Sebuah novel tentang Formula Injeksi dari Diclofenac dibandingkan dengan Ketorolac IV atau Placebo pada Nyeri Akut Sedang-Berat setelah operasi Abdominal atau Pelvic: Sebuah penelititan

Multicenter, Double Blind, Randomized, Multiple Dose.

Dalam beberapa dekade ii, multimodal analogesik telah menjadi standard dalam penanganan nyeri akut sedang dan berat post operative. Penambahan NSAIDs non selektif pada OPIOIDs dapat menghasilkan efek analgesik yang lebih baik, konsumsi opioid yang rendah, dan penurunan efek mual, muntah, dan sedasi pasca operasi. NSAIDs yang diberikan secara parenteral lebih sering digunakan ketika pasien tidak tahan atau tidak bisa diobati secara oraldan ketika mereka membutuhkan analgesik dalam onset yang cepat,. Tentu saja mengkombinasikan NSAIDs dengan OPIOID dapat menguntungkan secara umum. Efektifitas dari NSAIDs sebagai monotherapy untuk nyeri sedang samppai berat telah sering dipelajari/diteliti.

Pertama kali dikenalkan di Eropa pada 1973, diclofenac digolongkan sebagai NSAIDs dengan efek analgesik, anti inflamasi dan anti piretik, dan memiliki efetivitas tinggi deng toleransi yang baik dalam penanganan nyeri akut. Mekanisme kerjanya melibatkan Cox-1 dan Cox2 antagonis, dan dalam dosis 1 miligrammerupakan salah satu COX Inhibitor.efek tambahan dari diclofenac termasuk terbukanyaKCNQ2/3 potassium channels. Penghambat N-Methyl-D-aspartase reseptordan stimulasi dari endhorphinergic neural pathways.

Formula injeksi dari Diclofenac merupakan alagesik non-narcotic yang paling sering digunakan di dunia (data dari file pada tahun 2010. U Sales, IMS Health, Westport CT) dikarenakan molekul diclofenac mudah larut, formula injeksi original (seperti voltarol) mengandung propylene glycol dab benzyl alkohol untuk mengurasi efek iritasi pada pemberian IVFformula ini membutuhkan persiapan tiap disus IV 9pengenceran dan buffering dengan 100-500 ml pengencer) dengan infus lambat lebih dari 30 sampai 120 menit. Hal ini dibutuhkan pada infus dalam jangka panjang dimana dapat memperlambat onset dari analgesik dan kebutuhan kebutuhan akan tersedianya penambahan akses intra vena pada penggunaan agent lain yang tidak kompatible secara bersamaan. Pendekatan terbaru untuk mengurangi durasi penggunaan diclofenac intra vena dan peningkatan toleransinya adalah dengan melarutkannya dengan cyclic carbohydrate derivate, hydroxyprophyl b-cyclodextrin (HPbCD) dengan demikian dapat diperoleh dosis terapi dari diclofenacyang diinjeksi secara cepat dalam volume / dosis kecil (<1ml) bolus.

Pada study tersendiri dari penggunaan HPbCD diclofenac 75 mg untuk nyeri setelah ekraksi molar. Secara signifikan memiliki onset kerja lebih cepat daripada formula injeksi diclofenat original. Setelah itu, penggunaan dosis tunggal 37,5 mg HPbCD diclofenac telah menunjukkan efek maksimal pada ekstraksi molar pada evaluasi percobaan dengan dosis 37,5 hingga 75mg. Study saat ini telah telah direncanakan untuk mengetest hypothesis bahwa penggunaan dosis berulang dari HPbCD diclofenac (18,75 dan 37,5mg yang diberikan setiap 6 jam) akan memberikan efek yang sangat manjur versus placebo dalam pengobatan nyeri akut sedang – berat pasca bedah abdomen atau pelvic.

Titik akhir keberhasilan uta,ma adalah jumlah intensitas nyeri yang berbeda dalam 48 jam. Dosis standard 30 mg ketorolac tromethamine, satu-satunya analgesik nonopioid injeksi lainnya yang dapat dipelajari pada saat yang sama, digunakan sebagai pembanding aktif dengan memperhatikan kemanjuran dan keamanannya.

Metode

Penelitian/study ini terdaftar pada maret 13, 2007 di clinical Trials,gov (identifier, NCT00448110). Protolnya telah disetujui oleh tiap bagian IRB dan semua pasien yang bersedia telah tercatat. IRB menyetujui inform consent.

Pasien

Di 16 tempat di US, dewasa umur 18-65 tahun telah disaring , bahwa mereka terjadwal untuk dilakasanakan operasi abdomen dan pelvic dalam 2 minggu, kriteria kunci digolongkan dalam nyeri sedang sampai berat pasca operasi, seperti yang digambarkan dengan dengan intensitas >50 mm pada 0-100 mm Visual Analog Scale (VAS) dalam 6 jam setelah operasi, dengan berat >50kg. Kriteria yang tidak termasuk diterapkan pada periode Preoperative, intraoperative, postoperative. Kriteria kunci yang tidak termasuk adalah riwayat penyakit kronik atau asma yang berat, penyakit kardiovaskuler yang baru dialami < 6 bulan atau gejala klinis yang abnormal pada EKG, pada saat skrining, konsumsi aspirin (kecuali <325 mg/hari untuk proteksi anti platelet jantung), OPIOD, NSAIDs lainnya, analgesik biasa lainnya, obat penenang dosis rendah dan tinggi, (kecuali penggunaan dalam operasi), konsumsi monoamine oxidase inhitor, tryptophan carbamazephin, atau valproate < 2 minggu sebelumnya, setiap tanda yang abnoirmal pada hasil lab, riwayat ulkus peptic. Sebagai tambahan long acting NSAIDs atau COX 2 inhibitor dapat dihentikan 3 hari sebelum pembedahan. Subjek yang tidak dimasukkan pada penelititan yang diketahui alergy terhadap diclofenac NSAIDs, morphine, obat anestesi. Subjek wanita dengan kondisi positif hamil dalam 24 jam saat pembedahan atau yang sedang menyusui pada saat screening tidak dapat dimasukkan. Pengecualian pada saat intra operative yakni pasien yang dilakukan insisi subcostal selama operasidan secara bersamaan menggunakan NSAIDs atau Acetaminophen ( pengobatan intraoperative lainnya tidak dibatasi). Subjek dengan EKG yang abnormal juga tidak dapat dimasukkan dalm penelitian. Sebagai tambahan, pasien yang secara terkontrol menggunakan obat analgesik tidak di ijinkan sebelum atau selama menggunakan dosis obat yang diteliti. Nitrous oxide dan short acting barbiturat atau benzodiazephines diperbolehkan penggunaannya denga periode habis >1,5 jam sebelum penggunaan obat yang ditelitiuntuk menghindari efek samping pada penilaian intensitas nyeri. Jika waktu habisnya tidak mencukupi (<1,5 jam) didahuliukan penggunaan dosis obat yang diteliti, pasien tidak boleh diikutkan pada penelititan dan tidak menerima obat yang diteliti. Pasien dengan anestesi regional post poerasi tidak dapat diikutkanl.

Desain Penelitian

Multicenter, Multiple dose, randomized (acak) , Doble blind, aktif dan place controled. Penelitian dalam group paralel dengan 3 phase. Dalam 6 jam operasi, pasien yang dilaporkan dengan VAS pain score > 50 mm dan didapatkan memenuhi syarat lain, secara acak diberikan 1 dari 4 kelompok pengobatan (1:1:1:1 rasio) HPbCD diclofenac 18,75 mg atau 37,5 mg, ketorolac thromethamine30 mg; atau placebo. Penilaian dibuat berdasarkan kode nomor yang diacak dengan komputer oleh staff klinik dan pasien tidak mengetahui / diberitahukan mengenai obat yang diteliti. Dosis pertama pada penelitian (1ml IV bolus) diterima oleh pasien yang menajalani pengobatan dengan lenagn dalam periode 6 jam (tabel 12) pemberian dosis awal obat yang diteliti ditandai sebagai time 0 dan semua dosis berikutnya dan waktu evaluasi berhubungan dosis awal obat yang diteliti.

Injeksi berikutnya diterima setiap 6 jam hingga dihentikan atau hingga pasien ditarik/dihentikan dari penelitian , kontrol nyeri yang tidak adekuat, tidak bersedia dengan protokol penelititan atau atas kebijakan peneliti diawasi setidaknya 48 jam sejak pemberian obat tanpa penhentian sebelumnya, dan selama hampir 5 hari.

Obat penolong (rescue medikasi) (Morphine 5mg bolus IV, dititrasi hingga 7,5 mg stetelah 30 menit jika analgesik tidak adekuat ) bisa diberikan jika pasien meminta hingga sekali dalam 3 jam setelah dimasukkan/diberikan dosis awal obat yang diteliti. Tapi pasien harus menunggu setidaknya 1 jam setelah injeksi obat yang diteliti pasien tidak diperbolehkan mendapat obat penolong dan jika nalgesik yang adekuat tidak dicapai dengan morphine, pasien diekluarkan dari penelititan dan diberikan obat nyeri berdasarkan kebiasaan peneliti.

Tabel 1. Baseline Demographic dan karakteristik klinis

Variabel, n=331Placebo Ketorolac 30mg Diclofenac 18,75 mg Diclofenac 37,5 mg

(n=76) n (%) (n=82) n (%) (n=86) n (%) (n=87) n (%)Umur, tahun

Rata-rata (SD) 42.8 (9.66) 42.9 (11.42) 42.6 (11) 43.3 (10.83)Gender

Pria 15 (19.7%) 15 (18.3%) 13 (15.1%) 19 (21.8%) Wanita 61 (80.3%) 67 (81.7%) 73 (84.9%) 68 (78.2%)

Suku BangsaCaucasian 62 (81.6%) 60 (73.2%) 68 (79.1%) 65 (74.7%) Asian 0% 2 (2.4%) 0% 2 (2.3%) Hispanic 8 (10.5%) 10 (12.2%) 10 (11.6%) 10 (11.5%) African-American 6 (7.9%) 10 (12.2%) 6 (7.0%) 9 (10.3%) Other 0% 0% 2 (2.3%) 1 (1.1%)

Tinggi, cm

Rata (SD) 166.6 (8.13) 167.6 (9.76) 165.5 (10.3) 167.2 (9.62) Berat, kg

Rata-rata(SD) 82.6 (19.29) 84.2 (23.9) 83.4 (18.3) 83.9 (18.67) Range 46--142 41--157 47–150 53--155

Time to first dose, min

Mean (SD) 132.8 (101.5) 123.3 (96.2) 128.2 (93.8) 136.2 (110.1) Median 93.5 85.0 89.0 92.0 Range 5–417 7–373 5–376 12–371

Prosedur Bedahb

Abdominal hysterectomy

25 (18 [72.0%], 7 [28.0%])

20 (17 [85.0%], 3 [15.0%]) 29 (22 [75.9%), 7 [24.1%]) 18 (15 [83.3%], 3 [16.7%])

Vaginal hysterectomy

9 (0 [0.0%], 6 [66.7%]) 15 (0 [0.0%], 10 [66.7%]) 13 (0 [0.0%], 6 [46.2%]) 20 (0 [0.0%], 13 [65.0%])

Abdominal surgery 14 (3 [21.4%], 11 [78.6%])

12 (2 [16.7%], 10 [83.3%]) 12 (2 [16.7%], 10 [83.3%]) 12 (4 [33.3%], 8 [66.7%])

Inguinal hernia repair 9 (8 [88.9%], 1 [11.1%]) 14 (13 [92.9%], 1 [7.1%]) 10 (9 [90.0%], 1 [10.0%]) 11 (10 [90.9%], 1 [9.1%]) Myomectomy 3 (3 [100.0%], 0 [0.0%]) 5 (5 [100.0%], 0 [0.0%]) 3 (3 [100.0%], 0 [0.0%]) 6 (6 [100.0%], 0 [0.0%]) Partial colectomy 3 (2 [66.7%], 1 [33.3%]) 3 (3 [100.0%], 0 [0.0%]) 1 (0 [0.0%], 1 [100.0%]) 2 (0 [0.0%], 2 [100.0%]) Pelvic surgery 4 (1 [25.0%], 3 [75.0%]) 5 (1 [20.0%], 4 [80.0%]) 6 (0 [0.0%], 6 [100.0%]) 6 (0 [0.0%], 6 [100.0%]) Salpingo-oophorectomy

2 (0 [0.0%], 2 [100.0%]) 3 (2 [66.7%], 1 [33.3%]) 5 (3 [60.0%], 2 [40.0%]) 2 (2 [100.0%], 0 [0.0%])

Ventral hernia repair 1 (1 [100.0%], 0 [0.0%]) 1 (1 [100.0%], 0 [0.0%]) 3 (3 [100.0%], 0 [0.0%]) 3 (2 [66.7%], 1 [33.3%]) Other 6 (2 [33.3%], 4 [66.7%]) 4 (2 [50.0%], 2 [50.0%]) 4 (3 [75.0%], 1 [25.0%]) 7 (3 [42.9%], 4 [57.1%])

Baseline pain intensity,

VAS

nc 76 80 85 86 Mean (SD) 67.7 (14.12) 67.8 (13.81) 67.0 (12.58) 70.8 (15.64) Median 65.5 65.0 65.0 69.0 Range 50--98 50--99 50--100 50--100

Tolak ukur dan penilaian

Intensitas nyeri dinilai pada saat istirahat dan dicata oleh subyek dengan 0-100 mm VAS (0 ”tidak sakit”, 100 “nyeri terjelek yang dapat digambarkan”) pada waktu yang ditentukan (5,10,15,30 dan 45 menit dan 1,2,3,5,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45 dan 48 jam, batas waktu, gambar/bagan 1) lebih dari 48 jam setelah dosis awal obat penelitian. Penilaian dilaporkan oleh pasien dan dinilai dengan peralatan standard. Perbedaan intensitas nyeri dihitung tiap kali dengan substracting recorded pain intensity from baseline pain intensity SPID dihitung sebagai area dibawah kurva dari score PID.

Tabel 2. Skala terjadinya Thrombophlebitis di daerah injeksiDerajat/skala Tingkat Keparahan/deskripsi 0 No reaction 1 Tenderness along vein 2 Continuous tenderness or pain with redness 3 Palpable swelling or thrombosis within the length of cannula 4 Palpable swelling or thrombosis beyond the length of the cannula 5 As for Grade 4, with overt infection

Gambar1. Waktu Penelitian. Sejak pertemuan dan penetuan kriateria baseline, pasien yang menerima obat yang diteliti selama 2 – 5 hari, penilaian kunci keberhasilan dan indikasi poin evaluasi keselamatan. VAS: Visual Analog Scale; EKG: Elektrokardiogram

Keberhasilan kedua yang diukur adalah

- SPID lebih dari 0 hingga 24 jam - Total nyeri yang di hilangkan (area di bawah kurva pain relief) untuk 0 sampai 24 dan 0

sampai 48 jam (0 sampai 72, 0 sampai 96, dan 0 sampai 120 jam, jika data dibolehkan), Nyeri yang berkuraqng dicatat dengan 0 sampai 100 mm VAS (0=no relief ; 100=completed pain relief) pada titik yangsama dimana intensitas nyeri tercatat (tidak termasuk base line)

- Pembagian pasein dengan gejala klinis yang berarti (>30%) berkurang pada intensitas nyeri (VS baseline, menggunakan 0 sampai 100 mm VAS)

- PID pada tiap jadwal penilaian - Waktu dari dimasukkannya obat yang diteliti hingga dimasukkannya obat-obat penolong- Jumlah dan frekuensi pemberian obat-obatab penolong- Pasien dilaporkan melalui evaluasi secara menyeluruh dengan skla kategori (“excelent, very

good, fair, dan poor)

Pasien dikembalikan untuk keselamatan/kemudahan follow up 5 sampai 9 hari setelah baseline dan menerima panggilan telpon follow up 30 hari setelah post baseline, penilaian keamanan termasuk pemfis, test laboratorium, tanda vital, 12-lead EKG, dan evaluasi tromboplebitis pada saat injeksi obat yang diteliti menggunakan 6 skala poin (tabel 2 fig.1). Aes telah tercatat selama penelitian

Analysis Statistik

Besar sampel yang diteliti berdasarkan perhitungan bahwa 80 pasien dengan “Intent To Treat (ITT)” populasi per goup pengobatan akan menghasilkan 80% kemampuan untuk mendeteksi PID pada 540 mm: jam antara placebo dan golongan diclofenac lebih dari 48 jam. Perhitungan ini didasarkan pada estimasi SD pada 1200 mm jam yang diproyeksikan dari penelitian sebelumnya oleh spornsor.

Analysis keberhasilan dibuat dengan menggunakan software Analisis dan tanpa catatan lain yang meujuk kepada ITT populasi. Keberhasilan tindakan SPID dan nyeri yang diringankan dihitung dengan menggunakan trapezoidal rule. Untuk perhitungan SPID, evaluasi setelah dimasukannya obat-obatab penolong atau setelah dikeluarkan berdasarkan Aes atau kurangnya keberhasilan karena kesalahan dihubungkan dengan aturan yang tidak spesifik. Jika obat-obatn penolong dibutuhkan, intensitas nyeri dan penilaian bebas dapat diterima sebelum dimasukkannya obat-obat anlgesik penolong.

Jika obat-obatan penolong dimasukkan dalam 3 jam pada jadwal penilaian selanjutnya, penilaian yang terjelek apabila lebih dari 6 jam berikutnya.

PID, jumlah obat-obatn penolong dan evaluasi pasien menyeluruh di analisis dengan menggunakan analisis dari model kovarians dengan pengobatan dan center sebaagai faktor dan intensitas nyeri sebagai covariate. Perbedaan antara pengobatan aktif dan placebo ditest dengan pendekatan yang kontras. Perbandingan dengan mengacu ke efek keberhasilan dilakukan dengan mengikuti: diclofenac 37,5 mg vs placebo pada level 0,05. Jika hasilnya sangat signifikan, diclofenac 18,75mg dapat dites vs placebopada level 0.05. Level ketorolac digunakan digunakan sebagai pembanding aktif untuk mengkonfirmasi sensitivitas. Perbandingan antara Diclofenac dan golongan ketorolac tidak dilakukan karena penelititan tidak mampu membedakn secara signifikan perbedaan antara pengobatan active.

Proporsi dari pasien dilaporkan >30% berkurang dari baseline intesitas nyeri, dianalisa dengan Cochren-Mantel-Haenzel tes dengan center sebagai variabel stratifikasi. Waktu untuk mengartikan (>30%) berkurang dalam intensitas nyeri dan waktu dimasukkannya obat-obatan oenolong dianalisa dengan Kaplan Meier analisi survival. Statistik deskriptif digunakam pada Aes, laboratory test result, tanda vital, thrombophlebitis, dan hasil EKG. Kemuduran logistik digunkan untuk mengestimasikan resiko relative pada pasien cardiovaskuler.

Gambar2. Distribusi pasien dalam group penelitian dan alasan untuk dikeluarkan. Total dari

331 pasien yang diterima.

Hasil.

348 pasien secara acak diminta untuk merawat lengan setelah pembedahan (>85 subjek per group pengobatan) dan 331 menerima 21 dosis obat yang diterima (fig 2) dari 17 subjek yang secara acak tapi tidak menerima obat yang diteliti, alasan utma tidak diikutkan adalah tidak ditemukannya kriteria yang sesuai seperti yang diuraikan sebelumnya (12/17 subjek) (70,6%) dari 12 subjek, ketidakcukupan nyeri pada skala VAS adalah alasan paling dominan untuk tidak dimasukkan (9/12) (75%). Semua 331 pasien menerima > 1 dosis pengobatan termasuk di dalamnya populasi ITT dan dinilai berdasarkan demoghrapic, efficacy, dan keselamatan. Ditribusi dari populasi ITT diantara goup pengobatan berdasarkan: placebo, n=76; diclofenac 18,75mg, n=86; diclofenac 37,5mg, n=87; dan ketorolac, n=82.

Gambar 3: Hasil dari perbedaan intensitas nyeri

Sebagian besar pasien (80%), n=2650 menyelesaikan peneliian. Batas tengah dosis peneliian yang diterima selama pengobatab adalah 8 (jarak,1-13). 49 pasien (14,5%) menerima obat yang diteliti untuk 1 hari, 267 (80,6%) untuk 2 hari, dan 15 (4,5%) untuk tiga hari.

Kebanyakan pasien adalah wanita (81%) dan caicatian (77%), tabel 1). Rata-rata usia dalam group pengobatan adalah 43 tahun, dan rata-rata berat badan 84kg. Tidak ada perbedaan signifikan dalam group pengobatan untuk setiap baseline karakteristik (all P>0,05). Rata-rat aggregate baseline intensitas nyeri adalah 68,4mm, dengan jarak sedang – berat pada baseline, 60% pasien dengan nyeri sedang (50<VAS<70) dan 40 % dengan nyeri berat (Vas>70). Intensitas nyeri pada baseline tidak berbeda secara signifikan diantgara kelompok pengobatan.

Keberhasilan

Keberhasilan Utama

Lebih dari 48 jam pertama setelah pemberian obat yang diteliti, rata-rata SPID lebih hebat untyuk kedua dosis dari HPbCD diclofenac (18,75mg, P=0,032; 37,5mg, P=0,0001), dan untuk ketorolac (P<0,0001), kemudian untuk placebo (fig.3) hasil tersebut konsisten mengacu kepadabaseline intensitas nyeri.

Keberhasilan kedua

Mirip dengan interval waktu 0-48 jam, SPID interval lebih dari 0-24 jam, secara signifikan lebih hebat dari placebo untuk kedua HPbCD diclofenac, dosis (18,75mg, P=0,015; 37,5mg, P<0,0001) dan ketorolac (P<0,0001) dan ketorolac (P<0,0001) Fig.3) untuk periode 0-72 jam, 18,75 mg diclofenac tidak memperlihatkan kelebihan SPID ketimbang placebo P=0,08), tapi 37,5mg diclofenac (P=0,0010) dan ketorolac (P=0,0018) secara signifikan meningkatkan SPID, rata-rata PID lebih hebat secara konsisten dengan pengobatan aktif daripada dengan placebodi lebih dari 48 jam pertama dengan pengecualian pada 6 jam dan 30 jam penilaian.

Gambar 4: Rata2 jumlah penggunaan Mhorphine

Kriteria yang berarti dalam meringankan nyeri (>30% berkurang ) didasarkan pada masalah yang dilaporkan sebelumnya dengan hasil yang sama untuk nyeri akut dan setting postoperative selama perode 6 jam dosis. 55,3% (n=42) dari pasien yang menerima placebo memiliki >30% intensitas nyeri yang berkurang, 64,3% (n=54) dari pasien menerima 18,75mg HPbCD diclofenac, dan 69,8% (n=60) dari pasien menerima 37,5mg HPbCD diclofenac dilaporkan >30% berkurang. Rata-rata waktu untuk mencapai >30%intensitas nyeri yang direduksi diantara subyek dilaporkan dalam 6 jam setelah pemberian dosis obat yang diteliti secara cepat diantara semua kelompok pengobatan (27-33 menit untuk populasi ITT yang dimodifikasi). Pertengahan waktu sampai >30% intensitas nyeri yang dikurangi tidak berbeda di anatara kelompok pengobatan aktif dan placebo (all P>0,05).

Total nyeri yang dikurangi lebih hebat secara signifikan dengan menggunakan pengobatan aktif daripada dengan placebo dengan nilai lebih dari 0 – 24 dan 0-48 jam interval waktu (P=0,0002 dan 0,0008, respektively)

Penggunaan 18,75mg dan 37,5mg diclofenac keduanya memberikan hasil yang lebih baik secara signifikan dalam mengurangi nyeri dibandingkan placebo (18,75mg, P=0,037 untuk interval 0-24 jam dan interval 0-48 jam). Seperti pada penggunaan 30 mg ketorolac (P<0,0001 untuk interval 0 sampai 24 jam dan P=0,0001 untuk interval 0-48 jam). Tidak ada perbedaan signifikan untuk aktif treatments.

Tabel 3. Ringkasan kejadian yang merugikanAE (n = 331 total subjects

Placebo (n = 76) n (%)

Ketorolac 30 mg (n = 82) n

(%)

Diclofenac 18.75 mg (n =

86) n (%)

Diclofenac, 37.5 mg (n =

87) n (%)

Total Diclofenac (n =

173) n (%) Nausea 29 (38.2%) 22 (26.8%) 26 (30.2%) 22 (25.3%) 48 (27.7%)Flatulence 19 (25.0%) 22 (26.8%) 22 (25.6%) 12 (13.8%) 34 (19.7%)Injection site

pain, irritation 5 (6.6%) 17 (20.7%) 19 (22.1%) 14 (16.1%) 33 (19.1%)

Constipation 11 (14.5%) 8 (9.8%) 17 (19.8%) 16 (18.4%) 33 (19.1%)Headache 15 (19.7%) 14 (17.1%) 9 (10.5%) 7 (8.0%) 16 (9.2%)Insomnia 9 (11.8%) 7 (8.5%) 9 (10.5%) 7 (8.0%) 16 (9.2%)Vomiting 11 (14.5%) 7 (8.5%) 7 (8.1%) 5 (5.7%) 12 (6.9%)Blood CPKb

increased 3 (3.9%) 12 (14.6%) 7 (8.1%) 6 (6.9%) 13 (7.5%)

Pyrexia 8 (10.5%) 9 (11.0%) 2 (2.3%) 6 (6.9%) 8 (4.6%)Thrombophlebitis 9 (11.8%) 6 (7.3%) 6 (7.0%) 3 (3.4%) 9 (5.2%)Pruritus 5 (6.6%) 3 (3.7%) 4 (4.7%) 6 (6.9%) 10 (5.8%)Tachycardia 5 (6.6%) 4 (4.9%) 2 (2.3%) 2 (2.3%) 4 (2.3%)Diarrhea 3 (3.9%) 6 (7.3%) 2 (2.3%) 0 (0.0%) 2 (1.2%)Number of patients

62 (81.6%) 72 (87.8%) 73 (84.9%) 73 (83.9%) 146 (84.4%)

experiencing ≥1 AE

Tabel 4. Perdarahan dan penyembuhan luka sehubungan dengan kejadian yang merugikanPatients n =

331 totalPlacebo (n =

76) n (%)

Ketorolac 30 mg (n = 82) n

(%)

Diclofenac 18.75 mg (n =

86) n (%)

Diclofenac 37.5 mg (n = 87) n

(%)

Total Diclofenac (n =

173) n (%)Patients on

concomitant anticoagulants

47 (62%) 49 (60%) 55 (64%) 50 (58%) 105 (61%)

Type of bleeding-related AEAnemia 3 (3.9%) 2 (2.4%) 0 (0.0%) 4 (4.6%) 4 (2.3%)Rectal hemorrhage

0 (0.0%) 1 (1.2%) 1 (1.2%) 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Vaginal hemorrhage

1 (1.3%) 0 (0.0%) 1 (1.2%) 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Hematoma 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.1%) 1 (0.6%)Abdominal hematoma

0 (0.0%) 1 (1.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Incision site complication

1 (1.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Wound complication

0 (0.0%) 1 (1.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Wound dehiscence

0 (0.0%) 1 (1.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Total patients with ≥1 bleeding-related AE

5 (6.6%) 5 (6.1%) 2 (2.3%) 5 (5.7%) 7 (4.0%)

Total patients on concomitantAnticoagulants with ≥1 bleeding-related AE

4 (8.5%) 3 (6.1%) 2 (3.6%) 2 (4.0%) 4 (3.8%)