STABILITAS OBAT

I. Tujuan

Mampu menentukan tingkat reaksi penguraian zat aktif

Mampu memperkirakan masa kadaluarsa zat aktif

II. Prinsip

Berdasarkan penguraian sediaan farmasi yang dipengaruhi oleh kenaikan

suhu

III. Teori

Stabilitas obat adalah derajat degradasi suatu obat dipandang dari segi

kimia. Stabilitas obat dapat diketahui dari ada tidaknya penurunan kadar selama

penyimpanan. Tujuan pengujian stabilitas obat adalah untuk memberikan bukti

tentang mutu suatu obat atau suatu produk obat yang berubah seiring waktu di

bawah pengaruh faktor lingkungan seperti suhu, kelembapan, dan cahaya. Tujuan

pengujian tersebut untuk menetapkan suatu periode uji-ulang untuk bahan obat

tersebut atau masa edar untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang

direkomendasikan. Pedoman ICH membagi dunia menjadi zona iklim, yatu I-IV,

dan pengujian stabilitas untuk menetapkan masa edar suatu produk harus

dilakukan sesuai dengan kondisi iklim di tempat produk obat tersebut akan

dipasarkan. (Watson,. 2009)

Banyak obat yang cukup stabil, tapi gugus fungsi seperti ester dan cincin

laktam yang terdapat dibeberapa obat, rentan terhadap hidrolisis, dan gugus fungsi

seperti katekol dan fenol cukup mudah teroksidasi. Jenis-jenis penguraian yang

paling umum terjadi dalam obat murni dan pbat formulasi mengikuti kinetika orde

nol atau orde pertama. (Watson,. 2009)

Proses laju merupakan hal dasar yang perlu diperhatikan bagi setiap orang

yang berkaitan dengan bidang kefarmasian, mulai dari pengusaha obat sampai ke

pasien. Beberapa prinsip dan proses laju yang berkaitan dimasukkan dalam rantai

peristiwa ini : (Martin., 2008)

1. Kestabilan dan tak tercampurkan

Proses laju umumnya adalah sesuatu yang menyebabkan ketidakaktifan obat

melalui penguraian obat, atau melalui hilangnnya khasiat obat karena

perubahan fisik dan kimia yang kurang diinginkan dari obat tersebut.

2. Disolusi

Disini diperhatikan terutama kecepatan berubahnya obat dalam bentuk

sediaan padat menjadi bentuk larutan molekular.

3. Proses absorpsi, distribusi, dan eliminasi

Beberapa proses ini berkaitan dengan laju absorpsi obat ke dalam tubuh, laju

ditribusi obat dalam tubuh dan laju pengeluaran obat setelah proses distribusi

dengan berbagai faktor, seperti metabolisme, penyimpanan dalam organ tubuh

lemak, dan melalui jalur-jalur pelepasan.

4. Kerja obat pada tingkat molecular

Obat dapat dibuat dalam bentuk yang tepat dengan menganggap timbulnya

respons dari obat merupakan suatu proses laju.

(Martin., 2008)

Laju Reaksi

Laju reaksi didefinisikan sebagai perubahan konsentrasi per satuan waktu.

Satuan yang umum adlah mol dm-3-1. Umumnya laju reaksi meningkat dengan

meningkatnya konsentrasi. Konstanta laju didefinisikan sebagi laju reaksi bila

konsentrasi dari masing-masing jenis adalah satu. Satuannya bergantung pada

orde reaksi. (Dogra,. 1990)

Molekularitas

Banyaknya molekul yang diambil bagian dalam suatu tahap dasar dikenal

sebagai molekularitas. Orde dan molekularitas dari suatu yahap dasar adalah

sama. Tetapi untuk reaksi kompleks ini mungkin tidak demikian, misalnya

molekularitas dari masing-masing reaksi dasar mempunyai molekularitas dua dan

juga merupakan suatu reaksi kompleks tetapi ordenya satu. (Dogra,. 1990)

Orde reaksi

Orde dari suatu reaksi menggambarkan bentuk matematika dimana hasil

percobaan dapat ditunjukan. Orde reaksi hanya dapat di hitung secara experimen

dan hanya dapata diramalkan jika suatu mekanisme reaksi diketahui ke seluruh

orde reaksi yang dapat ditentukan sebagai jumlah dari eksponen untuk masing-

masing reaktan, sedangkan harga eksponen untuk masing-masing reaktan dikenal

sebagai orde reaksi untuk komponen itu. (Dogra,. 1990)

a. Reaksi orde nol

Reaksi-reaksi orde nol adalah reaksi-reaksi yang lajunya dapat ditulis

−d [ A ]dt

=k

b. Reaksi-reaksi orde I

Kinetika orde pertama pada penguraian obat telah banyak dipelajari jenis

penguraian ini merupakan jenis umum hidrolisis suatu obat didalam larutan.

Reaksi-reaksi tersebut adalah pseudo orde-pertama, karena konsentrasi air

biasanya terdapat dalam jumlah yang sangat banyak yang dianggap konstan

meskipun konsentrasi tersebut memang turut berperan dalam reaksi tersebut.

Pada kinetika orde pertama tetapan laju k memiliki unit jam-1 atau detik-1 dan

laju reaksi untuk suatu obat ditentukan dengan persamaan yaitu,

−d [C ]dt

=k [C ]

(Watson,. 2009)

c. Reaksi orde II

Dalam reaksi orde II, laju berbanding langsung dengan kuadrat konsentrasi

dari satu reaktan atau dengan hasil kali konsentrasi yang meningkat sampai

pangkat satu atau dua dari reaktan-reaktan tersebut.

d. Reaksi orde III

Dalam suatu reaksi orde III dapat dilihat tiga kasus berbeda.

Kasus I

Laju berbanding langsung dengan pangkat tiga konsentrasi dari suatu reaktan

−d [ R]dt

=k ¿

Kasus II

Laju sebanding dengan kuadrat konsentrasi dari reaktan dan pangkat satu

dari konsentrasi reaktan kedua

−d[R ¿¿2]

dt=k ¿¿

Kasus III

Laju sebanding dengan hasil kali konsentrasi dari ketiga reaktan

−d[R ¿¿1]

dt=k ¿¿

e. Reaksi orde semu

Pada reaksi ini, konsentrasi satu atau lebih dari satu reaktan jauh melebihi

konsentrasi reaktan lainnya atau salah satu reaktan bekerja sebagai katalis.

Karena konsentrasi dari jenis-jenis ini hampir tetap sama dan dapat dianggap

konstan, maka orde reaksi akan berkurang, misalnya hidrolisis dari ester-ester

yang dikatalisis oleh asam-asam, dan orde dari reaksi tersebut adalah satu jika

air dalam keadaan berlebih. (Dogra,. 1990)

Metode untuk menentukan konstanta laju dan orde reaksi

a. Metode diferensial

Dalam metode ini, data tidak dikumpulkan dalam bentuk konsentrasi terhadap

waktu, tetapi dinyatakan sebagai laju perubahan konsentrasi waktu terhadap

konsentrasi reaktan. Perhatikanlah persamaan laju umum yang melibatkan dua

reaktan. (Dogra,. 1990)

b. Metode integral

Metode ini merupakan suatu metode trial and error (empiris), yakni

perubahan konsentrasi dengan waktu yang diukur, dan harga k dihitung

dengan menggunakan persamaan terintegrasi yang berbeda untuk orde reaksi

yang berbeda. Orde reaksi akan diperoleh dari persamaan yang memberikan

harga k yang konsisten. Ini dapat dikerjakan secara analitis atau secara grafik.

(Dogra,. 1990)

c. Metode waktu paruh

Metode ini memerlukan penentuan waktu paruh sebagai suatu fungsi

konsentrasi. Jika waktu paruh tidak tergantung pada konsentrasi, orde reaksi

adalah satu. Jika tidak, kemiringan dari plot antara log t1/2 terhadap log [C]0

memberikan harga orde reaksi. (Dogra,. 1990)

d. Metode relaksasi

Metode ini digunakan untuk mengkaji reaksi-reaksi yang cepat. Dalam metode

ini, campuran reaktan diganggu sedikit-sedikit dari posisi kesetimbangan

dengan bantuan lompatan temperatur, lompatan tekanan, atau metode pulsa

elektrik. Sistem yang terganggu tersebut kembali ke kesetimbangan yang baru

atau ke kesetimbangan yang lama, dan umumnya mengikuti kinetika orde I.

(Dogra,. 1990)

e. Metode analisis gugenheim

Dalam persamaan-persamaan tertentu, perlu untuk membaca t=∞ sebelum

persamaan tersebut dapat dianalisis, sedangkan metode ini tidak melibatkan

pembacaan tersebut. Dasar untuk metode ini adalah perlunya pembacaan pada

selang waktu yang sama.

(Dogra,. 1990)

Efek temperatur pada konstanta laju

Umumnya konstanta laju meningkat dengan meningkatnya temperatur,

dan harganya kira-kira dua kali untuk tiap kenaikan 100. Hubungan kuantitatif

pertama antara k dan temperatur adalah kerena persamaan Arrhenius. (Dogra,.

1990)

Efek pelarut

Pengaruh pelarut terhadap laju penguraian obat merupakan suatu topik

terpenting untuk ahli farmasi. Walau efek-efek tersebut rumit dan generalisasi

tidak dapat dilaksanakan. Tampak reaksi nonelekrolit dihubungkan dengan

tekanan dalam relatif atau parameter kelarutan dari pelarut dan zat terlarut.

Pengaruh kekuatan ion dan konstanta dielekrik dari medium pada laju reaksi ionik

juga penting. Larutan biasanya bersifat tidak ideal dan persamaannya harus

dikoreksi dengan memasukkan koefesien aktivita. (Martin., 2008)

Pengaruh Konstanta Dielektrik

Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionik yang

diekstrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan

ionnya adalah nol, sering merupakan informasi yang diperlukan dalam

pengembangan pembuatan obat baru. Demikian akan menghasilkan garis lurus

dengan kemiringan positif untuk reaktan ion dengan muatan berlawanan, dan

kemiringan negatif untuk reaktan ion dengan muatan sama. Untuk antarion

dengan muatan yang berlawanan, kenaikan konstanta laju reaksi. Untuk ion-ion

dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya, kenaikan konstanta dielektrik

mengakibatkan kenaikan laju reaksi. Katalisis didefinisikan sebagai suatu zat yang

mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia. Jika katalis

menurunkan kecepatan suatu reaksi disebut sebagi katalis negatif. (Martin., 2008)

Waktu Paruh

Waktu paruh didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan bila separuh

konsentrasi dari suatu reaktan digunakan. Waktu paruh dapat ditentukan dengan

tepat hanya jika satu jenis reaktan terlibat, tetapi jika suatu reaksi berlangsung

antara jenis reaktan yang berbeda, waktu paruh harus ditentukan terhadap reaktan

tertentu saja. Untuk sistem satu komponen, waktu paruh dihubungkan dengan

konsentrasi awalnya oleh hubungan, kecuali n = 1. Sehingga, t 1/2=0,69

k

Yakni waktu paruh tidak tergantung pada konsentrasi untuk reaksi orde I.

Jika reaksi tersebut adalah orde semu, waktu paruh selalu di tentukan terhadap

konsentrasi jenis-jenis yang ada dalam jumlah kecil. Dalam sistem lebih dari satu

reaktan, waktu paruh adalah waktu untuk separuh dari reaktan yang ada dalam

jumlah kecil. (Dogra,. 1990)

Penguraian dan Penstabilan Bahan Obat

Kebanyakan penguraian bahan farmmasi dapat digolongkan sebagai

hidrolisis atau oksidasi dan contoh-contoh dari kedua tipe penguraian ini akan

dibahas pada bagian berikutnya. Kebanyakan obat mengandung lebih dari satu

gugus fungsional, dan obat ini mungkin bisa terhidrolisis dan teroksidasi bersama-

sama. reaksi lain seperti isomerisasi, epimerisasi, dan fotolisis juga dapat

mempengeruhi kestabilan obat dalam berbagai produk cairan, padatan, dan

semisolid. (Martin., 2008)

Hidrolisis

Reaksi air dengan ester seperti etil asetat dan dengan amida seperti

prokainamida dikenal sebagai hidrolisis. Akan tetapi reaksi antara air dan ion-ion

garam dari asam lemah dan basa lemah juga disebut hidrolisis. reaksi hidrolisis

molekular berlangsung jauh lebih lambat daripada hidrolisis ionik (protolisis) dan

yang disebut pertama. (Martin., 2008)

Perlindungan terhadap hidrolisis

Obat dapat distabilkan terhadap hidrolisis dengan menyesuaikan pH

larutan pada suatu harga dimana senyawa tersebut secara eksperimen diketahui

menunjukan konstanta laju reaksi yang terendah. Jika reaksi tersebut dianggap

merupakan katalisis asam-basa umum, dapar yang digunakan untuk pH harus

berhati-hati. Penguraian hidrolisis dapat dicegah lebih lanjut dengan

menghilangkan air. Obat ini dapat disimpan dalam bentuk kering dan digunakan

dalam bentuk kering atau disuspensikan sebagai bubuk yang tidak larut dalam

pembawa yang sesuai bila akan digunakan. (Martin., 2008)

Oksidasi

Reduksi merupakan penambahan elektron pada molekul dan oksidasi

merupakan pelepasan elektron dari molekul. Oksidasi dianggap dengan lepasnya

hidrogen (dehidrogenasi). Oksidasi sering mmelibatkan radikal bebas dan yang

diikuti reaksi-reaksi berantai dan dalam fase gas dapat mengakibatkan ledakan.

Radikal bebas adalah molekul/atom yang mengandung 1 atau lebih elektrontidak

berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH, dan molekul oksigen O-O. Radikal ini

cenderung untuk menarik elektron dari zat lain sehingga terjadi oksidasi. (Martin.,

2008)

Perlindungan oksidasi

Dapat distabilkan dengan menghindari oksigen, mendapar larutan pada pH

yang sesuai, menggunakan pelarut bebas logam, menambah inhibitor,

menghindari cahaya, menyimpan produk pada temperatur rendah dan meracun

sistem oksidasi-reduksi dengan potensial tertentu. (Martin., 2008)

Analisis Kestabilan Yang Dipercepat

Metode uji dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada

prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik

ini nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang

dinaikkan di peroleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap

waktu. k 250 digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi

penyimpanan biasa. (Martin., 2008)

Karena temperatur mmerupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran

kestabilan, k. Memungkinkan untuk mengubah laju pemanasan selama proses atau

menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan penelitian isotermal dan

menerima printout energi aktivitas dan kestabilan memperkirakan waktu yang

direncanakan dan pada berbagai temperatur. (Martin., 2008)

Meskipun metode kinetika tidak melibatkan penelitian yang terinci

mengenai mekanisme degradasi dalam memperkirakan kestabilan, tetapi

memberikan penerapan yang sesuai dengan prinsip-prinsip ilmiah, jika ingin

dikembangkan penelitian yang diperluas dalam penelitian. (Martin., 2008)

Energi aktivitas yang diketahui dan penelitian laju-tunggal pada

temperatur yang dinaikkan dapat digunakan untuk memperkirakan kestabilan dari

komponen tersebut pada temperatur biasa. (Martin., 2008)

IV. Alat dan Bahan

Alat:

- Gelas ukur

- Labu ukur

- Vial

- Pipet volume

- Alat pemanas

- Spektrofotometer UV/Vis

Bahan:

- KMnO4

- Aquadest