. hepatitis kronis persisten dengan gejala asimptomatik dan AST (SGOT)

fluktuatif.

Berat dapat terjadi:

1. hepatitis kronik aktif

2. sirosis hepatic

3. hepatitis fulminan atau karsinoma hepatoselular dapat pula terjadi anemia

aplastik, glomerulonefritis necrotizing vasculitis.

Pengobatan

A. Tidak ada terapi spesifik untuk hepatitis virus

a. Tirah baring selama fase akut

b. diet yang cukup bergizi

c. Pemberian makanan intravena dapat diberikan selama fase akut bila

penderita terus menerus muntah

d. Aktivitas fisik perlu dibatasi hingga gejala-gejala mereda dan tes fungsi

hati kembali normal.

Pencegahan

4

Pengobatan terhadap hepatitis terbatas, maka penekanan lebih diarahkan

pada pencegahan melalui imunisasi aktif-pasif (HAV dan HBV)

Langkah-langkah dalam masyarakat terutama pada anak-anak

1. harus selalu hygiene

2. makanan dan air bersih dan aman

3. mencuci tangan

4. pembuangan kemih dan feses yang baik dan aman

5. serta sistem pembuangan sampah yang efektif.

HEPATITIS VIRUS AKUT

A. Hepatitis A

Etiologi

Virus hepatitis A virus RNA yang termasuk dalam golongan

picornaviridae, tetapi dengan penentuan nukleotida serta susunan asam

aminonya, maka virus tersebut dimasukan ke dalam genus baru yaitu heparna

virus (Hep-A-RNA virus), virus ini bersifat sitopatik, bereplikasi dalam sitoplasma

sel hati, terdiri 30% RNA dan 70% protein.

Epidemiologi

Hepatitis virus A dapat terjadi di seluruh dunia dengan masa inkubasi

sekitar 3-5 minggu atau rata-rata 15-50 hari. Hepatitis virus A tersebar secara

fecal oral, rute terbanyak dari orang ke orang. Penyakt ini sering terjadi akibat

adanya kontaminasi air dan makanan. Infeksi hepatitis A sebagian besar

asimptomatik. Menjadi + 5% yang dapat dikenali secara klinis.

Patologi

VHA masuk ke dalam hati dan menyebabkan nekrosis.

Terjadi reaksi inflamasi pada sel mononuclear yang difus akibat expansi virus

pada saluran portal.

Proliferasi dari saluran empedu juga sering terjadi, tapi tidak terjadi kerusakan

saluran empedu.

Sel-sel Kupfer mengalami hiperplasia yang difus sepanjang sinusoid dengan

infiltrasi lekosit polimorphonuklear dan eosinofil.

5

Tiga bulan setelah onset hepatitis A akut, kondisi hati dapat normal kembali.

Organ lain yang dapat dipengaruhi infeksi VHA ialah pembuluh limfe regional

dimana terjadi pembesaran.

Hipoplastik sumsum tulang yang sedang.

Kejadian anemia aplastik juga pernah dilaporkan.

Perubahan struktur dari vili-vili usus halus.

Pada saluran gastrointestinal juga bisa terjadi ulcus terutama pada kasus

yang parah.

Pancreatitis akut dan myocarditis walaupun jarang terjadi tapi pernah

dilaporkan.

Kelainan pada ginjal, sendi dan kulit dapat terjadi sebagai reaksi dari

kompleks imun.

Patogenesis

Virus Hepatitis A (tahan asam) dapat melalui lambung lalu sampai di usus

halus, bereplikasi, dan sesampai dihati bereplikasi kembali dalam sitoplasma.

Selanjutnya protein virus memasuki vesikel hati, dan melalui kanalikuli biliaris

dikeluarkan ke usus bersama empedu.

Virus hepatitis A ini bersifat sitopatik, sehingga berperan dalam proses

terjadinya penyakit. Pada percobaan invitro, virus bersifat non sitolitik pada kultur

sel dan replikasi virus pada manusia telah terjadi sebelum kerusakan sel hati,

sehingga limfosit T sitolitik diduga penting pula peranannya dalam penghancuran

sel hati yang sakit.

Gejala Klinis

Gambaran klinis infeksi akut HVA dapat sangat beragam berupa bentuk yang:

- asimptomatik / simptomatik yang mungkin anikterik dengan ikterik dan

biasanya pada anak lebih ringan serta singkat dibanding dewasa.

- Bentuk yang anikterik biasanya gejalanya lebih ringan dan tidak berlangsung

lama bila dibandingkan dengan yang ikterik.

o Manifestasi kliniknya mungkin hanya demam ringan yang tidak dapat

diterangkan penyebabnya

o gejala saluran pernafasan

o saluran cerna

6

bentuk yang ikterik dapat menjadi fulminan yang dapat berakibat fatal dalam

beberapa hari.

Perjalanan Penyakit Hepatitis A

Simptomatik

Dibagi menjadi 4 stadium yaitu masa inkubasi, pra ikterik, ikterik, dan masa

penyembuhan

1. Masa Inkubasi

Terdapat peningkatan nilai aminotransferase berlangsung 18-50 hari dengan

rata-rata 28 hari

2. Masa pra ikterik

Berlangsung lebih dari satu minggu dengan gejala-gejala lesu, lelah,

anoreksia, nausea, muntah, rasa tidak nyaman sebelah kanan atas abdomen,

demam (>39 0C), merasa dingin, sakit kepala. Gejala seperti flu, sakit

tenggorok dan batuk juga bisa terjadi. Pada pemeriksaan fisik didapatkan

hepatomegali ringan dan nyeri tekan, splenomegali ditemukan pada 5-20%

penderita.

3. Masa ikterik

Dimulai dengan warna urin menjadi lebih gelap seperti teh tua dan setelah itu

timbul Ikterus, warna tinja mungkin terlihat lebih pucat. Hal inilah yang

membuat pasien datang ke dokter.

4. Masa Penyembuhan

Ikterus akan menghilang secara bertahap dalam 2 minggu.

asimptomatik dapat dibagi menjadi

sub klinik atau tidak nyata (inapparent) ditandai dengan adanya:

kelainan fungsi hati yaitu

peningkatan aminotransferase serum, sementara infeksi tak nyata

hanya dapat diketahui dari pemeriksaan serologik.

Infeksi HVA pada anak yang berusia 1-2 tahun 85% asimptomatik, anak

usia 3-4 tahun 50% simptomatik sedangkan anak > 5 tahun 20% asimptomatik

dewasa 3-25 tahun asimptomatik. Sebagian besar yang simptomatik adalah

bentuk yang ikterik 40-70%.

7

Gambar Skema Perjalanan Penyakit dan Serologi HVA

8

Virus dalam darah

Virus dalam tinja

transamsaminase

Ikterus

2 4 6 8 10 12 (minggu)Gambar Skema perjalanan penyakit dan serologic HVA.

viremiaVHA tinja

anoreksi malaisedemam, sakit kepala

? ikterik

INKUBASI SIMTOMATIK PENYEMBUHAN

ALT Anti HAV (IgG)

Anti HAV (IgM)

Gejala

IgM HAV

Faecal virus

ALT

Bilirubin

10 30 50 70 90hari

800 ––

400 ––-

ALT

Uni

ts/m

l)

Bili

rubi

n (m

g/dl

)

–– 40

––- 20

Gambar Perjalanan penyakit hepatitis virus akut A

IgG

Variasi Bentuk Klinik Virus HEPATITIS A

1. Hepatitis Fulminan

Hepatitis fulminan terjadi apabila ada gejala ensefalopati hepatik dan

memanjangnya masa protombin yang terjadi dalam masa 8 minggu

perjalanan penyakit.

Pada keadaan ini

jaringan hati memperlihatkan nekrosis yang masif dan reaksi inflamasi

yang difus.

Dapat terjadi odema serebral yanga dapat berakibat fatal.

Gejala klinik lain adalah

o perdarahan gastrointestinal akibat koagulopati, sepsis dan

hipoglikemi berat.

2. Hepatitis Kolestatik/Prolonged cholestasis

9

0 2 4 6 8 10 12

Imunoglobulin M

Imunoglolxilin G

Batas yang ditemukan

Minggu setelah kontak

Peristiwa Imunologik dan biologik yang berhubungan dengan hepatitis virus tipe A (Dari Hollinger FB, Dienstagnual of Clinical Mierobiology, 3rd ed, American Soelety for Microbiology, 1980)

Kon

sent

rasi

rel

atif

antib

odi

Jarang terjadi pada anak, lebih sering terjadi pada dewasa. Masa ikterik yang

berkepanjangan dengan kadar bilirubin > 10 mg/dl, disertai:

Gejala pruritus hebat

Demam

Diare

penurunan berat badan

Masa kolestasis ini dapat berlangsung sampai 12-18 minggu, tapi

dapat sembuh sempurna.

3. Hepatitis Relaps

Keadaan ini biasanya terjadi pada penderita yang cukup berat serta

memerlukan perawatan di rumah sakit.

Dapat terjadi beberapa kali relaps dan dapat berlangsung sampai

beberpa bulan.

Angka kejadian hepatitis relaps ini antara 3,8-20 %.

Gejala hepatitis yang timbul kembali disertai

o peningkatan nilai aminotransferase serum, dengan nilai yang

biasanya lebih rendah dari nilai puncak pertama, dan timbul

sesudah 2-8 minggu setelah perbaikan secara klinis

o Nilai transaminase serum sebelumnya tidak pernah menjadi normal

o Kadar bilirubin dapat lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai puncak

semula

o IgM timbul kembali sesudah menghilang sebelumnya.

o Poliartritis migrans yang disertai vaskulitis

o krioglobulinemia dapat menyertai hepatitis relaps ini Walaupun

hepatitis relaps ini dapat berlangsung sampai beberapa bulan

tetapi semua sembuh sempurna

10

4. Hepatitis autoimun kronik aktif tipe -1

Hepatitis virus A sebagai trigger pada individu dengan genetik tertentu.

Keadaan ini berhubungan dengan defek pada T-cell supressor inducer.

Gambar Perjalanan Klinis dan Kelainan Biokimia HVA Relaps

Diagnosis

Dilakukan pemeriksaan

IgM anti HVA

IgM anti HAV pada serum saat waktu timbul gejala dan dapat diukur

dengan cara enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) atau

radioimuno assay (RIA)

Selama 3-12 bulan titernya tinggi dan positif pada penderita hepatitis virus akut.

Pada penderita yang pernah mengalami infeksi dan sekarang sudah kebal maka

ditemukan IgG anti HAV tanpa IgM anti HAV.

Laboratorium

Pemeriksaan daerah yang digunakan secara luas untuk mengkonfirmasi

diagnosis HVA dapat dibagi menjadi 2 jenis :

- Tes awal untuk mengkonfirmasi bahwa gejala klinis yang terjadi adalah akibat

inflamasi sel hati yaitu dengan pemeriksaan fungsi hati.

11

300

200

100

20

2500

2000

1500

1000

500

100

----

- A

ST

(U

/I)

x–––

–––x

Bili

rubi

n (m

/I)

700

600

500

400

300

200

100–

––––

––

Alk

alin

e ph

osph

atas

e (I

U/I)

01 5 10 15 20 25 30 35 40

Perjalanan klinis dan kelainan biokimia HVA relaps.

Steroid treatment

General symptomsAsymptomatic

Purpura1 stPhase rem. Relapse

- Tes berikutnya untuk mencari penyebab inflamasi yaitu mendeteksi

komponen atau partikel virus hepatitis A atau antibodi spesifik.

Pada pemeriksaan

- bilirubin direk

- bilirubin total

- alanin aminotransferase (ALT/SGPT) 50-2000 iu/ml dan pada

beberapa kasus dapat > 20000 iu/ml

- aspartat aminotransferase (AST/SGOT)

- alkali fosfatase

- gamma glutamil transpeptidase menunjukan peningkatan

- Alkali fosfatase agak meningkat

- Nilainya akan sangat meningkat pada tipe kolestasis atau penyebab

ikterus lain.

Pada pemeriksaan waktu protombin umumnya tetap normal tetapi pada

hepatitis fulminan nilainya memanjang.

Pada pemeriksaan albumin dan globulin serum biasanya normal pada

permulaan penyakit. Selama perjalanan penyakit albumin serum bisa turun

sedikit dan globulin serum bisa naik sedikit terutama bila penyakitnya menjadi

berat dan lama.

Glukose serum penderita hepatitis tanpa komplikasi biasanya normal.

Pada hepatis fulminan glukosa serum akan turun.

Nilai alfa fetoprotein pada penderita hepatitis virus akut akan naik sedikit

sekali.

Komplikasi

Pada umumnya hampir semua anak yang terkena virus hepatitis A

sembuh sempurna.Hepatitis Fulminan terjadi jika terdapat peningkatan bilirubin

serum yang progresif (> 400 mmol/L) yang diikuti oleh nilai aminotransferase

yang normal atau rendah. Fungsi hepar menurun, terjadi masa protrombin time

yang memanjang. Serum albumin menurun, amonia meningkat terjadi

penurunan kesadaran dari stupor sampai koma. Progresivitas terjadi dalam 1

minggu.

12

Penatalaksanaan

Pada dasarnya penatalaksanaan infeksi virus hepatitis A sama dengan

hepatitis lainnya yaitu bersifat suportif, tidak ada yang spesifik.

1. Tirah Baring

Terutama pada fase awal dari penyakitnya

2. Diet

Makanan tinggi protein dan karbohidrat, rendah lemak untuk pasien yang

dengan anorexia dan nause.

3. Simptomatik

- pemberian obat-obatan terutama untuk mengurangi keluhan

- misalnya tablet antipiretik parasetamol untk demam, sakit kepala, nyeri

otot, nyeri sendi

- Food suplement

4. Perawatan di rumah sakit

Terutama pada pasien dengan sakit berat, muntah yang terus menerus

sehingga memerlukan pemberian cairan parenteral.

Terdapat beberapa kunci pokok permasalahan dan solusi 5

PERMASALAHAN PEMECAHAN MASALAH

VirologyEpidemiologi

Pola transmisi

Populasi target* Populasi risiko

tinggi

* Populasi rentan

Virus RNA yang tahan panasEndemis tinggi-banyak pada anakusia < 5 tahun 8% asimtomatik reservoir* Fekal-oral (fecal shedding 1-3 minggu

sejak gejala timbul)* Penularan antar individu-kontak erat* Higiene-sanitasi, sosial-ekonomi* Anak, tenaga medis, staf pekerja tempat penitipan anak, pekerja jasa boga, homoseksual, pengguna obat intravena, penderita penyakit hati kronik, penderita koagulopati.* Kelompok sosial ekonomi tinggi

PREVENTIF UMUM* Perbaikan hygiene-sanitasi :

pembuangan tinja, sumber air minum, memasak air-makanan, cuci tangan, hati-hati pokok/celana terkontaminasi tinja

* Isolasi penderita

PREVENTIF KHUSUSPRA & PASCA PAPARAN* Imunisasi aktif & pasif

Klinis * Self limiting-tetapi bias berkomplikasi* Komplikasi

Prolong hepatitisRelapsing hepatitisFulminant hepatitis0

KEBIJAKAN KURATIFUpaya spesifik (-),Suportif* Profilaksis pasca paparan

13

Dampak medico-psiko-sosial

Angka absensi sekolah meningkat Produktivitas kerja menurun Penyebaran ke anak bsear/orang dewasa- risiko morbiditas mortalitas-Biaya rawat inap & rawat jalan

Kebijakan preventif umum dan khusus yang komprehensif dan tepat guna.

Prognosis

Sembilan puluh lima persen anak yang menderita virus hepatitis A

sembuh tanpa sequele, sedangkan pada hepatitis yang fulminant pasien

meninggal dalam 5 hari atau mungkin dapat bertahan dalam 1-2 bulan.

Prognosis yang buruk juga terjadi pada koma hepatik dengan ikterik yang berat

dan asites.

B. HEPATITIS B

Etiologi

Virus hepatitis B termasuk kelompok hepadnavirus, bersifat hepatotropik

dari grup DNA virus. Berukuran diameter 42 nm berbentuk seperti bola. Virus

hepatitis B terdiri dari partikel genom (DNA) berlapis ganda dengan selubung

bagian luar dan nukleokapsid di bagian dalam. Nukleokapsid berukuran 27 nm

dan mengandung genom (DNA) VHB yang secara kuantitatif sangat bermanfaat

untuk memperkirakan respon penyakit terhadap terapi.

14

HBsAG

HBeAg

DNA

HBcAG

Komponen-komponen vrus hepatitis B. diagram menunjukkan bahwa HBV memiliki cincin DNA sirkular yang tak lengkap dalam pertikel pusat (HBcAG) yang dikelilingi oleh suatu lapisan protein permukaan (HBsAG). Virus ini juga mengandung antigen “e” (HbeAg).

Epidemiologi

Angka kejadian hepatitis B di Indonesia masih tinggi. Hal ini berkaitan

dengan tingginya angka transmisi vertikal dari ibu hamil yang mengidap infeksi

virus hepatitis B (VHB), dan transmisi horisontal karena kontak erat sejak usia

dini.

Pada bayi dan anak masalah hepatitis B cukup serius karena resiko untuk

terjadinya infeksi hepatitis B kronis berbanding terbalik dengan usia saat

terjadinya infeksi.

Dari data yang ada, bayi yang terinfeksi virus hepatitis B sebelum usia 1

tahun mempunyai resiko kronisitas sampai 90%, jika terjadi pada usia 2-5 tahun

resikonya 50% dan jika terjadi pada usia lebih dari 5 tahun resikonya 5-10%.

Transmisi Virus Hepatitis B

Transmisi utama VHB terjadi melalui jalur parenteral. Terjadi melalui 2

Transmisi yaitu transmisi vertikal dan transmisi horizontal. Transmisi vertikal

berasal dari Ibu ke bayi yang dapat terjadi pada saat intra uterin (pranatal), saat

lahir (intranatal) dan setelah lahir (pasca natal). Transmisi horizontal dapat terjadi

melalui kontak erat antara anggota keluarga khususnya transmisi dari anak ke

anak.

15

1 2 3 4 5 6 12 24

Ikterik

Gejala

HBsAg

HBsAgWindow

HBcAg

Virus shedding

Anti-HBs

Anti-HBc

Anti-Hbe

Liver enzymes

Bulan setelah terpapar

Transmisi vertikal terjadi melalui kontak dengan cairan tubuh ibu yang

terkontaminasi virus hepatitis B pada saat kelahiran ibu hamil yang menderita

hepatitis B akut pada trimester pertama dan kedua umumnya membaik dan tidak

mentranmisikannya pada bayi yang dilahirkannya, tetapi bila hepatitis akut

tersebut terjadi pada trimester ketiga dengan titer virus hepatitis B yang tinggi

dapat terjadi transmisi virus hepatitis B pada bayinya. Transmisi perinatal virus

hepatitis B tergantung dari status serologis ibu hamil. Anak dari ibu hamil dengan

HBsAg dan HBcAg positif mempunyai kemungkinan transmisi virus hepatitis B

sebesar 70-90%. Jika HBsAg saja yang positif, maka transmisinya terkisar 22-

67%. Ibu dengan anti-Hbe mempunyai kemungkinan transmisi virus terendah

pada bayinya, namun bila terjadi infeksi cenderung akan menjadi fulminan

Perjalanan alamiah infeksi hepatitis BVirus hepatitis B tidak bersifat sitopatik langsung pada sel hepatosit yang

terinveksi. Kerusakan hepatosit terjadi akibat respon imun yang bekerja

menghancurkan sel hepatosit yang mengandung VHB di dalamnya. Diketahui

bahwa HBsAg dan HBcAg dapat berfungsi sebagai target antigen untul sel T

intrahepatik.

Selama infeksi VHB akut berbagai mekanisme sistem imun diaktivasi

untuk mencapai pembersihan virus dari tubuh. bersama dengan itu terjadi

peningkatan serum transaminase, dan terbentuk antibodi spesifik terhadap

protein VHB, yang terpenting adalah anti-HBs.

Untuk dapat membersihkan VHB dari tubuh seseorang dibutuhkan

respons imun non-spesifik dan respons imun spesifik yang bekerja dengan baik.

Segera setelah infeksi virus terjadi mekanisme efektor sistem imun non-spesifik

diaktifkan, antara lain interferon. Interferon ini meningkatkan ekspresi HLA kelas I

pada permukaan sel hepatosit yang terinfeksi VHB, sehingga nantinya

memudahkan sel T sitotoksis mengenal sel hepatosit yang terinfeksi dan

melisiskannya. Selanjutnya antigen presenting cell (APC) seperti sel makrofag

atau sel Kupffer akan memfagositosis dan mengolah VHB. Sel APC ini kemudian

akan mempresentasikan antigen VHB dengan bantuan HLA kelas II pada sel

16

CD4+ (sel T helper/TH) sehingga terjadi ikatan dan membantu suatu kompleks.

Kompleks ini kemudian akan mengeluarkan produk sitokin. Sel CD4+ ini mulanya

adalah berupa Th0, dan akan berdiferensiasi menjadi Th1 atau Th2. diferensiasi

ini tergantung pada adanya sitokin yang mempengaruhinya. Bila banyak terdapat

IL-12 dan IFN , maka Th0 akan berdiferensiasi menjadi Th1.

Pada tipe diferensiasi Th0 menjadi Th1 akan diproduksi sitokin IL-2 dan

IFN , sitokin ini akan mengaktifkan sel T sitotoksis untuk mengenali sel

hepatosis yang terinfeksi VHB dan melisiskan sel tersebut yang berarti juga

melisiskan virus. Pada hepatitis B kronis sayangnya hal ini tidak terjadi.

Diferensiasi ternyata lebih dominan ke arah Th2, sehingga respons imun yang

dihasilkan tidak efektif untuk eliminasi virus intrasel.

Selain itu, IL-12 yang dihasilkan kompleks Th dan sel APC akan

mengaktifkan sel NK (natural killer). Sel ini merupakan sel primitif yang secara

non-spesifik akan melisiskan sel yang terinfeksi. Pada hepatitis B kronis

diketahui terdapat gangguan fungsi sel NK ini.

Perjalanan klinis VHB umumnya dibagi menjadi 4 stadium (lihat Tebel

dibawah ini) Stadium pertama bersifat imun toleran. Pada neonatus, stadium ini

dapat berlangsung beberapa decade. Pada orang dewasa periode ini dapat

berlangsung hanya 2-4 minggu saja. Pada periode ini ,replikasi virus dapat terus

berlangsung walaupun serum ALT hanya sedikit atau bahkan tidak meningkat

sama sekali serta tidak menimbulkan gejala klinis.

Pada stadium 2 mulai muncul respons imun dan berkembang. Hal ini akan

mengakibatkan stimulasi sitokin dan menyebabkan sitolisis hepatosit secara

langsung dan terjadi proses inflamasi. Pada stadium ini HBeAg tetap diproduksi,

tetapi serum DNA-VHB menurun jumlahnya karena sel yang terinfeksi juga

menurun. Pada hepatitis B akut, stadium ini merupakan periode.

17

Stadium Infeksi hepatitis B

Petanda Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IVHBsAgAnti-HBsDNA-VHBAnti HBcHBeAgAnti-HBeAST & ALT

PositifNegatifPositif kuatPositifPositifNegatifNormal

PositifNegatifPositifPositifPositifNegatifMeningkat

PositifNegatifNegatifPositifNegatifPositifNormal

NegatifPositifNegatifPositifNegatifPositifNormal

DNA virus negatif diperiksa dengan teknik hibridisasi, masih mungkin positif bila diperiksa dengan metode PCR.

Simtomatik dan umumnya berlangsung selama 3-4 minggu. Pada pasien dengan

hepatitis kronis stadium ini dapat berlangsung selam 10 tahun atau lebih, yang

kemudian akan melanjut menjadi sirosis dan komplikasinya.

Stadium 3 dimulai ketika pejamu mampu mempertahankan respons

imunnya dan mampu mengeliminasi sel hepatosit yang terinfeksi sehingga sel

yang terinfeksi menurun jumlahnya dan replikasi virus aktif berakhir. Pada

stadium ini tidak terdapat lagi HBeAg dan kemudian muncul antibodi terhadap

HBeAg. Penurunan jumlah DNA virus yang bermakna ditemukan walaupun DNA-

VHB pasien tetap positif.

Selanjutnya pada stadium 4 HBsAg menghilang dan timbul antibodi

terhadap HBsAg (anti-HBs). Faktor yang dapat berperan dalam evolusi ke-4

stadium di atas adalah predisposisi genetik (ras Asia), adanya virus lain (virus

hepatitis D, virus hepatitis C), pengobatan menggunakan imunosupresif, jenis

kelamin (lelaki lebih buruk dibanding perempuan), dan timbulnya VHB mutan.

Seorang bayi dengan infeksi perinatal oleh VHB mempunyai predisposisi

untuk mengalami infeksi HVB kronis. Hal ini terjadi pada neonatus sistem

imunnya belum sempurna. Di samping itu diduga HBeAg ibu akan melewati

barier plasenta dan HBeAg ini akan menyebabkan sel T helper tidak responsive

terhadap HBcAg dan HBeAg pada neonatus yang lahir dari ibu pengidap dengan

HBeAg positif.

Gejala Klinis

Biasanya asimptomatik atau dengan gejala ringan pada perjalanan

penyakit yang akut gejalanya menyerupai infeksi virus hepatitis A dan C atau

18

bisa lebih berat dan melibatkan kelainan kulit dan persendian. Bukti klinik

pertama infeksi virus hepatitis B adalah peningkatan ALT yang mulai meningkat,

sebelum timbul gejala anoreksia, malaise, letargi sekitar minggu ke 6- 7 setelah

terpapar. Pada beberapa anak terdapat gejala-gejala prodromal seperti atralgia

atau lesi pada kulit yaitu utrikaria, purpura, makular atau makula papular rash.

Papular acrodermatitis dan sindrom giannti-crosti juga bisa terjadi. Keadaan

ekstrahepatik yang mungkin terjadi yang dihubungkan dengan virus hepatitis B

ialah polyarteritis, glomerulonephritis, dan anemia aplastik.

Pada pemeriksaan fisik, kulit dan membran mukosa menjadi ikterik

khususnya selera dan mukosa dibawah lidah. Hati biasanya membesar dan

terdapat nyeri tekan pada palpasi, splenomegali dan limphadenopati juga bisa

terjadi.

Gambar 11

19

1 2 3 4 5 6 7 8

Peristiwa-peristiwa klinik dan serologic yang terjadi pada penderita dengan hepatitis tipe B. tes diagnostik biara dan intepretasinya terdapat pada Tabel 32-2. (Dari Hollinger FB, Dienstage Jl. Manual of Clinical Microbiology, 3rd ed. Amarican Society for Microbiology, 1980)

1 2 3 4 5 6 7 8

Anti-HBc HBsAg (anti-HBc Anti-HBc Anti-HBs (anti-HBc

Masa in kubasi

Masa prodromalpenyakit akut

Konvalesen Dini Lanjut

Polimerase ADN

Partikel HBV

Tes-tes diagnostik yang penting

Konsentrasi rointif

ronktan

Batas ditemukan

Bulan setelah kontak

SGPT (ALT)Gejala

HBsAg

Anti-HBs

Anti-HBs

Anti-HBeHBeAg

Diagnosis

Diagnosis serologik untuk HBV lebih kompleks daripada HAV dan

tergantung dari perjalanan penyakitnya akut, subakut, kronis.

HbsAg

Merupakan tanda virus hepatitis B pertama yang biasanya ditemukan

dalam darah pada masa inkubasi dan pada fase akut penyakit, puncaknya

ditemukan pada saat atau pasca peningkatan enzim aminotransferase,

sedangkan pada saat penurunan enzim ini, terjadi penurunan HBsAg, bahkan

hilang sama sekali atau kadang-kadang menetap.

Adanya antigenemia VHB lebih dari 6 bulan maka pasien dikatakan sebagai

pengidap kronis.

Ant Hbs

Anti Hbs dapat timbul baik oleh karena vaksinasi atau mengikuti fase

penyembuhan infeksi VHB.

Anti Hbs merupakan petanda yang paling baik untuk menunjukkan adanya

kekebalan terhadap VHB.

Anti HBs biasanya sudah ada beberapa saat setelah HBsAg menghilang, namun

ada juga yang baru terbentuk dalam waktu beberapa bulan, Bila HBsAg telah

hilang dan anti HBs belum terdeteksi dsb window period. Sekali anti HBs

dibentuk, umumnya akan menetap bertahun-tahun.

HbcAg

HBcAg terdapat di bagian dalam VHB yang hanya dapat dideteksi dalam

jaringan hati dengan menggunakan mikroskop elektron. Juga dengan

pemeriksaan radioimunoassay (RIA) yang dapat dideteksi secara serologik

adalah IgM anti HBc atau IgG anti Hbc.

Anti HBc

Anti HBc muncul setelah timbul gejala penyakit. IgM anti HBc muncul lebih

dahulu daripada IgG anti HBc IgM anti HBc tertinggi (> 600) merupakan penyakit

20

hepatitis B akut, sedangkan terrendah dapat ditemukan pada infeksi kronis. IgG

anti HBc timbul pada akhir penyakit atau selama perbaikan dan menetap setelah

penyembuhan.

Pada saat window period pertanda yang penting adalah anti HBc.

HBeAg dan Anti HBe

HBeAg merupakan petanda virus yang berhubungan dengan tingkat

replikasi virus dan tingginya resiko transmisi. Timbul setelah HBsAg (+)

kemudian menghilang dan akan terbentuk anti HBe.

BIla anti HBe muncul pada puncak aktifitas penyakit (konversi serologik)

menunjukkan penyakit mulai mereda.

Apabila pada VHB akut tidak terjadi konversi serologik, menunjukkan bahwa

penyakit mengarah ke kronik.

Pada keadaan HBeAg negatif karena adanya mutan virus, untuk mengetahui

tingkat replikasi virus digunakan pemeriksaan DNA-VHB.

Komplikasi dan Prognosis

Prognosisnya adalah baik. Pada 10% pasien dapat menjadi : Hepatitis

Fulminant, Hepatitis Kronik, Cirrhosis hepatis, Karsinoma hepatoseluler.

HBsAg yang didapat pada neonatus dan menetap ditemukan pada 70-90%

kasus dan menjadi carier. Prognosisnya adalah buruk. Hepatitis B kronik dapat

berkembang menjadi carsinoma hapatoseluler setelah 8-10 tahun terpapar.

Penatalaksanaan

Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVB pada anak.

MASALAH PEMECAHAN MASALAH

21

22

TANDA HEPATITIS AKUTDarah : bilirubin direk

SGOT > SGPTUrin : Bilirubin (+)

Urobilirubin (-)

RAWAT JALANTerapi : kurangi aktivitas

- makanan bebas, sesuai daya terima

- mual : enzim pencernaan- gatal : CTM

RAWAT INAPBila : KU jelak , kesadaran menurun, kejang muntah

hebat, komplikasi beratBilirubin direk >> 10 gr/dlSGPT >> 10 x normal

Terapi : - tirah baring - jaga keseimbangan asam basah bila perlu infus

glukosa 10%- perdarahan saluran cerna : neomisin intra gastrik

+ vitaminK- hipokalenia : K per infus- kejang diazepam (1/2 dosis)- edema serebri : deksametason - gagal ginjal diafisis

PERIKSABilirubin direk – indirek, SGPT/SGOT tiap mingguPertanda HIV HBsAg, anti HBc, IgM anti IVA IgMUSG terutama pada kolestasis dan HBV

VIRUS HEPATITIS BHBsAg – anti BC IgM+

Periksa 1 bulan HBsAg, anti HBsBila ada : kompleks HBsAg IM

KEBAL Anti HBs+

KRONIS HBsAg + atau kompleks HBs Ag IgM +

PERIKSA HBe, anti HBeBila mungkin VHB DNA

NON REPLIKATIFAnti HBe + VHB DNA-

REPLIKATIFAnti HBe + VHB DNA+

Pengelolaan hepatitis virus B pada anak dan bayi 8

Penatalaksanaan

23

Bulan I : Vaksinasi I

Bulan II : Vaksinasi II

Bulan VI : Periksa anti HBs

(+) (-) kebal belum kebal/

penghidap

Vakinasi III

Bulan XII ; Periksa HBsAg dan anti HBs

HBs Ag (-) HBs Ag (+) Periksa lebih seksama

Anti HBs (+) Anti HBs (-) kebal

Vaksinai ulangi dengan dosis 2X lipat

Bagan pemberian vaksin hepatitis B.8

Pengobatan suportif seperti istirahat dan makan-makan yang bergizi.

Pemberian obat-obatan non spesifik telah dikenal lama bersifat membantu

memperlancar pulihnya kelainan baik klinik atau laboratorium (“supportive”).

Walaupun mungkin obat ini tidak bersifat khusus membunuh virus atau

memperpendek perjalanan penyakit, namun dapat memberikan perasaan yang

enak (“sense of well being”) serta diikuti penurunan angka test faal hati ke arah

normal.

Diantara obat-obat tersebut di atas yang saat ini beredar di Indonesia

antara lain : Methicol, Methioson, Lesichol, Lipofood, Cursil, curcuma, Urdafalk,

dan lain-lain.

Untuk pasien dengan perjalanan penyakit yang progresif (hepatitis kronik

aktif) pengobatan dengan interferon alfa (5-6 Juta u/m2 lpb 3 kali setiap minggu

dalam 4-6 bln). Pengobatan ini dapat menghambat replikasi virus + 40 % namun

kekambuhan dapat tetap terjadi setelah pengobatan selesai, dan menimbulkan

efek samping.

Pencegahan

Pencegahan dengan imunisasi aktif dan pasif. Imunisasi aktif yang saat ini

banyak digunakan adalah vaksin rekombinan yang dibuat dari rekayasa

genetika. Imunisasi pasif VHB adalah dengan pemberian hepatitis B immune

globulin (HBIg). Indikasi pemberian ini yaitu pada keadaan paparan akut VHB

dan harus diberikan segera setelah seseorang terpajan VHB. Paparan akut ini

meliputi kontak dengan darah yang mengandung HBsAg baik melalui

mekanisme inokulan, tertelan atau terciprat ke mukosa atau mata, juga pada

bayi baru lahir dari ibu pengidap VHB. Diberikan dosis 100 IU (0,5 ml) i.m dalam

waktu 12 jam setelah lahir.

C. HEPATITIS C

Etiologi

24

VHC termasuk famili flaviviridae yang terdiri dari untalan RNA tunggal

dengan diameter 30-60 mm, mempunyai evelop.

Cara Penularan

Virus hepatitis C (VHC) dapat ditularkan melalui beberapa cara, antara

lain melalui parenteral, kontak personal (intrafamilial), transmisi seksual dan

transmisi perinatal (vertical). Penularan secara parenteral, kecuali melalui

transfusi, dapat terjadi melalui jarum suntik pada pengguna obat-obatan dan

petugas kesehatan. penularan secara parenteral merupakan penularan yang

utama, 80% pasien dengan hepatitis kronis pasca transfusi penyebabnya adalah

hepatitis C.

Hampir setiap anak yang mendapat transfusi darah atau produk darah

dari donor yang mengadung anti VHC, akan terinfeksi VHC. Risiko makin tinggi

bila mendapat transfusi berulang dari donor yang multiple (leukemia, talasemia)

atau mendapat produk darah yang diperoleh dari beberapa donor sekaligus

(hemofilia). Meskipun infeksi VHC adalah penyebab utama hepatitis akibat

transfusi, cukup banyak penderita hepatitis C yang ternyata tidak pernah

memperoleh transfusi darah.

Penularan infeksi VHC dapat juga terjadi pada penderita yang mendapat

hemodialisis atau transplantasi organ. Penularan melalui hubungan seksual atau

cairan tubuh sangat jarang dilaporkan beberapa peneliti.

Transmisi intrafamilial adalah penularan yang terjadi dalam keluarga yang

salah satu anggota keluarganya menderita hepatitis C.

Transmisi perinatal dari ibu ke anak yang dilahirkan dilaporkan sangat

jarang dan dianggap tidak setinggi transmisi perinatal pada hepatitis virus B,

pada bayi yang lahir dari ibu dengan RNA VHC positif. Risiko penularan

meningkat bila disertai adanya HIV (human immunodeficiency virus). Transmisi

25

vertical tidak terjadi bila titer RNA VHC kurang dari 10 copieslml. Sebaliknya

transmisi terjadi pada 36% bayi bila kadar RNA-VHC > 10 copies/ml.

Penularan VHC melalui air susu ibu sangat jarana, karena pada ASI dari

ibu pengidap VHC yang dalam kolostrumnya mengandung RNA-VHC positif,

tidak satupun bayinya terinfeksi dengan VHC sampai bayi berumur 1 tahun.

Gejala Klinis

Masa inkubasi HVC sekitar 7 minggu (3-20 minggu). Manifestasiyang

tidak spesifik menyebabkan diagnostik hepatitis C akut sulit ditegakkan tanpa

pemeriksaan serologis.

Seperti pada hepatitis akut yang lain, hanya 4-12% hepatitis C akut

memberikan gejala klinis berupa malaise, nausea, nyeri perut kuadran kanan

atas yang diikuti dengan urin berwarna tua dan ikterus. Pemeriksaan RNA VHC

dapat terdeteksi dalam 1-2 minggu setelah terpapar dengan titer 106-106

copies/ml.

Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin aminotransferase (ALT)

meningkat diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih

dari 80%) terjadi peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari

10 kali normal, terapi hanya 1/3 nya yang terdapat gejala klinis atau ikterus,

sedangkan sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Lamanya sakit

berlangsung 2-12 minggu, bila sembuh maka RNA VHC tidak ditemukan lagi

dalam beberapa minggu dan nilai ALT akan kembali normal.

Gambaran histopatologi yang ditemukan pada hepatitis C akut sama

seperti gambaran pada hepatitis akut yang lain, yaitu adanya pembengkakan

atau nekrosis sel hati, infiltrasi sel mononuclear atau terjadinya kolestasis.

Gambar Hepatitis C akut menurut waktu timbulnya gejala klinis, RNA VHC, nilai ALT dan anti VHC.

26

1000

800

600

400

200

0

- + + + + - - - - - - - -

0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6 minggu tahun

waktu setelah terpapar

Anti VHC

Gejala

Gambaran Penyakit

Diagnosis

Manifestasi klinis hepatitis C yang tidak spesifik dan seringkali

asimtomatik, menyebabkan sulit untuk menegakan diagnosis hepatitis C oleh

karena itu dilakukan uji diagnosis yang terdiri :

1. Uji serologi, untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap VHC

2. Uji molekuler, untuk mendeteksi adanya genom RNA VHC

27

0 4 8 12 16 20 24 52

Minggu setelah paparan

SGPT

HCV RNA

Anti-HCV (C-100)

A

Uji serologi dilakukan dengan cara enzyme immuno-assay (EIA) dan

sebagai tes konfirmasi dipakai cara recombinant immunoblot assay (RIBA) uji

molekuler di pakai cara polymerase chain reaction (PCR). Pemeriksaan yang

sensitif adalah cara RIBA.

Laboratorium

Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin transferase (ALT)

meningkat diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih

dari 80%) terjadi peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari

10x normal, tetapi hanya 1/3 yang terdapat gejala klinis atau ikterus, sedangkan

sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Hepatitis C yang kronik didapatkan

kadar ALT tetap tinggi atau berfluktuasi dan RNA VHC masih ditemukan

sedangkan anti VHC yang positif dapat terjadi baik pada infeksi akut maupun

kronis.

Komplikasi

Hepatitis kronik akibat infeksi HIV umumnya bersifat progresif, karena

pada pemeriksaan biopsi hati ditemukan gambaran histologi berupa hepatitis

kronik aktif maupun sirosis. Mekanisme terjadinya karsinoma sel hati diduga

berkaitan dengan kerusakan sel hati kronis dan nekrosis yang diikuti dengan

regenerasi sel-sel hati secara terus menerus.

Penatalaksanaan

Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVC.

PERMASALAHAN PEMECAHAN MASALAHvirologi

Epidemiologi

Transmisi

Kelompokrisiko tinggi

Virus RNA (keluarga Flaviviridae), Laju mutasi – tinggi, onkogenik lemahEndemis sendang-tinggil;Risiko kronisitas sumber penularan* Parenteral : transfusi darah* Non perkutaneus :

Maternal-neonatal (+) – peran ?Kontak erat, kontak seksual – peran ?

* Tranfusi berulang; transfusi fk koagulasi;* Hemodialisis* Anak – ibu HVC (+), kontak erat pengidap* Resipien transplantasi organ* Pengguna obat intravena homoseksual* Kontak seksual, seks multi partners

Upaya preventif umum* Skrining donor darah* Skrining kel* Perhatian : kontak erat, alat dialsis

sterilisasi instrumen, sarung tangan, pembuangan alat disposable tajam

Upaya preventif khusus* Ibu hamil – Bedah kaesar (?!)* Anti HVC :

Bayi dari ibu pengidap,Pasien hepatitis kronis, sirosis, KHS, SGOT-PT-(kausa ?)

Imunisasi (-)

28

Permasalahan Klinis

Asimtomatik, kronisitas , Kualitas hidup Komplikasi sirosis dan KHS – decade 4-5KHS pada anak (-)Mutan pembuatna vaksin pelik

Upaya terapeutik sulitTerapi antivirus – tidak memuaskanTransplantasi hati – belum memungkinkanDi Indonesia

Upaya kuratif umum* Pemantauan anti – HVC, fungsi hati

SGOT-SGPT, USG hati (1x/6 bln)* Pemeriksaan HCVRNA : tak rutin

pra & respons terapi anti virus* Pemeriksaan autoantibodi

Upaya kuratif khususTerapi antivirus (interferon, ribavirin)

Pengobatan suportif yaitu istirahat dan diet yang baik. Untuk penderita

kronik hepatitis C dapat diberikan interferon alfa (3 juta u/m2 3 kali dalam 1

minggu selama 6 bulan) namun kekambuhan masih sering terjadi. Pengobatan

dapat juga dilengkapi sampai bulan 12-15. Respon pengobatan ini masih sangat

rendah hanya sekitar 10-25%. RNH VHC akan kembali muncul setelah terapi

dihentikan.

Pencegahan

Vaksin untuk mencegah infeksi hepatitis C maupun immunoglobulin

spesifik untuk imunisasi pasif belum tersedia. Oleh karena itu pencegahan

terhadap transmisi HCV dilakukan dengan mencegah paparan terhadap virus

tersebut, baik secara tidak langsung dengan melakukan pemeriksaan penyaring

terhadap darah dan donor organ atau secara langsung dengan pencegahan

kontak fisik paparan terhadap HCV.

29

DAFTAR PUSTAKA

1. Behrman R.E, at all, Textbook Pediatric of Nelson, Viral Hepatitis ed. 16. Page. 768-776.

2. Braunwald E. Harrisons manual of Medicine : Acute Hepatitis. Hal. 711-719.

3. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak, Hepatitis Virus, Penerbit FKUI, Jilid 2, Jakarta 523-527. Hal. 523-527.

4. http://www.pubmed.com

5. http://www.pediatrik.com

6. Journal of Perinatology : Neonatal Hepatitis B Infection. Januari/Februari Vol. 14. 1994. Hal. 1-8

7. Mansjoer A. Kapita Selekta kedokteran, Hepatologi Anak. Edisi 3 Jilid 2. 2000. Hal. 525-537.

8. Markum. A.H. dkk. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak, Kelainan Hati Akibat Infeksi, FKUI. Jilid 1. Jakarta, 1991.

9. Widjaja Suwandi : The latest update on Hepatitis G : Majalah Kedokteran Indonesia vol 48 (November 1998), page 440-444.

30

10.Price S.A. Fisiologi Proses Penyakit, Hepatitis Virus edisi 4. Buku 1. EGC. Jakarta. Hal. 439-444.

11.Jawetz E., Mirobiologi, Virus-Virus Hepatitis. Edisi 16. EGC. Hal. 516- 531.

12. Rahardja H. Ilmu Penyakit Dalam : Hepatitis Viral Akut. Jilid I. FKUI. Ed. 3. 1996. Hal. 251-270.

31