toxicologia para medicina[1]

8/3/2019 Toxicologia Para Medicina[1]

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Curso Interaes MedicamentosasCurso Interaes Medicamentosas

Comisso de Formatura EnfermagemComisso de Formatura Enfermagem UFCUFC 2008.22008.2

Toxicologia de FrmacosToxicologia de Frmacos

Mirna MarquesMirna MarquesJunhoJunho -- 20072007


2/76

ToxicologiaToxicologia

Efeitos nocivos decorrentes dasEfeitos nocivos decorrentes das

interaes de substncias qumicasinteraes de substncias qumicas

com o organismocom o organismo


3/76

Avalia leses causadas pelo toxicantesAvalia leses causadas pelo toxicantes

Investiga mecanismos envolvidosInvestiga mecanismos envolvidos Identificar e quantificar substnciasIdentificar e quantificar substnciastxicastxicas

Medidas de prevenoMedidas de preveno

Teraputica pacientes intoxicadosTeraputica pacientes intoxicados



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ToxicidadeToxicidade

No existem substncias atxicasNo existem substncias atxicas Substncia qumica seguraSubstncia qumica segura

Substncia qumica que no possa serSubstncia qumica que no possa serusadausada



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Intoxicao por medicamentosIntoxicao por medicamentos

11oo lugarlugar notificaes de agravo notificaes de agravo

sadesade

33aa causa de bito (Brasil)causa de bito (Brasil)

30% internaes hospitalares30% internaes hospitalares

Crianas e idososCrianas e idosos


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Intoxicao por medicamentosIntoxicao por medicamentos

IatrognicaIatrognica

AcidentalAcidental

PoliterapiaPoliterapia

Reao adversa a medicamentoReao adversa a medicamento

SuicidaSuicida


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Agente Txico,Agente Txico, ToxicanteToxicante,, XenobiticoXenobitico

Causar dano a um sistema biolgicoCausar dano a um sistema biolgico Alterando sua funoAlterando sua funo

MorteMorte



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Determinao daDeterminao daToxicidadeToxicidade



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Conceitos ImportantesConceitos Importantes

DL 50DL 50

Mede mortalidadeMede mortalidade

Toxicidade subletal e a longo prazoToxicidade subletal e a longo prazo

Variao entre espciesVariao entre espcies

No mede reaes idiossincrsicasNo mede reaes idiossincrsicas



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Conceitos ImportantesConceitos Importantes DE 50DE 50

ndice Teraputicondice Teraputico -- Margem deMargem deSegurana = DL 50 / DE 50Segurana = DL 50 / DE 50

IT Benzodiazepnicos > ITIT Benzodiazepnicos > ITBarbitricosBarbitricos

IT TalidomidaIT Talidomida



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ToxicologiaToxicologia Conceitos ImportantesConceitos Importantes

MutagneseMutagnese

Agentes QumicosAgentes Qumicos -- Modificao doModificao doDNADNA

MutaoMutao CarcinogneseCarcinognese Seqncia de DNA codifica protenaSeqncia de DNA codifica protena

(crescimento)(crescimento)


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ToxicologiaToxicologia Carcingenos

Substncias radioativas, poluentes

ambientais, cigarro, drogas

Drogas: reposio hormonal (CA

mama), ciclofosfamida (CA bexiga),

imunossupressores (linfomas)


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Teratognese

Malformaes desenvolvimento fetal 1920 - Radiao X

1940 Rubola 1960 - Talidomida


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Teratognese

70% - fator causal desconhecido

1% - substncias qumicas

Efeitos sociais e econmicos



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Determinao da ToxicidadeDeterminao da Toxicidade

Testes in vitroTestes in vitro

Testes em animais paraTestes em animais paracarcinogenicidadecarcinogenicidade

Testes de toxicidadeTestes de toxicidadesobre sistema reprodutorsobre sistema reprodutor


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TalidomidaTalidomida

Sedativo, hipntico e antiSedativo, hipntico e anti--emticoemtico

FocomeliaFocomelia

Novas indicaes: hansenaseNovas indicaes: hansenase



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Vtimas da Talidomida


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ToxicologiaToxicologia Desastre da talidomidaDesastre da talidomida

Protestos pblicos no mundo inteiroProtestos pblicos no mundo inteiro

Estabelecimento de jurisdies paraEstabelecimento de jurisdies para

regulamentar novas drogas eregulamentar novas drogas e

desenvolvimento de condutas maisdesenvolvimento de condutas mais

rigorosas nos testes prrigorosas nos testes pr--clnicosclnicos


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Evitar no incio da gravidezEvitar no incio da gravidez

Alto risco de anormalidades estruturais ou abortoAlto risco de anormalidades estruturais ou aborto

Evitar no incio da gravidezEvitar no incio da gravidez

Alto risco de anormalidades estruturais ou abortoAlto risco de anormalidades estruturais ou aborto

Droga Efeito

Antineoplsicos Mltiplos defeitos congnitos (MDC)

Anlogos da vitamina A Defeitos congnitos

Andrognios Virilizao e MDC

Altas doses de

corticides

Fenda palatina

Dietilestilbestrol Adenocarcinoma vaginal das filhas

Tetraciclinas Hipoplasia e pigmentao ssea edentria

Varfarina Mltiplos defeitos congnitos

Carbimazol Aplasia cutnea

Ciproterona Feminilizao do feto masculino


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Frmacos a serem evitados no final da gravidezFrmacos a serem evitados no final da gravidez

Droga EfeitoAINEs Fechamento do canal arterial;

trabalho de parto tardio e prolongado

Antitireoideanos Bcio e hipotireoidismo

Narcticos Depresso respiratria e Sndromede abstinncia se a me for

dependente

Sulfonilurias Hipoglicemia

Reserpina BradicardiaMisoprostol Induo do trabalho de parto

Anticoagulantes orais Hemorragia fetal; microcefalia

Inibidores da ECA Compromentimento da PA e funo

renal


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ToxicologiaToxicologia Toxicidade - Fatores

Freqncia de exposio

Durao de exposio

Intensidade da exposio


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ToxicidadeToxicidade Freqncia e duraoFreqncia e durao

AgudaAguda: exposio rpida ou prolongada: exposio rpida ou prolongada

SubcrnicaSubcrnica

CrnicaCrnica: contato repetido e longos: contato repetido e longos

perodosperodos


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ToxicidadeToxicidade -- IntensidadeIntensidade

LeveLeve

Incmodo, sem afetar atividadeIncmodo, sem afetar atividade

normaisnormais

Sem suspenso do medicamento ou ttoSem suspenso do medicamento ou tto

especficoespecfico


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ModeradaModerada

Desconforto afeta atividades de rotinaDesconforto afeta atividades de rotina

Sem risco para sadeSem risco para sade

Modifica teraputica, tto especficoModifica teraputica, tto especfico


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GraveGrave

Incapacidade persistente de desempenharIncapacidade persistente de desempenhar

atividades de rotina (m formao congnita)atividades de rotina (m formao congnita)

Suspenso do medicamento, tto especfico,Suspenso do medicamento, tto especfico,

hospitalizao ou prolonga hospitalizaohospitalizao ou prolonga hospitalizaoprviaprvia


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IntoxicaoIntoxicao

Processo patolgicoProcesso patolgico Substncias qumicasSubstncias qumicas

Alteraes bioqumicas no organismoAlteraes bioqumicas no organismo

Sinais / SintomasSinais / Sintomas

Exames LaboratoriaisExames Laboratoriais



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IntoxicaoIntoxicao FatoresFatores

Meio ambienteMeio ambiente

FrmacoFrmaco

IndivduoIndivduo


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IntoxicaoIntoxicao

Fatores dependentes do meioFatores dependentes do meio

ambienteambiente


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Fatores dependentes do meio ambienteFatores dependentes do meio ambiente

Luz: Fototoxicidade ou fotoalergiaLuz: Fototoxicidade ou fotoalergia

Urticria, eritema, ppulas, lesesUrticria, eritema, ppulas, leses

eczematosaseczematosas

BetaBeta--lactmicos, sulfonamidas,lactmicos, sulfonamidas,tetraciclinas, amiodarona, DAINES,tetraciclinas, amiodarona, DAINES,

anticonvulsivantesanticonvulsivantes


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Fototoxicidade ou FotoalergiaFototoxicidade ou Fotoalergia

URTICRIAURTICRIAERITEMAERITEMA

VASCULITEVASCULITE

ERITEMA BOLHOSOERITEMA BOLHOSO


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Temperatura, presso atmosfrica,Temperatura, presso atmosfrica,

altitudealtitude

Alteraes fisiolgicas: oxigenao tecidualAlteraes fisiolgicas: oxigenao tecidual



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Toxinas ambientais (poluentes, pesticidas)Toxinas ambientais (poluentes, pesticidas) Indutores enzimticos (P450)Indutores enzimticos (P450)

Rpida biotransformaoRpida biotransformao Ineficcia teraputica ou toxicidadeIneficcia teraputica ou toxicidade


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IntoxicaoIntoxicao

Fatores dependentes doFatores dependentes do

frmacofrmaco


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Principais grupos de drogasPrincipais grupos de drogas

11oo lugar:lugar: analgscicos/antitrmicosanalgscicos/antitrmicos

/antiinflamatrios/antiinflamatrios

22oo lugar:lugar: antidepressivos,antidepressivos,

anticonvulsivantesanticonvulsivantes

33oo lugar:lugar: cardiovasculares (digitlicos)cardiovasculares (digitlicos)


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Principais grupos de drogasPrincipais grupos de drogas

Dipirona:Dipirona: agranulocitose, nefrite intersticial,agranulocitose, nefrite intersticial,

hepatite, vasculite, reaes cutneashepatite, vasculite, reaes cutneas

AAS:AAS: salicilismo, sangue oculto fezes,salicilismo, sangue oculto fezes,

sndrome de Reyesndrome de Reye Paracetamol:Paracetamol: hepatotoxicidade,hepatotoxicidade,

nefrotoxicidadenefrotoxicidade



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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco Dose padronizadaDose padronizada

Resposta quanti e quali diferentesResposta quanti e quali diferentes1. Forma farmacutica1. Forma farmacutica

2. Propriedades fsico2. Propriedades fsico--qumicasqumicas

3. Estabilidade3. Estabilidade

4. Desenvolvimento de tolerncia4. Desenvolvimento de tolerncia



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ToxicologiaToxicologia Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco

Forma farmacuticaForma farmacutica

D

iferenas na biodisponibilidadeD

iferenas na biodisponibilidade Grau de desintegrao, dissoluo,Grau de desintegrao, dissoluo,

liberao PAliberao PA

Veculos (oleosos, alcolicos), agentesVeculos (oleosos, alcolicos), agentes

agregantes, desagregantesagregantes, desagregantes


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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco 1937 (EUA): 107 mortes devidas ao1937 (EUA): 107 mortes devidas ao

excipiente dietilenoglicol utilizado no xaropeexcipiente dietilenoglicol utilizado no xarope

de sulfanilamidade sulfanilamida

1954: morte de 100 pessoas devido1954: morte de 100 pessoas devido

ingesto de medicamento para trataringesto de medicamento para tratar

furunculose que continha em sua composiofurunculose que continha em sua composio

estanhoestanho



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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco

Propriedades fsicoPropriedades fsico--qumicasqumicas

Sabor, pureza dos componentes,Sabor, pureza dos componentes,

lipossolubilidade, grau de ionizaolipossolubilidade, grau de ionizao

Interao com receptores (seletividade)Interao com receptores (seletividade)



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Fatores dependentes do frmacoFatores dependentes do frmaco

EstabilidadeEstabilidade

Fatores intrnsecosFatores intrnsecos (veculos, excipientes,(veculos, excipientes,

interao com outros frmacos)interao com outros frmacos)

Fatores extrnsecosFatores extrnsecos (temperatura,(temperatura,

luminosidade, umidade, ar atmosfrico)luminosidade, umidade, ar atmosfrico)


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Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos

Aumento da Toxicidade:Aumento da Toxicidade:

Diurticos (KDiurticos (K++)) toxicidade dos glicosdeostoxicidade dos glicosdeos

Efedrina (IMAO)Efedrina (IMAO)

Warfarin (aspirina)Warfarin (aspirina)


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Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos -- ABSOROABSORO

Absoro de frmacos retardadaAbsoro de frmacos retardada

ATROPINAATROPINA

Absoro de frmacos aceleradaAbsoro de frmacos acelerada --

METOCLOPRAMIDAMETOCLOPRAMIDA


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Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos --

METABOLISMOMETABOLISMO

Indutores enzimticos (barbitricos, etanol,Indutores enzimticos (barbitricos, etanol,

rifampicina)rifampicina)

Reduz eficcia, tolerncia ou toxicidadeReduz eficcia, tolerncia ou toxicidade


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ParacetamolParacetamol

ParacetamolParacetamol--glicurondioglicurondio ParacetamolParacetamol--sulfatosulfato

NAPBINAPBI

GSGS--Composto reativoComposto reativo

GSHGSH

Composto inativoComposto inativo

Clulas HepticasClulas Hepticase Renaise Renais

P450P450

++


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Interao com outros frmacosInterao com outros frmacos --

METABOLISMOMETABOLISMO

Inibidores enzimticos (cetoconazol)Inibidores enzimticos (cetoconazol)

Cetoconazol x TerfenadinaCetoconazol x Terfenadina taquicardiataquicardia

ventricularventricular


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IntoxicaoIntoxicao

Fatores dependentes doFatores dependentes doIndivduoIndivduo


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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente

Raa, iRaa, idade, sexo, caractersticas genticas

Estados fisiolgicos e patolgicos

Estado nutricional, hbitos (lcool, fumo)

Fatores associados ao esquema teraputico

Reaes alrgicas e idiossincrasia


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RaaRaa

Amarela x brancaAmarela x branca metabolismo do etanol:metabolismo do etanol:

+++ acetaldedo (rubor, palpitaes)+++ acetaldedo (rubor, palpitaes)

Amarela x branca: +++ sensveis aoAmarela x branca: +++ sensveis ao

propranololpropranolol



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IdadeIdade RecmRecm--nascidos x idososnascidos x idosos

Imaturidade e degenerescncia orgnica eImaturidade e degenerescncia orgnica e

funcional do rim e fgadofuncional do rim e fgado

+++ gordura, co+++ gordura, co--morbidade, polifarmciamorbidade, polifarmcia



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RecmRecm--nascidosnascidos

Filtrao glomerularFiltrao glomerular 20% adulto: > vida20% adulto: > vida

Gentamicina ( vida 18h x 1Gentamicina ( vida 18h x 1--4h adulto)4h adulto)



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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente RecmRecm--nascidosnascidos

Enzimas metabolismo heptico: baixaEnzimas metabolismo heptico: baixaatividadeatividade

Cloranfenicol (beb cinzento)Cloranfenicol (beb cinzento) Prematuros ictricosPrematuros ictricos sulfonamidassulfonamidas --

KernicterusKernicterus



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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente Prematuros ictricosPrematuros ictricos KernicterusKernicterus

Sulfonamidas deslocam bilirrubinaSulfonamidas deslocam bilirrubina

Metabolismo ineficienteMetabolismo ineficiente

Bilirrubina atravessa BHEBilirrubina atravessa BHE

Colorao dos gnglios da baseColorao dos gnglios da base

CoreoatetoseCoreoatetose distrbio do movimentodistrbio do movimento



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Fatores dependentes do pacienteFatores dependentes do paciente IdosoIdoso

Enzimas metabolismo heptico: atividadeEnzimas metabolismo heptico: atividadedeclina + > gordura = > vidadeclina + > gordura = > vida

Benzodiazepnicos (diazepam): > confusoBenzodiazepnicos (diazepam): > confusomentalmental

AntiAnti--hipertensivos: > hipotensohipertensivos: > hipotenso


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Sexo (Mulher)Sexo (Mulher)

Menor massa coroporalMenor massa coroporal

Maior % gorduraMaior % gordura

Menor metabolismo hepticoMenor metabolismo heptico


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Fatores GenticosFatores Genticos

Genes influenciamGenes influenciam

farmacocintica efarmacocintica efarmacodinmicafarmacodinmica

Diferena na metabolizaoDiferena na metabolizao(gmeos)(gmeos)



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Tipos de distribuio modal das variabilidadesTipos de distribuio modal das variabilidadesgenticasgenticas -- UnimodalUnimodal

Metabolismo doAA

SMetabolismo doAA

S


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Tipos de distribuio modal das variabilidadesTipos de distribuio modal das variabilidades

genticasgenticas BimodalBimodal

Potencialidades metabolizadoras distintasPotencialidades metabolizadoras distintas


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Variao genticaVariao gentica mudana toxicidademudana toxicidade

Enzima NEnzima N--acetilacetil--transferasetransferase

Catalisa acetilao de drogasCatalisa acetilao de drogas

Acetilao rpida x acetilao lentaAcetilao rpida x acetilao lenta

Isoniazida, dapsona, fenitona,Isoniazida, dapsona, fenitona,

sulfonamidas, hidralazinasulfonamidas, hidralazina



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Variao genticaVariao gentica mudana toxicidademudana toxicidade

IsoniazidaIsoniazida

Acetiladores lentos = vida 140Acetiladores lentos = vida 140--200200

Acetiladores rpidos = vida 40Acetiladores rpidos = vida 40--8080

Neuropatia perifricaNeuropatia perifrica acetiladores lentosacetiladores lentos

HepatotoxicidadeHepatotoxicidade acetiladores rpidosacetiladores rpidos



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Colinesterase atpicaColinesterase atpica

1/3000 indivduos falha na inativao da1/3000 indivduos falha na inativao da

succinilcolinasuccinilcolina

Bloqueio NM prolongadoBloqueio NM prolongado



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Deficincia de glicose 6Deficincia de glicose 6--fosfatofosfato

Dficit de glutationaDficit de glutationa

Acmulo de substratos oxidantesAcmulo de substratos oxidantes

Estresse oxidativoEstresse oxidativo leso membranaleso membrana

eritrcitoseritrcitos -- hemlisehemlise



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DIPIRONADIPIRONA

DAPSONADAPSONA

SULFONAMIDASSULFONAMIDAS

CIDONALIDXICOCIDONALIDXICO

Drogas que aumentam risco de hemliseDrogas que aumentam risco de hemlise

na deficincia de G6PDna deficincia de G6PD


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Estados fisiolgicosEstados fisiolgicos

GravidezGravidez

Uso drogas: avaliar riscoUso drogas: avaliar risco--benefciobenefcio

Diurticos: reduz perfuso placentriaDiurticos: reduz perfuso placentria

(atraso desenvolvimento fetal)(atraso desenvolvimento fetal)



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Estados PatolgicosEstados Patolgicos

Insuficincia renalInsuficincia renal = reteno de Na = >= reteno de Na = >

volume sanguneo = > volume de distribuiovolume sanguneo = > volume de distribuio

Insuficincia hepticaInsuficincia heptica

CardiopatiaCardiopatia (


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68/76

FarmacovigilnciaFarmacovigilncia


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Cincia relativa a deteco, avaliao,

compreenso e preveno dos efeitos

adversos ou quaisquer problemas

relacionados a medicamentos

(OMS, 2002)



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Frmaco registrado e comercializado:Frmaco registrado e comercializado:

Ensaios prEnsaios pr--clnicos:clnicos: in vitroin vitro e animaise animais

perfil fsicoperfil fsico--qumico, toxicologia, teratognesequmico, toxicologia, teratognese

Ensaios clnicos:Ensaios clnicos: seres humanosseres humanos eficcia,eficcia,

dose segura, possveis efeitos indesejveisdose segura, possveis efeitos indesejveis



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Limitaes dos ensaios clnicosLimitaes dos ensaios clnicos

Nmero de indivduosNmero de indivduos

Durao do ensaioDurao do ensaio

Grupos populacionais excludosGrupos populacionais excludos

Politerapia no consideradaPoliterapia no considerada

Diferenas tnicasDiferenas tnicas


Dif t i l iDif t i l i


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Diferenas entre ensaios clnicosDiferenas entre ensaios clnicose prtica clnicae prtica clnica

Nmero de pacientes Milhares Milhes

Durao Horas/semanas Anos

Pacientes Selecionados Toda populao

Outros frmacos No Sim

DosesF

ixas Variveis

Acompanhamento Rigoroso Menos rigoroso

ENSAIOS CLNICOSENSAIOS CLNICOS PRTICA CLNICAPRTICA CLNICA


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Regulao de Pesquisas ClnicasRegulao de Pesquisas Clnicas

Principal preocupao no desenvolvimento de umPrincipal preocupao no desenvolvimento de um

novo medicamento: SEGURANAnovo medicamento: SEGURANA

Segurana psSegurana ps--comercializaocomercializao

Importante na introduo de medicamentosImportante na introduo de medicamentos

recentemente aprovados e na reviso do perfil derecentemente aprovados e na reviso do perfil de

segurana dos medicamentos mais antigossegurana dos medicamentos mais antigos

disponveisdisponveis


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Avalia segurana dos medicamentos na fase deAvalia segurana dos medicamentos na fase de

comercializao, sob as condies de utilizaocomercializao, sob as condies de utilizao

na prtica clnica, na comunidadena prtica clnica, na comunidade

NotificaoNotificao

Orientar voluntrio

Comunicar patrocinador dentro de 24 horas

Estabelecer possvel relao causal com o medicamento em estudo

Relatar ao CEP

Relatar s instncias regulatrias

F lF l


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Fase IVFase IV FarmacovigilnciaFarmacovigilncia

Cisaprida - complicaes cardacas e

morte

Cerivastatina - rabdomilise e morte

Rofecoxib - complicaes cardacas


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OO

toxicologia para medicina[1]

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