ABSTRAK

Latar Belakang: Meskipun dampak dari anestesi volatile untuk menginduksi hipertermia ganas (MH) sangat jelas, peran succinylcholine masih tetap kontroversial. Untuk mengevaluasi pengaruh suksinilkolin pada MH di babi, penulis meneliti respon hemodinamik dan metabolik pada yang terhadap MH (MHS) dan yang tidak rentan MH (MHN) pada babi berikut baik aplikasi succinylcholine atau halotan sendiri atau kombinasi dari kedua zat.

Metode: Dengan persetujuan komite perawatan hewan setempat 27 MHS dan 30 MHN pada babi dibius dan ventilasi mekanik. Probe serat optik untuk pengukuran PCO2 kontinyu dimasukkan ke dalam vena femoralis dan otot trisep. Grup A menerima succinylcholine 4 mg / kg, dosis tambahan kelompok B halotan (0,5, 1.0 vol%) dan kelompok C succinylcholine dan halotan secara bersamaan. Tanda-tanda vital dicatat terus menerus.

Hasil: Sebelum aplikasi obat nilai yang terukur tidak berbeda antara MHS dan MHN. Sementara MHN babi tidak menunjukkan perubahan yang relevan, succinylcholine, halotan dan kombinasi keduanya menyebabkan hemodinamik signifikan dan perubahan metabolik pada MHS babi.

Kesimpulan: perubahan hemodinamik dan metabolik berikut succinylcholine yang mirip dengan halotan di MHS babi. Kombinasi dari kedua agen farmakologis diperkuat efek yang diamati. Menurut hasil ini succinylcholine bertindak sebagai faktor independen dan mendukung selama awal episode MH.

LATAR BELAKANG

Malignant hyperthermia (MH) adalah berpotensi mematikan gangguan farmakogenetik ditandai dengan gangguan dari kerangka kalsium otot homeostasis. dalam cenderung manusia dan hewan paparan agen memicu mungkin menyebabkan sindrom otot hipermetabolik. tidak terkontrol kalsium rilis sarkoplasma disebabkan oleh mutasi dalam subtipe reseptor Ryanodine 1 atau di dihydrophyridine yang Hasil reseptor di hipoksemia, hiperkapnia, takikardia, otot kekakuan, asidosis, hiperkalemia dan hipertermia [1]. Sementara dampak dari anestesi volatile dalam pengembangan MH sangat jelas, peran yang succinylcholine relaksan otot depolarisasi (SCH) masih tetap kontroversial [2]. Misalnya, aplikasi umum digunakan menginduksi anestesi halogenasi kontraksi otot patologis dalam bundel otot pasien rentan in vitro [3], sedangkan SCH tidak menginduksi respon otot direproduksi [4]. Selain itu, laporan yang dapat diandalkan episode MH fulminan di manusia atau hewan diinduksi dengan pemberian SCH sendiri kurang dalam literatur saat ini [2].

Oleh karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki hemodinamik dan metabolik respon di MH rentan (MHS) dan non-rentan (MHN) babi berikut penerapan SCH, halotan atau kombinasi keduanya agen farmakologis, untuk mengevaluasi pengaruh SCH pada acara MH babi.

METODE

Protokol Eksperimental

Dengan persetujuan komite perawatan hewan lokal (Pemerintah Unterfranken, Wuerzburg, Jerman, nomor aplikasi: 44/99; 14/05), 57 babi Pietrain berat 30,6 (27,8-31,5) kg diperiksa. Sebelum investigasi, MH kerentanan atau jenis liar ditentukan dengan analisis DNA mengenai kehadiran homozigot arginin 615 mutasi Ryanodine yang reseptor menunjukkan MHS.

Anestesi diinduksi intravena melalui telinga vena dengan thiopental (14-17 mg / kg) dan dipelihara menggunakan midazolam sebuah (0.2 - 0.4 mg / kg / jam) dan fentanil (0,01-0,04 mg / kg / jam) infus dalam semua babi. setelah trakea diintubasi (7.0 mm tabung endotrakeal ID, Rusch, Kernen iR, Jerman) tanpa menggunakan otot relaksan, pengaturan ventilator (Servo 900C, Siemens, Erlangen, Jerman) disesuaikan untuk menjaga end-tidal karbon dioksida tekanan parsial (PCO2) 30-35 mmHg (frekuensi napas: 12 - 14 / menit; volume tidal: 10 - 15 mL / kg; end positif tekanan ekspirasi: 5 mmHg; 50% oksigen dan 50% udara). Setelah itu, dua probe PCO2 (ParaTrend 7+, Diametrics Medical Inc, High Wycombe, Buckinghamshire, UK) ditempatkan di bawah bimbingan USG ke kiri otot trisep dan ke vena femoralis kiri binatang. Tanda-tanda vital dari hewan-hewan itu dipantau terus menerus tekanan darah arteri rata-rata (MAP) di saphena yang arteri, saturasi oksigen perifer (SaO2), EKG dan suhu rektal. Selimut pemanasan dan inframerah Lampu yang digunakan untuk mencegah hewan dari hipotermia. Dalam 15 menit interval sampel darah arteri diperoleh dan segera dianalisis untuk pH, oksigen arteri tekanan parsial (PaO2), karbon dioksida tekanan parsial (PaCO2), base excess (BE) dan laktat. Sepanjang percobaan 4 mL larutan / kg / jam Ringer (B. Braun, Melsungen, Jerman) diberikan melalui pusat jalur vena ditempatkan di vena jugularis kanan.

Setelah kondisi stabil tercapai, hewan yang dibagi menjadi tiga kelompok. Setelah rekaman awal, kelompok SCH (MHS: n = 9; MHN: n = 10) menerima dua bolus tunggal SCH 4 mg / kg (Nycomed Pharma GmbH, Unterschleissheim, Jerman) dengan interval 15 menit, sedangkan pada kelompok halothane (MHS: n = 6; MHN: n = 10) pengaturan uap anestesi telah disesuaikan untuk mencapai konsentrasi halotan end-tidal dari 0,5% vol untuk 15 menit pertama, diikuti oleh elevasi untuk 1 vol% untuk lebih lanjut 15 menit. Dalam kelompok ketiga (MHS: n = 12; MHN: n = 10) bolus tunggal SCH 4 mg / kg dikombinasikan dengan konsentrasi halotan end-tidal dari 0,5% vol diaplikasikan pada awalnya dan ditambah setelah 15 menit dengan lain SCH bolus 4 mg / kg dan peningkatan halotan 1% vol. Ukuran yang berbeda dari kelompok diselidiki disebabkan oleh ketersediaan hewan. Intramuskular dan femoral PCO2 vena dicatat dalam interval 1 menit. darah arteri sampel dianalisis sebelum dan setelah aplikasi obat. Parameter hemodinamik sistemik dimonitor seluruh percobaan. Terjadinya klinis MH didefinisikan sebagai pengembangan setidaknya empat dari enam kondisi: arteri pH ≤ 7.20, PaCO2 ≥ 50 mmHg, arteri BE ≤ -5 mmol / l, laktat ≥5 mM, end-tidal PCO2 ≥ 45 mmHg dan peningkatan dubur suhu inti ≥ 38,5 ° C [5].

Pengukuran karbon dioksida

Sensor PCO2 serat optik terdiri dari optode, terus dalam polietilen mikro tabung berlapis heparin dari sekitar 0,5 mm dan permeabel dengan substansi yang akan diukur. Pembangunan sensor silinder memungkinkan pengukuran atas seluruh penyelidikan permukaan. Sebelum dimasukkan dalam jaringan target, probe dikalibrasi in vitro oleh paparan standar yang berbeda konsentrasi gas (TrendCare Calibrator, Diametrics Medical Inc, High Wycombe, Buckinghamshire, UK).

Analisis Statistik

Data ditampilkan sebagai median dan interkuartil jangkauan. Perbandingan statistik antara dan di dalam diselidiki kelompok dilakukan dengan langkah-langkah berulang ANOVA dan post-hoc uji Tukey. Sebuah nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Terjadinya klinis MH

Menurut yang telah ditetapkan metabolik parameter none dari babi MHN mengembangkan tanda-tanda klinis dari MH episode setelah penerapan SCH, halotan atau keduanya agen. Sebaliknya, MH terjadi pada semua hewan MHS dari yang halotan dan SCH ditambah kelompok halotan, sementara hanya empat dari sembilan MHS babi dalam kelompok SCH terpenuhi kriteria yang ditetapkan.

Data hemodinamik

Sebelum variabel hemodinamik aplikasi obat dan dubur suhu adalah sebanding antara diselidiki kelompok. Sementara di MHN babi SCH memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada parameter hemodinamik, hipotensi yang relevan, takikardia dan peningkatan end-tidal PCO2 yang diamati pada semua hewan MHS. Namun, SCH tidak menginduksi kenaikan suhu tubuh dalam babi MHS.

Menariknya, konsentrasi tambahan dari halotan menyebabkan penurunan yang signifikan dari tekanan darah arteri pada kedua kelompok diselidiki, sementara kenaikan end-tidal PCO2 hanya menjadi signifikan dalam MHS babi. Tapi, tidak denyut jantung atau suhu rektal secara signifikan dipengaruhi oleh aplikasi halotan dalam normal atau rentan hewan.

Sebaliknya, efek halotan dikombinasikan dengan SCH yang banyak dan diucapkan. Selain khas hipotensi dan takikardia, suhu yang signifikan Kenaikan itu melihat di MHS babi. Selain itu, perubahan di end-tidal PCO2 berbeda secara signifikan antara rentan dan normal hewan. Perlu dicatat, bahwa sebelas dari dua belas MHS babi langsung mati setelah reinjeksi dari SCH dan meningkatkan konsentrasi halotan end-tidal 1 vol%. Bahkan babi MHN dikembangkan signifikan hipotensi dan takikardia setelah pemberian halotan ditambah SCH (Tabel 1).

Data metabolik

Sampel gas darah arteri

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam metabolisme arteri sampel darah sebelum SCH, halotan atau SCH dan Aplikasi halotan antara MHS dan MHN babi. Dengan pengecualian perubahan PaO2 kecil, tidak SCH atau halotan atau kombinasi dari kedua agen mengakibatkan perubahan serius variabel metabolik dalam Kelompok MHN. Namun, di MHS hewan SCH saja menyebabkan penurunan yang signifikan dan berat pH dan BE dan peningkatan relevan PaCO2 dan serum laktat. Halotan sistemik memperburuk perubahan metabolik pada kelompok MHS. Selain itu, aplikasi simultan halotan dan SCH mengakibatkan sebelumnya dan lebih khas kerusakan metabolisme dan mematikan untuk sebagian besar babi MHS (Tabel 2).

Muscular dan femoral karbon dioksida vena

Pengukuran

Intramuscular dan vena tingkat PCO2 dasar femoralis sebelum memicu aplikasi yang sebanding antara diselidiki MHS dan MHN hewan. Dalam MHN babi tidak perbedaan nilai PCO2 otot atau vena dicatat pada setiap titik waktu percobaan berikut SCH dan / atau aplikasi halotan (Tabel 3 dan Tabel 4). dalam Sebaliknya, SCH intravena dan halotan sistemik masing-masing menghasilkan peningkatan yang signifikan femoralis PCO2 vena di MHS babi. Selain itu, simultan penerapan SCH dan halotan diinduksi bahkan lebih meningkat cepat dan berlebihan tingkat PCO2 vena (Tabel 3). Perubahan nilai PCO2 otot yang mirip dengan hasil vena femoralis. SCH diinduksi signifikan, tetapi dibandingkan dengan halotan peningkatan kecil otot PCO2. Eksposur Simultan MHS babi untuk SCH dan halotan memperburuk perubahan metabolisme otot (Tabel 4).

Yang perlu diperhatikan, di MHS hewan aplikasi halotan dan / atau SCH menghasilkan peningkatan yang lebih khas dan cepat dari PCO2 pada otot trisep dan di femoral darah vena dibandingkan dengan PaCO2 dan end-tidal PCO2 nilai-nilai. (Tabel 2, Tabel 3 dan Tabel 4).

Diskusi

Gangguan homeostasis kalsium intraseluler karena adanya sarcoplasmic kalsium rilis terkendali melalui bermutasi kalsium melepaskan saluran diterima secara luas sebagai mekanisme patofisiologi yang mendasari MH. Peningkatan berlebihan intraseluler otot skeletal tingkat kalsium di MHS individu menyebabkan kekakuan otot, ditingkatkan omset energi mitokondria dengan berlebihan konsumsi oksigen, peningkatan karbon dioksida, produksi panas dan asidosis metabolik [1,6].

Tidak diragukan lagi, semua anestesi volatile memiliki kemampuan untuk memprovokasi sebuah episode MH [2]. Sebagai contoh, baik diketahui bahwa halotan menginduksi sarcoplasmic berlebihan kalsium rilis pada individu yang memiliki kecenderungan melalui interaksi dengan

Ryanodine diubah reseptor subtipe 1, mengarah ke sindrom klinis MH [7,8]. Hemodinamik dan di atas semua perubahan metabolik yang diamati dalam penelitian ini dengan penurunan pH dan BE dikombinasikan dengan signifikan meningkat dari end-tidal PCO2, PaCO2 dan laktat berikut halothane eksposisi di MHS babi didokumentasikan sekali lagi MH merangsang potensi volatil.

Sebaliknya, modus yang mendasari tindakan atau dampak SCH untuk memperoleh suatu MH masih belum jelas sejauh ini. Larach dan rekan dinilai 284 kasus yang mencurigakan MH dan telah dilaporkan kepada Amerika Utara MH Registry menggunakan skala penilaian klinis untuk mengevaluasi kemungkinan benar-benar menjadi MH. Hanya dua kasus (0,7%) dianggap sebagai "sangat mungkin" atau "hampir pasti" menjadi MH, setelah SCH telah diterapkan pada pasien tetapi tidak anestesi volatil [9]. Baru-baru ini, sebuah multisenter Eropa Studi menganalisis kasus 200 pasien dengan riwayat MH episode klinis dan dikonfirmasi MH disposisi secara in vitro uji contracture. Dalam penelitian ini hanya dua pasien (1%; 1 MHS dan 1 MH samar-samar) dengan SCH diinduksi krisis MH dalam tidak adanya anestesi inhalasi diidentifikasi [10].

Pada hewan, injeksi intramuskular halotan menghasilkan dalam respon hipermetabolik lokal dengan kenaikan terbatas lokal laktat dan PCO2, memungkinkan diferensiasi antara MH rentan dan normal babi [11], sementara SCH lokal tidak memulai reaksi metabolik [12]. Selain itu, tanggapan variabel ke aplikasi SCH intravena yang dilaporkan pada babi rentan. Sementara dalam studi sebelumnya sebuah episode MH tidak dapat menimbulkan dengan SCH saja [13,14], Iaizzo dan rekan menunjukkan bahwa SCH diinduksi babi MH [15,16].Namun, fakta bahwa asidosis dan hiperkapnia terjadi tidak lama setelah SChinduced hipotensi dan takikardia, yang diperlakukan dengan infus salin intravena tidak mengecualikan reperfusi jaringan hypoperfused sementara yang akan kausal untuk perubahan metabolik [15]. Berbeda dengan ini sebelumnya belajar, dalam penyelidikan disajikan penurunan arteri tekanan darah yang disebabkan oleh SCH tidak dirawat. Oleh karena itu, Reaksi metabolik yang diamati, termasuk penurunan pH dan BE dan peningkatan end-tidal PCO2, PaCO2 dan laktat serta PCO2 otot dan femoralis di rentan babi, kemungkinan besar akan tanda-tanda MH berkembang. bahkan jika perubahan setelah SCH kurang khas dibandingkan efek halotan diinduksi, hasil kami didokumentasikan stimulasi metabolik yang parah pada hewan rentan.

Kemungkinan penjelasan untuk SCH-induced MH mungkin berdasarkan karakteristik farmakologi dari agen ini. Setelah injeksi intravena, SCH mengaktifkan nicotinergic yang reseptor asetilkolin, yang bertindak sebagai kation tidak spesifik channel memprovokasi depolarisasi lokal sel membran. Depolarisasi transien tegangan-gated reseptor dan masuknya kalsium ekstraseluler melalui reseptor asetilkolin nicotinergic diikuti oleh peningkatan tingkat kalsium intraseluler dapat memicu MH di individu yang memiliki kecenderungan [17]. Dalam konteks ini, otot fasikulasi dan kekakuan yang disebabkan oleh SCH dianggap untuk kausal untuk MH, sejak pra-pengobatan dengan nondepolarisasi relaksan otot berkurang atau benar-benar mencegah munculnya sebuah episode MH [15,16,18]. Dengan demikian, kenaikan kalsium intraseluler selama periode depolarisasi sendiri mungkin cukup untuk memulai kalsium rilis sarkoplasma dan setelah melebihi individu ambang, MH terjadi pada individu yang terkena.

Mirip dengan studi sebelumnya fasikulasi berkepanjangan terlihat di diselidiki babi MHS. Namun, pentingnya dan Cara tepat tindakan dari SCH dalam berangkat episode MH masih tidak jelas dan memerlukan penelitian lebih lanjut.

Dalam studi saat ini, aplikasi simultan halothane dan succinylcholine diperkuat induksi hemodinamik dan metabolik efek dibandingkan dengan perubahan setelah pemberian halotan atau SCH sendirian di MHS babi. Menariknya, kenaikan signifikan dari suhu tubuh hanya terjadi setelah pemberian kombinasi keduanya agen farmakologis, mencerminkan kerusakan metabolik parah. Temuan kami menunjukkan sebuah aditif efek SCH seperti didalilkan oleh penyelidikan sebelumnya di mana timbulnya sebuah episode MH secara signifikan ditingkatkan dan peningkatan serum creatine kinase itu lebih jelas setelah kombinasi SCH dan anestesi volatile [10,19,20].

Hipermetabolisme selama MH episode fulminan adalah biasanya terkait dengan peningkatan berlebihan endtidal dan konsentrasi karbon dioksida arteri [1,6]. Kenaikan lebih khas dari vena femoralis dan berotot Tingkat PCO2 dibandingkan dengan PaCO2 dan end-tidal PCO2 di MHS babi mungkin disebabkan oleh otot yang signifikan aliran vena dari karbon dioksida. Oleh karena itu, analisa gas darah darah vena mungkin membantu karena suatu arteri gas darah dalam praktek klinis untuk deteksi real time dari mengembangkan MH episode.

Kesimpulan

Kesimpulannya, temuan penyelidikan kami jelas menunjukkan, bahwa kedua SCH dan halotan sendiri memiliki kemampuan untuk menginduksi MH pada babi rentan. Selain itu, hemodinamik diamati dan efek metabolik yang berlebihan potensial oleh kombinasi keduanya agen farmakologis. Berdasarkan hasil tersebut, SCH bertindak independen serta mendukung untuk memprovokasi MH episode pada individu yang memiliki kecenderungan. Oleh karena itu, bahkan jika laporan meyakinkan dari fulminan MH pada manusia diinduksi oleh SCH saja kurang, temuan yang diperoleh dari kami Penelitian membuktikan MH memunculkan potensi SCH. Namun, modus yang mendasari tindakan SCH untuk menyebabkan MH episode masih tetap tidak jelas dan perlu dievaluasi dalam penyelidikan lebih lanjut.