PREFORMULATION DALAM STABILITAS OBATOlehWintari Taurina, M.Sc., Apt.

PENDAHULUANPentingnya preformulationApakah preformulation ?Korelasi preformulation dan stabilitas ?Banyaknya dekomposisi obat yang belum diketahui mekanisme dan faktor penyebabnya

Pentingnya preformulationUntuk memperbaiki metode analisis maka dilakukan preformulation mencegah dekomposisi obat yang tidak diinginkanMetode untuk mendeteksi stabilitas belum banyak diketahui, sehingga penting untuk melakukan preformulasi

Pengertian PreformulasiStudi Formulasi (preformulasi) merupakan tahapan awal dimana dilakukan design atau rancangan formula suatu sediaan (tablet, serbuk, tablet effervescen, dll)

PARAMETER FISIKOKIMIA DALAM PREFORMULASIStabilitas kimiaKelarutanKecepatan disolusiKonstanta disosiasiKoefesien partisiKristalinitasPolimorfismeHigroskopisitasUkuran partikel

Korelasi Preformulasi dan Stabilitas ObatPendekatan preformulasi untuk meningkatkan stabilitas obatDalam uji fase klinis I, tujuannya untuk mengetahui sifat fisik, kimia dan karakteristik biologiStudi stabilitas juga penting untuk mengetahui kondisi yang cocok dan masa kadaluarsaStudi stabilitas yang dipercepat mengunakan kondisi tertentu seperti cahaya, panas dan kelembaban biasa digunakan untuk mengetahui struktur labil yang bisa diketahui dengan cepat

Jika terdapat degradasi maka kinetika reaksi kimia dari degradasi obat akan diketahui, perubahan sifat molekul seperti dari polimorfi menjadi bentuk lainnya dapat dideteksi

Tujuan dan waktu preformulasi khususnya dalam stabilitas obatUntuk menentukan parameter sifat fisikokimia dari obat baruUntuk mengetahui profil kinetik reaksiUntuk mengetahui karakteristik sifat fisikUntuk mengetahui kompatibilitas dengan eksipien

STABILITAS KIMIAUji stabilitas sangat penting dilakukan sedini mungkinUji berbagai bentuk dan pada kondisi formulasi, penyimpanan, dan pemberian invivoUji stabilitas terdapat dua bentuk : stabilitas yang dipercepat dan yang tidak dipercepat

Uji stabilitas meliputi : evaluasi secara sifat fisika dan sifat kimiaFisik : contoh organoleptis (tampilan fisik, warna, bau, ukuran, dll)Kimia : kadar dari zat mengembangkan metode analisis pengukuran zat tersebut

TAHAPAN DALAM PENGEMBANGAN OBATTahapan primerPenelitian/ survey kecenderungan . Trend pasar. Melihat literatur pasarKarena orientasi bukan pada produk tetapi pada pasar/ pasien (patien oriented)2. Pemantapan targetSegmenting memilih pasar dan jenis produk yang akan dipilih

3. Pembuatan molekul pengarah unggulan, desain dan sintesa obat baru penapisan bahan alam farmakokimia dan fitokimia4. Evaluasi aktivitas biologis dan farmakologi dasar5. Pemantapan metode evaluasi farmakokimia, fitokimia dan farmakologi6. Seleksi kandidat obat baru

b. Tahap PraklinisFarmakologiEvaluasi sifat-sifat fisikokimiaToksisitas akut dan sub akutFarmakokinetik (ADME)FarmasetikaPengembangan proses produksi massal

c. Tahap klinisFase IFase IIFase IIIFase IV

Kapan dilakukan preformulasiPreformulasi berperan penting dalam penemuan obat baru, adapun langkah meliputi :Sintesis obat baru dan uji farmakologiPenemuan obat yang memerlukan studi lebih lanjutUji fase I, II dan IIIRegistrasiProduksi

Sifat sifat dalam studi preformulasipKaKelarutanTitik leleh dan polimorpismTekanan uapKarakterisitik permukaan Higroskopisitas / kelembaban

1. pKaKa merupakan tetapan keasaman suatu zat, sedangkan Kb tingkat kebasaan suatu zat Semakin besar Ka maka semakin asamUmumnya obat stabil jika pKa sama dengan pH, sehingga formulator harus mendesain agar menghasilkan obat dengan range pH yang stabilContoh : penentuan pKa pada asam karboksilat secara spektrofotmetriHukum Henderson-Hasselbach berlaku pada penghitungan pKa

Persamaan henderson-HasselbachpH = pKa + Log [A-] [HA]

pH larutan obat dapat menunjukkan efek signifikan terhadap stabilitas sedangkan pH profil kecepatan reaksi dapat memberikan data optimal untuk stabilitas

Jika obat asam lemah atau basa lemah diberikan dalam tubuh, obat tersebut akan mengion sedikit atau banyak, bergantung pada nilai pKa dan pH cairan tubuh tempat obat tsb terlarut

obatpKaObat obat asamAspirin3.5Parasetamol9.5Fenobarbital7.4Obat-obat basaKokain 8.6Diazepam3.3Difenhidramin9

2. Solubility /kelarutanUmumnya obat tidak cukup larut dalam airPenting untuk mengetahui kelarutan suatu obat agar dapat membuat obat yang stabil dan stabilitas obatUji kelarutan dilakukan dengan menambahkan zat kedalam larutan sampai jenuh kemudian lakukan sampling dan tentukan kadarkelarutan tidak bisa ditentukan dengan metode presipitasi

Penting dilakukan, contoh : obat oral harus larut dalam cairan saluran pencernaan sebelum diabsorpsiKelarutan obat dalam cairan fisiologi pada rentang pH 1-8 sangat penting diketahui

Tablet Granul/agregat partikel halus disintegrasi disintegrasi

Disolusi Disolusi disolusi

Zat aktif dalam bentuk larutan

Obat dalam darah, cairan tubuh, dan jaringan

Kriteria obatObat atau zat yang dapat terionisasiObat atau zat yang tidak dapat terionisasi

Strategi dalam meningkatkan kelarutanDibuat dalam bentuk garamnyaterbukti bahwa bentuk garam lebih mudah larut dibanding betuk asam atau basanya2. Gunakan pelarut yang tepatuntuk zat yang tidak dapat terionisasi pengunaan pelarut yang non polar akan meningkatkan kelarutan3. Perubahan struktur internal kristal (polimorfi)4. Ditambah bahan penolong, mis : bahan pembentuk kompleks, surfaktan dan cosolven

Sistem terner dan opimisasi kelarutannyaSistem terner merupakan larutan yang terdiri dari tiga campuran zatContoh : air-propilen glikol-benzil alkohol dan air-propilen glikol-etanolBiasanya dapat dibantu dengan diagram terner

Prediksi kelarutanKelarutan dapat diprediksikan menggunakan persamaanLog W = - 56.039 + 0.32235D 0.59143 Ia + 38.443 Qn 4 51.536 Qn 2 + 18.244 Qn + 34.569 Qo 4 31.835 Qo 2 + 15.061 Qo + 1.9882 Am + 0.15689 Nh + 0.00014102 S 2 + 0.40308 S 0.59335 Abc + - 0.4235 V + 1.3168 Abh + 108.80 {O} 61.272 {O} 2

Keterangan S = Permukaan molekulIa = variabel indikator untuk alkanaD = momen dipolQn = jumlah kuas permukaan atom oksigenMW = berat molekulO = ovality of moleculAbh = jumlah absolut dari atom hidrogenAbc = jumlah absolut atom carbonAm = indikator variabel untuk amina alifatikNh= jumlah ikatan N-H dalam molekul

3. DISOLUSIPenting mengetahui kemampuan suatu obat untuk terlarut dalam cairan tubuhObat yang memiliki kecepatan disolusi lambat sering menimbulkan masalah karena absorpsinya kurang baik.Disolusi adalah proses melarutnya zat padat dalam cairan medium tertentu.Parameter yang dapat ditentukan adalah kecepatan disolusi

Kecepatan disolusi merupakan kecepatan melarut zat aktif dari sediaan farmasetik atau granul atau partikel-partikel sebagai pecahnya sediaan tersebut setelah berhubungan dengan cairan pelarutKecepatan disolusi secara sederhana merupakan jumlah terlarut dalam medium tertentu sebagai fungsi waktu

Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusiBentuk kristalUkuran partikelPeralatan dan kondisi percobaan : kecepatan pengadukan dan komposisi cairan medium, temperatur medium, macam dan tipe alat yang digunakan

Hukum dalam disolusi yang berlakuHukum noyes-whitneydc/dt = k. A (Cs C)Ketdc/dt : kecepatan disolusiA : luas permukaan efektifCs = kadar zat dalam keadaan jenuhC = kadar zat pada waktu tK = konstanta kecepatan disolusi intrinsik

Dc/dt = D Ah. V (Cs - C)Ket :D : koefisien difusiH : ketebalan lapisan difusi pada antarmuka padat-cairA : luas permukaan obat V : volume mediaCs : konsentrasi jenuh larutan obat dalam media disolusiC : konsentrasi obat dalam larutan pada waktu t

Kelarutan metastabil polimorpismBentuk metastabil lebih larut dibanding bentuk zat yang stabil

4. polimorpismBeberapa zat memiliki beberapa bentuk sehingga memiliki polimorpism, contoh ol. CacaoDimana salah satu bentuk polimorpi merupakan bentuk yang paling stabil

5. Tekanan uapUmumnya zat akan stabil jika diberikan tekanan uap yang tinggi termasuk untuk zat-zat yang mudah menguap

6. Koefisien partisiKemampuan obat untuk melarut pada lipofil dan hidrofil seperti minyak/air, oktanol/air dan kloroform/airKoefisien sangat penting dalam kefarmasianSenyawa polar (gula, as.amino, obat terion) cenderung menyukai fase polarSenyawa non-polar (obat yang tidak terion) cenderung menyukai fase organik /nonpolar

P = C minyak C airP : koefisien partisi

Koefisien partisi digunakan sebagai alat empirik dalam meneliti sifat biologi dan kecepatan serta jumlah absoprsi obat disaluran cerna

Contoh Distribusi 100 mg obat dalam 50 ml pelarut organik dan 50 ml air. Kedalam obat tsb ditambahkan kedua pelarut yg saling tidak bercampur dlm sebuah corong pisah, Dalam p.organik mengandung 66.7 mgHitung koef.partisi

Masa obat dlm f. Air : 100-66.7 = 33.3 mgKonsentrasi obat dlm p. Organik : 66.7/50 = 1,33 mg/mlKonsentrasi obat dlm air = 33.3/50 = 0.67 mg/mlKoef partisi : 1.33/0.67 = 2

Koef partisi untuk memperkirakan proses absoprsi, distribusi, dan eliminasi obatOnset kerja, durasi

7. Higroskopisitas Karakteristik yang penting khususnya untuk bentuk sediaan serbukUmumnya untuk melihat kelembaban suatu obat dengan meletakkan zat tersebut pada lingkungan kemudian dilihat tingkat kelembabannyaContoh : pembuatan granul maupun tablet, kelembaban sangat penting

8. Uji kompatibilitasSangat penting untuk mengetahui interaksi antara obat dan eksipien serta wadahnyaUji kompatibilitas bisa dilakukan dengan metode microcalorimeter, hplc, tlc,

9. DSCDIFERENTIAL SCANING CALORIMETRITeknik ini diperkenalkan oleh E.S. Watson and M.J. O'Neill in 1960Teknik analisis berdasarkan suhu, dimana perbedaan jumlah suhu yang dibutuhkan supaya suhu sampel naik, sehingga akan dibuat fungsi terhadap waktu. Suhu akan menghasilkan energi/panas

DSC dapat digunakan untuk mengukur parameter karakteristik suatu zat, dapat mendeteksi fusion, glass transition, kristalisasiDapat mendeteksi peristiwa oksidasi

10. MIKROKALORIMETRIMetode pengukuran berdasarkan energi panas entalpi

11. UJI KOMPATIBILITAS DALAM SEDIAAN PADATSangat penting untuk melihat interaksi antar komponen

12. KOMPATIBILITAS DENGAN WADAHWadah sangat mempengaruhi terhadap stabilitas obatPilihlah wadah yang tidak berinteraksi dengan obat

13. Kompatibilitas sediaan cairKompatibilitas dengan cairan polar dan non polar

Pertimbangan formulasi selain tergantung zat aktif juga tergantung sediaan yang akan dibuatStabilitas sediaan padat : kadar sesuai, bobot seragam, kekerasan sesuai, waktu hancur, kerapuhan, fisik, disolusi memenuhi syarat.Stabilitas sediaan emulsi : stabil tidak memisah menjadi dua pase, atau tidak pecah, memenuhi kadar yang sesuai, acceptable

Stabilitas sediaan suspensi : tidak cepat mengendap, tidak terbentuk caking, memiliki ukuran partikel yang seragam, kadar terpenuhiStabilitas sediaan steril : isotonis, isohidris, ukuran partikel sesuai, tidak mengandung zat pirogen, dan mikroba, kadar terpenuhi

Stabilitas sediaan salep : homogen, memiliki daya sebar dan penetrasi yang baik, kadar terpenuhi

Terima kasih