peresntasi stabilitas obat kel. 2

5/20/2018 Peresntasi Stabilitas Obat Kel. 2

1/238

Stability of Dosage Forms


2/238

Disusun Oleh:

Masukin Kelompoknya ya, kemarin saya salah,

harusnya dari m. Rizki sampe wulanda

makasih


3/238

Preformulation and

Formulation Stability Studies


4/238

Preformulasi

Preformulasiadalahtahappertamapengembangansediaanobatyangrasional

Definisi:suatuinvestigasisifatfisikdankimiaobatdanobat-eksipien

Tujuan:Mengumpulkaninformasiygbergunabagiformulatoruntukmengembangkansediaanobatyangstabildanbioavailabelsehingga

dapatdiproduksi


5/238

Hal yang harus diperhatikan

dalam preformulasi

Kelarutan disolusiLuas Ukuran

bentuk dan luas

permukaan partikel

Partition coefficientIonization constant

(pKa)

lSolid stateproperties such as

crystal

forms/polymorphs,water sorption


6/238

Metode untuk Mendeteksi

Degradasi Kimia dan Fisika

Stability indicating methods( SIM ) adalah metode kuantitatif /

analisis berdasarkan

pada sifat struktural dan kimia masing-masing bahan aktif

produk obat

dan membedakan masing-masing bahan aktif dari degradasi

produk sehingga kadar bahan aktif dapat diukur secara akurat

Tujuan utama dari metode SIM adalah untuk memantau hasil

studi stabilitas suatu obat

dalam rangka menjamin keamanan, khasiat dan mutu.


7/238

3 tahap untuk pengembangan SIM

Penetuan batas LOQ dan LOD untukkemampuan mengukur potensi produk daridegradasi dan kotoran obat

penentuan degradasi pada suhu tinggi,kelembaban, hidrolisi dll (understressing)

1.Karakteristik sampelyang terdegradasiuntuk pengujian

metode selektivitas

Kromatografi cair adalah teknik yang paling tepat untukmengembangkan / memvalidasi SIM .Penggunaan tambahan detektor dioda - array danspektrometer massa , memberikan hasil terbaik.

Tujuannya adalah untuk memanipulasi selektivitas denganmengubah komposisi fase gerak , panjang gelombangdeteksi dan pH

2. metodepengembangan (memanipulasi dan

mengevaluasiselektivitas / spesifisitas

Accuracy, Precision (repeatability andintermediate precision), Specificity,Detection and Quantitation Limits,

Robustness, Linearity and Range.

3: validasi metode


8/238

penentuan jumlah degradasi

adalah evaluasi metode Batas

Deteksi (LOD) dan Batas

Kuantifikasi (LOQ. Batas-batasini harus terkait erat dengan

Pelaporan, Identifikasi dan

Kualifikasi produk degradasi,

sebagai dinyatakan dalam ICH

Q3B (R2) (EMEA, 2006).

Ambang ini ditentukan baik

sebagai persentase

zat obat atau produk degradasi

total asupan harian (TDI)


9/238


10/238


11/238

Thermal Analysis


12/238

Thermal Analysis

Skrining

formulasi

Differential scanning

calorimetry (DSC)

Differential thermal

analysis (DTA)

Differential

thermogravimetry

(DTG)


13/238

Ketiga metode tersebut sangat berguna dalamskrining formulasi, karena perubahankalorimetrik dan perubahan berat dapat

disebabkan oleh bahan kimia dan degradasifisik dari bahan-bahan farmasetika dapatsegera dideteksi.

Misalnya, DSC digunakan dalam studi

preformulasi zat obat yang memiliki kelarutanyang rendah dalam air, yaitu -pentil-3-(2-quinolinylmethoxy) benzenemethanol(REV5901).


14/238

Penerapan DSC studi preformulation dari

REV5901. DSC termogram diperoleh

untuk REV5901 basa bebas (1)

menunjukkan tidak ada perubahan yang

signifikan dengan perubahan kondisi

atmosfer. DSC thermograms direkam

untuk garam hidroklorida anhidrat padapan terbuka tanpa membersihkan dengan

N2 (2), dalam pan tertutup dengan

Crimping (3), dan dalam pan tertutup

rapat (4) dan untuk garam hidroklorida

monohidrat pada pan terbuka tanpa

membersihkan dengan N2 (5), pada panterbuka dengan membersihkan dengan

N2 (6), dalam pan ditutup dengan

Crimping (7) dan dalam pan tertutup rapat

(8).

A) Dehidrasi, (B) endotermik mencair.

(Direproduksi dari Ref. 617 dengan izin.)


15/238

Seperti ditunjukkan dalam Gambar diatas, basa

bebas menunjukkan suatu puncak endotermik

akibat pencairan yang diamati pada posisi yang

sama terlepas dari penyimpanan dan kondisipengukuran. Di sisi lain, hidroklorida anhidrat

dan monohydrate bentuk garam menunjukkan

hasil yang berbeda tergantung pada kondisipengukuran. Didapati hasil basa bebas memiliki

bentuk fisik yang lebih stabil daripada garam

klorida, basa bebas yang dipilih untuk formulasi


16/238

Mikrokalorimetri

Kinetika degradasi dapat dipelajari melalui

isotermal kalorimetri yang dilakukan pada

temperatur konstan

Mikrokalorimeter dapat digunakan untuk

mendeteksi jumlah dari degradasi

temperatur yang tersedia hingga jumlah

terkecil melalui konduktivitas sensitif termal


17/238


18/238

Grafik tersebut merupakan plot logaritmadari perubahan suhu selama proseshidrolisis dari aspirin pada PH 1,1 dan suhu

45C Pada grafik tersebut aliran panas dari proses

hidrolisis aspirin dalam larutan asam

berkurang sesuai dengan prinsip kinetikareaksi pertama yang menunjukan bahwadegradasi dapat diukur menggunakanmikrokalorimetri


19/238


20/238

Grafik tersebut merupakan pH-rate profilesuntuk degradasi dari ampisilin yang diukurmenggunakan mikrokalorimetri dan titrasiiodimetri pada suhu 37C

Pada pengukuran first-order ratedegradasi ampisilin dalam larutan encermenggunakan mikrokalormetri

menunjukan bahwa pH-rate profiles yangdihasilkan sama dengan hasil yangdiperoleh menggunakan titrasi iodimetri


21/238

Microcalorimeters mampu mengukur jumlah

yang sangat kecil dari aliran panas.


22/238

Tingkat konstan pada suhu kamar ditentukancepat dengan microcalorimetry, sedangkanpenentuannya dengan HPLC akan

memerlukan pengujian stabilitas jangkapanjang selama beberapa bulan.

Dalam kasus ini, tidak ada perubahan dalam

energi aktivasi, menunjukkan bahwa lajudegradasi pada suhu kamar dapatdiperkirakan dengan ekstrapolasi datadipercepat.


23/238


24/238

degradasi solid-state yang diberikan di atas , teknik ini dapat memberikan hasil

yang salah untuk Degra -rekomendasi disertai dengan aliran panas sedikit .

Sebuah batasan tambahan bahwa teknik ini tidak spesifik dan memberikan

sedikit informasi tentang mekanisme molekuler dari degradasi . Selain degradasi

kimia , microcalorimetry telah diterapkan untuk mendeteksi perubahan fisik zat

obat dan eksipien . Sebuah contoh adalah perubahan hidrasi lactose


25/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy


26/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy (DRS)

Diffuse Reflectance Spectroscopy (DRS)

yaitu spectroscopy yang dapat mendeteksi

interaksi pada keadaan solid antaraberbagai zat obat seperti oxytetracycline

dan berbagai eksipien seperti magnesium

trisilicate.

Sebagai contoh dapat dilihat spektrum

DRS dari campuran oksida isoniazid-

magnesium pada Gambar 157.


27/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy (DRS)

Dapat kita lihat pada spektrum diatas terdapat penurunan

reflectance r dengan meningkatnya konsentrasi

isoniazid.


28/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy (DRS)

Persamaan

Kubelka-Munk

Fungs i remis i dapat

dihitung denganpersamaan Kubelka-

Munk . Dapat terlihat

dari grafik 158

bahwa fungsi remisi

dari isoniazid/MgO

berbanding lurusdengan konsentrasi

isoniazid/MgO


29/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy (DRS)

Sehingga dengan demikian degradasi padakeadaan solid dapat dilihat secara kuantitatifdengan DRS.

Adapun kesulitan yang terjadi yaitu ketikadilakukan pada panjang gelombang pendek,menimbulkan gangguan spektral dari produkdegradasi.

Di sisi lain, adanya warna pada sediaan dapatmengubah spektrum pada panjang gelombangyang relatif panjang sehingga memungkinkanuntuk analisis kuantitatif dengan DRS.


30/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy (DRS)

Sebagai contoh yaitu adanya warna pada campuranasam askorbat-laktosa menunjukkan bahwa fungsiremisi berbanding lurus dengan rasio warna padasampel serbuk dan tablet. Mengindikasikan bahwaanalisis kuantitatif dapat dilakukan.


31/238

Diffuse Reflectance

Spectroscopy (DRS)

kemiringan linier (slope) bergantung pada

kerapatan sampel, menunjukkan bahwa

pengukuran pada keadaan konstan itudiperlukan.

DRS sangat berguna untuk mendeteksi

perubahan yang terjadi pada permukaanyang padat (solid).


32/238


33/238

Berdasarkan yang telah dijelaskansebelumnya bahwa DRS berguna

untuk mendeteksi perubahan yang

terjadi pada permukaan yang padat

dan dengan adanya warna pada

sediaan padat dapat memungkinkan

untuk analisis kuantitatif , terbuktipada jurnal ini yang menyatakan

dapat mendeteksi adanya kromofor

yang ada pada kulit yaitu melanin dan

hemoglobin secara kuantitatif.

Sehingga dapat mendeteksi jika

terjadi hiperpigmentasi atau

hipopigmentasi. Hal penting lainnya

juga dapat mengetahui apabila terjadi

inflamasi, eritema dan gumpalan

berdasarkan dari jumlah hemoglobin.


34/238

Factorial Analysis


35/238

Pendahuluan

Dalam studi formulasi, semua faktor yangmempengaruhi stabilitas produk harusdipertimbangkan. Karena stabilitas obat-obatan

umumnya dipengaruhi oleh banyak faktor dankompleks.

Analisis kuantitatif dari peran masing-masingfaktor akan melibatkan seri yang sangat besar

dan kompleks dalam percobaannya. Pengaruh masing-masing faktor individu harus

diuji di bawah kondisi di mana semua faktor laindipertahankan konstan.


36/238

Factorial Analysis on stability of

the pharmaceutical product

Temperature,

Ionic strength,

Buffer concentrations,

Excipients,

Light,

Humidity,

and other factors on complexformation


37/238

Perbandingan Stabilitas Injeksi Kering Meropenem Repacking

Dengan Pengendalian Terhadap Kelembaban, Suhu dan Udara

An tara Produk Inovator dan Paten XSelama Peny impanan


38/238

Untuk penetuanshelf life

yaitu batas waktu dimana

obat masih memenuhi

persyaratan dan masih

layak digunakan makadigunakan parameter

t90. Pada penelitian ini

diperoleh shelf life injeksi

kering meropenem

repacking dengan

pengendalian untuk

produk inovator selama

13 hari dan untuk paten

Xselama 10 hari


39/238


40/238


41/238

Kesimpulan :Dengan adanya subtituen Klor pada asam O-(4-

Klorobenzoil) salisilat kestabilan lebih baik, dibuktikan

dengan pemberian pH 11 asam O-(4-Klorobenzoil)

lebih lambat terdegradasi jika dibandingkan denganaspirin.

Kesimpulan


42/238

Metode Miscellaneous


43/238

NMR dan inframerah (IR) spektroskopi dapat

digunakan untuk menyelidiki stabilitas kimia

zat obat.

Penentuan tingkat hidrolisis ester seperti

atropin oleh NMR, analisis dekat-IR non

destructive pada tablet aspirin, dan

penentuan tingkat hidrolisis diltiazem olehpolarimetry.


44/238

Metode yang tidak biasa, seperti

pengukuran sifat dielektrik bentuk sediaan

seperti gelatin dan metilselulosa mikrokapsul

(Gambar 160), telah digunakan untukmendeteksi perubahan fisik.


45/238

Gambar 160 . Perubahan konstanta dielektrik gelatin ( a)dan metilselulosa mikrokapsul ( b ) selama pemanasan di

45 C. (Direproduksi dari Ref . 650.)


46/238

Perubahan ini yang kemudian dikaitkan

dengan perubahan tingkat pelepasan obat

dari bentuk-bentuk sediaan. Pengukuran

chemiluminescence yang lemah juga telahditerapkan pada studi stabilitas.


47/238

Dalam skrining formulasi bentuk sediaan

padat, kompatibilitas kimia terkadang

dievaluasi dengan menggunakan suspensi.

Walaupun informasi ini mungkin sulit untuk

berhubungan dengan stabilitas bentuk

sediaan, mungkin memberikan beberapa

informasi awal pada stabilitas komponenformulasi.


48/238

Perubahan Fungsional pada Bentuk

Sediaan dengan Waktu Penyimpanan.


49/238

Perubahan fungsional pada sediaan obat

dipengaruhi oleh :

1) Sifat fisik obat

2) Bahan pengisi

3) Bahan pelapis

4) Interaksi kompleks dalam sediaan obatPerubahan Fungsional dapat diukur dengan

laju disolusi secara in vitro.

Perubahan Kekuatan


50/238

Perubahan Kekuatan

Mekanik

Perubahan kekuatan mekanik terjadi padasediaan tablet dan kaplet.

Kekuatan mekanik tablet adalah kekuatan

yang diperlukan untuk memecahkan tabletatau degradasi fisik tablet.

Kekuatan mekanik tablet farmasi sering

dinilai sebagai in-process kontrol selamamanufaktur dan sebagai sarana untukmengetahui sifat dari bahan baku. ( Daviesdan Newton , 1996) .

Contoh Penurunan


51/238

Contoh Penurunan

Kekuatan Mekanik

Adsorpsi kelembaban oleh tablet dalam kemasan blister meningkat denganmeningkatnya kelembaban, dan mengakibatkan kekuatan mekanik menurun.


52/238

Bentuk cetakan tablet mempengaruhi kekuatan mekanik dari tablet

yang. Cetakan tablet bulat dengan ukuran 3.0 mm, tabletnya memiliki

kekuatan mekaniknya rendah dibanding dengan tablet berbentuk

persegi dan heksagonal


53/238

Perubahan Disolusi Obat dari

Tablet dan Kapsul


54/238

Disolusi suatu zat aktif obat dari sediaannya (tablet dan

kapsul) adalah karakteristik yang penting.

Karakteristik disolusi telah dikenal adanya perubahan pada

penyimpanan. Contoh laju disolusi tablet carbamazepin

menurun, ketika disimpan pada suhu ruang.

Perubahan laju disolusi obat dapat mengubah bioavailabilitas

obat.


55/238

Carbamazepin

Merek dagang: Bamgetol, Cetazep, Lepigo, Lepsitol, Tegretol, Teril

Indikasi: Epilepsi, epilepsi umum primer atau sekunder dari kejang

dengan komponen tonik-klonik, Neuralgia trigeminal, dan Neuralgia

glosofaringeal.

Kontraindikasi: dikontraindikasikan untuk pasien yang hipersensitivitas

terhadap carbamazepine, antidepressant trisiklik, depresi sumsum

tulang belakang, dalam terapi dengan inhibitor MAO selama 14 hari,kehamilan.

Tablet, tablet kunyah, Tablet lepas kontrol, kapsul salut selaput , dan

sirup.

Grafik penurunan laju disolusi


56/238

p j

carbamazepin selama penyimpanan


57/238

Pada percobaan disolusi secara in vitro tidak selalu ada perubahan

bioavailabilitas. Hanya untuk kasus tertentu ketika disolusi secara in vitro

memiliki korelasi dengan disolusi secara in vivo.

Contoh obat yang tidak mengalami penurunan BA walaupun laju

disolusinya menurun selama penyimpanan adalah kapsul gelatin lunak

mengandung digoxin dan polietilen glikol 400 dan kapsul etodolac .

Kapsul nitrofurantoin mengalami penurunan laju disolusi secara in vitro

dan penurunan absorpsi selama penyimpanan secara in vivo.


58/238

Effect o f Formulat ion on

Changes in Dissolu t ion


59/238

Disolusi

Disolusi obat adalah suatuproses pelarutan senyawa aktifdari bentuk sediaan padat kedalam media pelarut. Pelarutsuatu zat aktif sangat pentingartinya bagi ketersediaan suatu

obat sangat tergantung darikemampuan zat tersebutmelarut ke dalam media pelarutsebelum diserap ke dalamtubuh. Sediaan obat yang harusdiuji disolusinya adalah bentuk

padat atau semi padat, sepertikapsul, tablet atau salep(Gennaro, 1990).

OBAT SOLIDA

(Tablet/ Kapsul /

Kaplet)

Disolusi dapat mempengaruhi

kadar obat didalam plasma.

Kestabilan Karakteristik


60/238

Kestabilan Karakteristik

Disolusi saat Penyimpanan

K

estabilanka

rakteristik

dis

olusisaatPe

nyimpanan

Komponen formula

Eksipien

(Desintegrator,Binder,Pengisi, etc)

Kondisi Penyimpanan

Suhu

Humidity

etc


61/238

1.Efek Excipent: binder


62/238

Kesimpulan:

Laju disolusi tablet nitrofurantoin yang ditambahan carbomer dg jumlah

banyak , berkurang selama masa penyimpanan pada kelebapan

tinggi,ditandai dengan berkurangnya biovaibilitas.

Studi mengenai formulasi tablet nitrofurantoin dengan membedakan persentasiCarbopol 934 sebagai pengikat(Binder).

Formula A :

50 mg nitrofurantoin dg 0.625 mg Carbopol 934

Formula B:

50 mg nitrofurantoin dg 1.25 mg Carbopol 934

Hasil:

1. Saat selesai dicetak , kedua formulasi bioekivalen dg kapsul nitrofurantoin50 mg

2. Pada 1tahun penyimpanan:1. Formula B : terjadi penurunan BA

2. Formula A : tetap Bioekivalen dengan kapsul


63/238

tabletz


64/238

Nitrofurantoin

Antibiotik saluran kemih

derivat furan. Obat ini

biasa digunakan untuk

infeksi saluran kemihbaik pada wanita hamil

ataupun tidak hamil.

Nama dagang:

Kantibac, Martifur

Jika dosis efektif

antibiotik tidak terpenuhi ,

resistensi bakteri dapat

terjadi, sehinggapengobatan sulit

dilakukan


65/238

Nitrofurantoin

Antibiotik salurankemih derivat furan.Obat ini biasa

digunakan untukinfeksi saluran kemihbaik pada wanitahamil ataupun tidak

hamil.Nama dagang:

Kantibac, Martifur

Kadar dalam darah di area MEC MTC


66/238

Kadar dalam darah di area MEC MTC

= Obat efektifKadar dalam darah di dibawah MEC =

Obat tidak efektifdosis efektif

antibiotiktidakterpenuhi

dosis tidaktepat

irrasional

penggunaanantibiotik

resistensibakteri

pengobatan

sulitdilakukan

Contoh lain:


67/238

Tablet fenobarbital yang mengandung gelatinsebagai binder , menunjukkan tanda penurunan lajudisolusi pada penyimpanan pada 98%RH.

Contoh lain:

2. Efek Excipient :


68/238

e c p e t

Desintegrator


69/238

Suatu obat dapat terintegrasi denganbantuan desintegrator melalui duaproses yang berurutan , yaitu wateruptake and swelling force generation.

Pada studi ini , didapatkan hasil:

Asam alginat, desintegrator tablet ,menunjukkan penurunan swellingforce generation setelahpenyimpanan pada berbagai kondisi, yang mengindikasikan

kemungkinan penurunan disolusitablet

3 Efek Excipient: Pengisi


70/238

3. Efek Excipient: Pengisi


71/238

Perubahan laju disolusi capsul phenytoin sodium setelah penyimpanan ,berdasarkan pengisi yang digunakan menunjukkan :

1. Laju disolusi meningkat saat adanya penambahan calcium sulfate pada

formulasi .

2. Laju disolusi menurun saat adanya penambahan laktosa saat formulasi

Fenitoin : golongan antiepilepsi.

Indikasi:

Fenitoin diindikasikan untuk mengontrol keadaan kejang tonik-klonik (grand mal)dan seranganpsikomotor

Efek samping terhadap SSP:manifestasi paling sering yang berhubungan dengan terapi fenitoin dengan SSP biasanyatergantung dosis. Efek samping ini berupa nistagmus, ataksia, banyak bicara, koordinasimenurun dan konfusi mental, pusing, susah tidur, gelisah, kejang motorik dan sakit kepala.

Merupakan Obat SSP:

Dosis harus disesuaikan dengan keadaan penderita dan

konsentrasi plasma harus dimonitor.

4. Efek Lingkungan :


72/238

4. Efek Lingkungan :

Humidity


73/238

Studi Penguruh Humidityterhadap penurunan lajudisolusi , dilakukan terhadapsediaan calcium p-aminosalicylic acid (PAS-Ca)dalam bentuk serbuk , granul

dan tablet.Perubahan karakteristik kimia ,waktu hancur , dan %disolusidiamati setelah pemaparan tworelative humidities (RH 32.9%and RH 92.9%) at 23.

Hasil menunjukan

Penyimpanan calcium 4-aminositlicylate tablets padahumidity tinggi memperlambatwaktu hancur dan menurunkanlaju disolusi.

Contoh lain:


74/238

Accelerated stability study ofsustained-release nifedipinetablets prepared with Gelucire,Int. J. Pharm . 80, 151-159 (1992).

C. Remunan, M. J. Bretal, A.

Nunez, and J. L. V. Jato,

Tablet SR nifedipin wax basedmenunjukkan perubahan dalam pelepasannya setelah penyimpanan, karena adanyapembentukan nifedipine microcrystalsperubahan struktural pada wax vehicle .

Solid dispersions of griseofulvindibuat dengan polyethylene glycol 3000(PEG 3000) menunjukkan penurunan lajudisolusi griseofulvin setelah penyimpanan.,yang dikarenakan kristalisasi PEG 3000.Perubahan waktu pelepasan obat inidicegah dwngN penambahan surfaktansodium dodecyl sulfate oada formulasi .

The effect of storage on drugdissolution from solid dispersionsand the influence of cooling rate andincorporation of surfactant,

Int. J. Pharm. 90, 105-118 (1993).

E. S. Saers, C. Nystrom, and M. Alden,

Physicochemical aspects of drugrelease. XVI. a

Solid dispersions of

griseofulvin yang dibuat dengan

polyethylene glycol 3000 (PEG

3000) menunjukkan penurunan lajudisolusi griseofulvin setelah

penyimpanan., yang dikarenakan

kristalisasi PEG 3000. Perubahan

waktu pelepasan obat ini dicegah

dengan penambahan surfaktan

sodium dodecyl sulfate oadaformulasi .

Contoh lain:

Contoh lain:


75/238

J. Herman, N. Visavarungroj, and J. P. Remon,

Instability of drug release from anhydrous

theophylline.microcrystalline

cellulose formulations, Int. J. Pharm. 55, 143-146 (1989).

M. Landin, R. Martinez-Pacheco, J. L. Gomez-

Amoza, C. Souto, A. Concheiro, and R. C. Rowe,

M. Landin, R. Martinez-Pacheco, J. L. Gomez-

Amoza, C. Souto, A. Concheiro, and R. C.

Rowe,

Influence of microcrystalline cellulosesource and batch variation on the tabletting

behaviour and stability of prednisone

formulations, Int. J. Pharm. 91, 143-149

(1993).

Adanya penurunan laju disolusi selama penyimpanan

pada high humidity pada pellet teofilin dan tablet

prednison yang mengandung microcrystalline cellulose


76/238

pelepasan obat dar i dosis obat

yang di lapis i


77/238

Stabilitas karakteristik pelepasan obat dari tablet dilapisi film dan

pelet dipengaruhi oleh stabilitas film. Ini seharusnya menjadi

masalah terutama ketika suatu lapisan memberikan kontribusi

signifikan terhadap tingkat laju dalam proses pelepasannya.

Stabilitas lapisan film yang dibuat dari dispersi polimer berairdipengaruhi oleh proses pengobatan . Pelepasan obat dari tablet

enterik berlapis dan berlapis gula lebih rentan terhadap efek

kelembaban daripada yang dari tablet salut film. Sebagai contoh,

penyimpanan tablet salut gula mengubah waktu hancur,

menyebabkan penambahan atau penurunan laju pelepasan,lapisan tablet enterik aspirin menunjukan penurunan laju disolusi

selama penyimpanan pada 33 C dan 60% RH, seperti

ditunjukkan pada Gambar. Penurunan serupa dalam laju disolusi

dilaporkan untuk tablet gula berlapis klorpromazin .


78/238

Meskipun pelepasan obat dari tablet salut filmumumnya lebih stabil daripada yang dari tablet enterikberlapis dan berlapis gula, tingkat pelepasan dapatberubah tergantung pada kondisi penyimpanan.

Misalnya, klorpromazin tablet salut film menunjukanperubahan dalam pelepasan obat pada kondisi suhuantara 30 C dan ruang temperatur. Penyimpananbutiran tablet aspirin mikroenkapsulasi disediakan

dengan polimer berbasis polyacrylate.polymethacrylatemengakibatkan pelepasan obat menurun denganwaktu penyimpanan, efek silang berasal dari polimeryang menyebabkan waktu hancur berkepanjangan.


79/238

gambar 166. Perubahan laju disolusi kalsium asam 4-Aminosalisilat setelahpenyimpanan. Kurva mewakili tingkat pelarutan sebelum disimpan setelahpenyimpanan selama 8 (), 16 dan 24 hari pada 23 C dan 32,9% RH, dansetelah penyimpanan selama 8, 16 dan 24 hari pada 23 C dan 92,9% RH.(Direproduksi dari Ref. dengan izin.)


80/238

Perubahan pada Cangkang Kapsul

terhadap waktu dan kondisipenyimpanan

C i k l


81/238

Cara penyimpanan kapsul

Cangkang kapsul keras, masih mengandung

air dengan kadar 10-15% (FI ed.IV ) dan 12-

16% dari literatur lain

Bila disimpan ditempat yang lembab,

cangkang kapsul akan menjadi lunak dan

lengket satu sama lain

Sebaliknya bila ditempat yang terlalu kering,kapsul kehilangan kandungan airnya

sehingga rapuh dan mudah pecah


82/238

Kapsul sebaiknya disimpan didalam tempat

atau ruangan yang:

1. tidak terlalu lembab/dingin/kering

2. terbuat dari botol gelas/plastik, tertutup

rapat dan diberi bahan pengering (silika gel)

3. terbuat dalam alumunium foil dalam blister

atau strip



83/238


Kelembaban dan Lamawaktu penyimpanan

Reaksi cangkang denganisi

Interaksi pewarnacangkang dengan cahaya


84/238

Penyimpanan dua kapsul kloramfenikol pada kelembaban

tinggi memperlama waktu hancur dan penurunan laju pelepasan

obat, seperti ditunjukkan pada gambar diatas.

Kapsul memenuhi syarat FI bila waktu hancurnya tidak

lebih dari 15 menit

Lama waktu penyimpanan


85/238

Lama waktu penyimpanan

Sebuah hasil penelitian menunjukkan bahwa pelepasanfero sulfat semakin kecil setelah penyimpanan 3 bulan.

Penurunan pelepasan tersebut disebabkanteroksidasinya fero sulfat menjadi feri sulfat. Perubahanfero sulfat menjadi feri sulfat ditunjukkan denganperubahan warna fero sulfat dari biru kehijauan menjadikuning kecoklatan pada suhu kamar (28C, RH 70%) danmenjadi coklat kehitaman pada suhu 40C, RH 75%

dan pelepasan fero sulfat pada suhu 40C, RH 75% lebihlambat dibandingkan pelepasan fero sulfat pada suhukamar (28C, RH 70%).

Dari contoh penelitian ini dapat disimpulkan bahwapenyimpanan selama 3 bulan berpengaruh terhadappelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat.

Pelepasan obat dari kapsul dapatberubah karena reaksi dari cangkang


86/238

berubah karena reaksi dari cangkang

kapsul dengan isi

1. Serbuk yg mudah mencair seperti KI dan NaI, akanmerusak diniding kapsul. Karena bahan obat bersifathigroskopis (menyerap air) dapat diatasi dengan penambahanbahan yg inert seperti amilum/laktosa

2. Campuran bahan-bahan obat yg bertitik lebur rendah

seperti campuran kamfora dan salol. Diatasi denganmemasukan masing-masing bahan dalam kapsul kecil,kemudian kedua bahan tersebut dimasukkan kedalam kapsulbesar.

3. Minyak lemak dapat dimasukan langsung . Namun minyakyang mudah menguap seperti kreosot dan alkohol akanmerusak dinding kapsul. Sehingga harus diencerkan terlebihdahulu dengan minyak lemak hingga kadarnya 40% sebelumdimasukkan ke dalam kapsul.

Interaksi pewarna dalam cangkang, terutama di

bawah cahaya bisa mengubah laju pelepasan


87/238

bawah cahaya, bisa mengubah laju pelepasan

obat dari capsules

Tujuan dari penambahan bahan pewarna pada cangkang kapsul

adalah untuk memperbaiki penampilan dari kapsul tersebut. Misal

Ponceau 4R atau yang lebih dikenal dengan nama Stawberry red

adalah pewarna makanan yang banyak dijumpai di pasaran.

Untuk melihat pengaruh penambahan pewarna Ponceau 4R pada

stabilitas fisik cangkang kapsul alginat, maka dilakukan pengujian

sifat-sifat fisik kapsul mula-mula tanpa penyimpanan dengan

pengujian kadar uap air, kerapuhan, waktu hancur, permeabilitas

uap air dan uji kerapuhan cangkang kapsul dengan berbagai kadar

uap air dan juga dilakukan pengujian stabilitas fisik pada

penyimpanan selama 3 bulan meliputi pengamatan warna, uji kadar

uap air, uji kerapuhan, dan uji waktu hancur pada suhu 25 C, RH

605% dan 40C, RH 755%.


88/238

Dari sebuah contoh penelitian menunjukan bahwa penambahanpewarna ponceau 4R mempengaruhi sifat-sifat fisik daricangkang kapsul alginat.

Pada pengujian permeasi uap air didapat bahwa laju permeasikapsul alginat-ponceau 4R lebih tinggi dibanding kapsul alginat.

Pada pengujian stabilitas fisik pada penyimpanan suhu kamar(selama 3 bulan) didapat bahwa tidak terjadi perubahan warnakarena ponceau 4R stabil pada suhu kamar, sedangkan padastabilitas penyimpanan suhu 40 C (selama 3 bulan) terjadiperubahan warna merah menjadi merah kecoklatan, inidisebabkan warna merah dari ponceau 4R hanya stabil pada

suhu kamar dan tidak stabil pada suhu tinggi. Secara keseluruhan dapat disimpulkan bahwa penambahan

ponceau 4R mempengaruhi sifat-sifat fisik cangkang kapsulalgina


89/238

Prediction of changes in

dissolution

Prediction of changes in dissolutio


90/238

g

Berubungan dengan seberapa besar pengaruhpenyimpanan obat terhadap laju disolusi suatu

sediaan.

Penyimpanan obat terkait dengan umur simpan obat,yang berisi informasi tentang ketahanan suatu

produk selama penyimpanan (daya awet).

Umur simpan sangat penting karena terkait dengan

keamanan suatu produk untuk memberikan jaminan

mutu pada saat produk sampai ke tangan konsumen.


91/238

Perubahan dalam laju pelepasan suatu obat

selama penyimpanan sangat sulit diprediksi

dengan menggunakan persamaan kinetik,

disebabkan karena mekanisme yang beragam.

Tetapi tidak semua sulit dilakukan, terdapat

beberapa penelitian yang telah dilakukan

secara empiris yang menggambarkanperubahan tersebut.

Contoh


92/238

Contoh


93/238

Kesimpulan


94/238

Kesimpulan..

Prediction of changes in dissolution dapatdigunakan untuk merencanakan perbaikan

dalam hal formulasi dalam mempertahankan

kualitas atau mutu dari produk obat danmemperbaiki strategi penyimpanan sehingga

diperoleh produk obat yang berkualitas baik.


95/238

PERUBAHAN WAKTU LELEH

PADA SUPPOSITORIA


96/238

Supositoria dirancang untuk mencair setelahpemberian rektal, dan proses ini sangat pentinguntuk pelepasan bahan aktif

Secara rektal supositoria digunakan untuk

distribusi sistemik, karena dapat diserap olehmukosa dalam rektum. Aksi kerja awal dapatdiperoleh secara cepat, karena obat diabsorpsimelalui mukosa rektal langsung masuk

kedalam sirkulasi darah, serta terhindar daripengrusakan obat dari enzim didalam salurangastro-intestinal dan perubahan obat secarabiokimia didalam hepar.


97/238

Supositoria, yang dipakai secara rektal mengandungzat aktif yang tersebarkan (terdispersi) di dalamlemak yang berupa padatan pada suhu kamar tetapimeleleh pada suhu sekitar 35C, sedikit di bawahsuhu badan. Jadi setelah disisipkan ke dalam rektumsediaan padat ini akan meleleh dan melepaskan zataktifnya yang selanjutnya terserap dalam alirandarah.

Pengerasan supositoria dari hasil penyimpanan

menyebabkan waktu yang diperlukan supositoriauntuk mencair berlangsung lama, hal ini dapatmenyebabkan efektivitas suatu produk supositoriamenurun

UJI KISARAN LELEH


98/238

UJI KISARAN LELEH

Untuk mengetahui waktu leleh supositoriaterhadap pengaruh penyimpanan maka

dilakukan uji kisaran leleh terlebih dahulu

Uji kisaran leleh disebut juga uji kisaranmeleleh makro, dan uji ini merupakan suatuukuran waktu yang diperlukan supositoriauntuk meleleh sempurna bila dicelupkan

dalam penangas air dengan temperatur yangtetap (37C).

Sebaliknya uji kisaran meleleh mikro adalahkisaran leleh yang diukur dalam pipa kapiler

hanya untuk basis lemak. Alat yang biasadigunakan untuk mengukur kisaran leleh

sempurna dari supositoria adalah suatu Alatdisentigrasi Tablet USP. Supositoria

dicelupkan seluruhnyadalam penangas airyang konstan dan waktu yang diperlukansupositoria untuk meleleh sempurna atau

menyebar dalam air sekitarnya diukur.

Pola pelepasan obat secara in vitro diukurdengan menggunakan alat kisaran leleh yang

sama. Jika volume air yang mengelilingisupositoria diketahui, maka dengan mengukuralikuot air untuk massa obat yang dikandung

pada berbagai interval dalam periodemeleleh, suatu kurva waktu terhadap

kandungan obat (pola pengelepasan obat invitro) dapat digambar


99/238

Gambar.1. Perubahan waktu leleh pada suppositria

terhadap pengaruh waktu penyimpanan pada suhu 20C

Pada produk 1 menghasilkan perpanjangan waktu pencairan pada menit ke-20 dan terus meningkatpada menit selanjutnya. Pada produk 2 waktu leleh ke-10 menit mengalami perpanjangan waktupencairan yang tidak terlalu melonjak dan cenderung tidak stabil.


100/238

Efek pengerasan meningkat dengan

meningkatnya suhu penyimpanan hingga

25C namun menurun pada suhu yang lebih

tinggi karena terjadi pencairan dari basissupositoria (gambar 2)

Dengan demikian, dalam kasus ini,

pengujian pada suhu tinggi yang dipercepattidak akan berguna.


101/238

Gambar.2. Pengaruh

suhu penyimpanan

terhadap waktu leleh

supositoria setelah

penyimpanan 6 bulan.

Pada suhu penyimpanan 4C,

10C, 20C terjadi

peningkatan perubahan waktu

leleh tetapi pada suhupenyimpanan lebih dari 20C

perubahan waktu leleh

menurun.


102/238

Banyak basis supositoria yang terdiri dari berbagai acylglycerols. Yang perlu diperhatikan untukbasis suppositoria adalah asal dan komposisi kimia, Jarak lebur/leleh, titik pemadatan, bilanganpenyabunan (saponifikasi), bilangan iodida, bilangan air (jumlah air yang dapat diserap dalam100g lemak), Bilangan asam (Lachman, Teory and Practice of Industrial Pharmacy, 568-569)

Pengerasan supositoria dianggap hasil dari berbagai fasa transisi, kristalisasi, dan reaksitransesterifikasi lipid tersebut.

DSC thermograms dari semisintetik, hard base triglycerideditunjukkan pada Gambar. 3menunjukkan bahwa fase transisi polymorphc terjadi selama penyimpanan.

Perubahan sifat leleh selama penyimpanan juga dilaporkan untuk effervescent supositoria bahkanbila disimpan pada 25 C, Sehingga menunjukkan bahwa produk


103/238

Gambar.3. Kurva DSC

menunjukkan transisi

fase polimorfik dari

trigliserida padapenyimpanan.

(a) Sebelum disimpan penurunan endhoterm terjadi pada suhu 32,4C (b)setelah 6 bulan penyimpanan pada suhu 25 C terjadi penurunanendhoterm ketika suhu 32,8C dan terjadi penurunan endhoterm yangsangat tajam ketika suhu mencapai 37,9C. maka dapat disimpulkanbahhwa transisi polimorfik dipengaruhi oleh suhu dan waktu penyimpanansemakin lama waktu penyimpananan dan makin tingginya suhu makapenurunan endhoterm akan semakin turun


104/238

Gambar.4. Perubahan titik

yang berjatuhan padasupositoria setelah

penyimpanan pada 15 C.

Perubahan titik yang berjatuhan (suhu yang diperlukan untuk supositoria mencair dan jatuh dari

grease cup office) pada supositoria setelah penyimpanan pada 15C. pada suhu 35C peningkatan

waktu leleh tidak terlalu melonjak sehinga waktu penyimpanan supositoria lebih lama. Tetapi pada

suhu 38C waktu leleh supositoria meningkat dan waktu penyimpanan singkat


105/238

Jurn al Formulat ion and Evaluat ion of Tramadol

hydro chlor ide Rectal Supposi tor ies


106/238

(Saleem.et al, 2008)

conclusion


107/238

conclusion

USP tablet desintegration yang digunakan untuk mengukur jarak leburPEG dan cocoa butter suppositories. Waktu yang dibutuhkan untukseluruh supositoria mencair diukur ketika direndam dalam water bathdipertahankan pada suhu konstan 37 0,5.

Kemudahan penyisipan supositoria dievaluasi pada kelinci. Hasilnyadirepresentasikan sebagai buruk (--), lumayan baik (+), baik (+ +) untuk

kemudahan penyisipan. Uji melting range tidak dilakukan terhadap suppusitoria berbasis agar

karena tidak mengandung bahan lemak atau lilin

Dalam supositoria PEG, waktu kisaran macromelting meningkat (dari15 sampai 32 ), karena jumlahPEG 4000 dan 6000 meningkat.

Pada cocoa butter suppositories, waktu kisaran leleh ditingkatkan (dari

9 sampai 15 ) dengan meningkatkan jumlah bees wax. Supositoriaharus memiliki kekakuan yang tepat untuk memfasilitasi penyisipandalam rektum

conclusion


108/238

conclusion

Semua PEG dan cocoa butter suppositoriesmemilikikekakuan yang baik dan mudah dimasukkan kedalam rektum kelinci. Dalam supositoria agar,penambahan 10% propilen glikol meningkatkankemudahan penyisipan.

In vitro waktu pencairan adalah waktu yangdiperlukan untuk supositoria untuk mencairkan dibawah tekanan yang sama dengan di rektum.

Pengujian dilakukan untuk PEG dan cocoa butter

supositoria. Dalam supositoria PEG waktu pencairandan suhu meningkat karena jumlah PEG 4000 danPEG 6000 meningkat. Dalam cocoa buttersuppositories, waktu pencairan dan suhu meningkatkarena jumlah bees wax meningkat.


109/238

Changes in Drug Release Rate

from Polymeric Matrix DosageForms, Including Microspheres

Polimer


110/238

Polimer

Polimer atau kadang-kadang disebut sebagaimakromolekul, adalah molekul besar yang dibangun oleh

pengulangan kesatuan kimia yang kecil dan sederhana.

Fungsi utama polimer adalah untuk mengangkut obat-

obatan ke lokasi aksi. Obat dilindungi dari berinteraksidengan molekul lain yang bisa menyebabkan perubahan

dalam struktur kimia dari bahan aktif menyebabkan ia

kehilangan efek terapinya. Selain itu, polimer menghindari

interaksi obat dengan makromolekul seperti protein, yangdapat menyerap bahan aktif mencegah kedatangannya di

tempat aksi.

Mikrosfer


111/238

Mikrosfer

Mikrosfer merupakan partikel berbentuk bola berukuranmikron, terbuat dari bahankeramik, kaca, atau polimer

sebagai pengungkung gas, larutan, ataupun padatan

dalambentuk senyawa oganik maupun anorganik.

Keunikan atau kelebihan yang dimiliki mikrosfer antara lainkarena ukurannya sangat kecil (lebih kecil dariukuran sel

darah) sehingga dapat diberikan langsung secara oral atau

melalui jaringan darahlangsung menuju pusat sakit.

Keunggulan lain mikrosfer adalah sifat pelepasan obatnyadalam tubuh terjadi secarabertahap sehingga cocok untuk

membawa obat-obat yang dibutuhkan dalam tubuh

dalam jumlah yang tetap dan terus-menerus seperti

hormon.

Perubahan Laju Pelepasan Obat


112/238

Matriks polimer bentuk dosis ditujukan untukpelepasan terkontrol namun dapat mengalamiperubahan laju pelepasan obat pada saatpenyimpanan.

Contoh, poli (d, asam l-laktat) mikrosfer yang

menyebabkan penyusutan dan penurunan tingkatpelepasan fenobarbital setelah disimpan 6 bulan padasuhu 37 C.

Berbagai sifat fisik dari matriks seperti temperaturtransisi kaca (Tg) dan bentuk kristal pada polimer

dapat mempengaruhi pelepasan obat dari sediaanbentuk matriks polimer. Perubahan sifat ini tejadiselama penyimpanan sehingga dapat menyebabkanperubahan dalam tingkat pelepasan obat.

j p

Temperatur Transisi Gelas

(T )


113/238

(Tg)

Transisi gelas adalah suatu kisaran temperaturyang bersifat sempit, dimana di bawah temperatur

tersebut polimer bersifat glassy, dan di atas

temperatur tersebut polimer bersifat rubbery.

Temperatur transisi gelas merupakan salah satu

sifat polimer. Apakah polimer bersifat glassyatau

rubberysangat tergantung pada temperatur

apakah di atas atau di bawah temperatur transisigelas. Dengan kata lain, masing-masing polimer

akan mempunyai temperatur transisi gelas yang

karakteristik.


114/238


115/238


116/238


117/238

Peningkatan Tg pada poli ( d , l - laktida - co- glycolide ) mikrosfer diamati selama

penyimpanan pada 40 C.

Nilai Tg pada mikrosfer biodegradable jugadapat menurun sebagai hasil dekomposisi

polimer selama penyimpanan . Menurunnya

nilai Tg poli ( l - laktida ) mikrosfer karenaberat molekul dari polimer juga menurun

sehingga menyebabkan peningkatan laju

pelepasan obat dari microsfer


118/238


119/238

Perubahan dalam keadaan kristal matrikspolimer selama penyimpanan dapat

mengakibatkan perubahan dalam pelepasan

obat dari mikrosfer . Amorf poli ( l - laktida )mikrosfer yang mengandung progesteron

dipamerkan laju pelepasan meningkat

setelah penyimpanan karena kristalisasipolimer


120/238

Penyimpanan pada suhu di atas Tg akan meningkat kristalisasi,

ditunjukkan oleh puncak eksoterm berkurang dalam termogram

DSC selama penyimpanan, dibandingkan dengan sampel segar

(sebelum penyimpanan).


121/238

Sehingga dapat disimpulkan bahwadistribusi obat dalam mikrosfer berubah

dengan kristalisasi, mengakibatkan

peningkatan laju pelepasan obat. Peningkatan kristalisasi mungkin terjadi

bahkan pada suhu di bawah Tg yaitu saat

kelembaban meningkat, sehinggamenurunkan Tg polimer melalui hidrolisis.

Alginat merupakan polimer -D mannuronic dan -Lguluronic yang diperoleh dari alga coklat (Phaeophyceae)

(Mainarti, 2011)


122/238

( , )


123/238

(Sitorus, 2013)


124/238

(Yuliani, 2012)


125/238

Kebocoran obat dari Liposom

Liposom


126/238

p

Liposomadalah gelembung kecil(vesikel), terbuat dari bahan yangsama sebagai membran sel.

Liposom berguna sebagaipengangkut nutrisi dan obat-obatan farmasi.

Liposomdapat diisi denganobat-obatan, dan digunakanuntuk memberikan obat untukkanker dan penyakit lainnya.

Membran biasanya terbuat darifosfolipid, yang merupakan

molekul yang memiliki kelompokkepala dan kelompok ekor.

Terbentuk secara spontan ketikafosfolipid dihidrasi dengansejumlah air.

Liposom


127/238

p

Liposom mulaidikembangkan oleh

Bangham pada tahun1965 sebagai sistem

penghantaran obat,sejak itu mulaibanyak penelitian

tentang liposom yangdigunakan untuk

drug targeted, karena

sistem ini mudahdimodifikasi .

Sistem penghantaranobat kanker dengan

sistem liposombertarget merupakan

obyek utama dalampenelitian liposom

karena melaluisistem sistemik tidakhanya bekerja di sel

kanker tapi bekerja disel lainnya.

Teknologi berbasis Liposom

dan Contoh Obatnya


128/238

dan Contoh Obatnya

Ambisone, Myocet, Daunoxome, danDaunorubicin.

LiposomKonvensional

PEGylated liposomal doxorubicin(DOXIL/Caelyx).

StealthLiposom

antibodi, peptida, glikoprotein,oligopeptida, polisakarida, asam folat,growth factor, karbohidrat dan reseptor.

TargetedLiposom

Kebocoran obat dari Liposom


129/238

Selama penyimpanan , liposom mungkinmengalami ketidakstabilan fisik, yangmenyebabkan kebocoran obat di dalamintraliposomal .

Selain itu, degradasi kimia komponenmembran lipid yang dihasilkan dari reaksioksidasi dan hidrolisis juga mengubah lajupelepasan obat dari liposom .

Sebagai contoh, hidrolisis fosfolipidmeningkatkan permeabilitas membranliposom , mengakibatkan peningkatankebocoran .

Kebocoran obat dari liposom pada saat penyimpanantergantung pada struktur liposomal dan komponen

membran , seperti ditunjukkan pada Gambar berikut :


130/238

, p j p

= LW (PC / PS / CH 07:04:05)

= LUV (MC / PS / CH 07:04:05)

= MLV (PC / PS / CH 07:04:05).

LW = vesikel besar uni lamelar

PC = 1,2 dipalmitoil-sn-glisero-3-

fosfokolin monohydrate PS = dipalmitoil-DL--fosfatidil-

Lserine,

CH =kolesterol

MC = 1,2-dimyristoyl-sn-glisero-3 -fosfokolin monohydrate

MLV =vesikel multi lamellar

Gambar 181. Pengaruh komponen membran pada kebocoran 5-

fluorouracil dari liposom selama penyimpanan pada suhu 4 C.

Fluorouracil (5-FU atauf5U)


131/238

f5U)

Dijual dengan merek Adrucil, Carac,Efudix, Efudexand Fluoroplex)

merupakan obat dari analog pyrimidine yang

digunakan untuk perawatan kanker

Masuk dalam kelompok obat-obatan yang

disebut antimetabolit asam folat

Multilameral danUnilameral


132/238

Unilameral

Optimalisasi komponen membran dan eksipienuntuk mengurangi kebocoran obat selama

penyimpanan telah dilakukan


133/238

penyimpanan telah dilakukan .

Liposom yang terbuat dari lesitin kuning telur memperlihatkankebocoran obat setelah penyimpanan

namun , efek ini berkurang pada penyimpanan dengan suhurendah dalam suasana bebas oksigen atau dengan menambahkanantioksidan seperti - tokoferol dalam formulasi.

Kebocoran Obat dalam kolagen yang mengandung larutan

berkurang , menunjukkan bahwa kolagen menghasilkan penurunanpermeabilitas liposom melalui efek antioksidan (Gambar 182 ).


134/238

Gambar 182.kebocoran 5 (6)-carboxyfluoresceindari liposom selamainkubasi pada 20 C selama 70 jamdalam kolagen yangmengandung solusisebagai fungsi

konsentrasi kolagen.Konsentrasi lipid:0,0.04%; 0,4%.


135/238

Carboxyfluorescein


136/238

dua pewarna fluorescent dengan eksitasi danemisi pada panjang gelombang 492/517 nm,masing-masing.

umumnya digunakan sebagai agen pelacak.

Pewarna adalah membran-impermeant dandapat dimuat ke dalam sel dengan injeksi

dapat dimasukkan ke dalam liposom, danmemungkinkan untuk pelacakan liposom ketika

mereka melalui tubuh. Selain itu, carboxyfluorescein telah digunakan

untuk melacak bagian sel


137/238

Agregasi liposom saat penyimpanan jugatergantung pada komponen membran .

Liposom yang termasuk taurin sebagai zat

isotonik terlarut merupakan yang palingstabil dalam kandungan optimal

benzalkonium chloride.

Kekuatan energi Repulsive antara partikeldijelaskan oleh Deryaguin Verwey Overbeek

Theory untuk menjelaskan stabilisasi .


138/238

Aggregation in Emulsions

Emulsi


139/238

Emulsi merupakan jenis koloid dengan faseterdispersinya berupa fase cair dengan mediumpendispersinya bisa berupa zat padat, cair, ataupun gas.Emulsi merupakan sediaan yang mengandung dua zatyang tidak dapat bercampur, biasanya terdiri dari minyak

dan air, dimana cairan yang satu terdispersi menjadi butir-butir kecil dalam cairan yang lain. Dispersi ini tidak stabil,butirbutir ini bergabung ( koalesen ) dan membentuk dualapisan yaitu air dan minyak yang terpisah yang dibantuoleh zat pengemulsi ( emulgator ) yang merupakankomponen yang paling penting untuk memperoleh emulsiyang stabil (Anief, 2000).

Kebanyakan emulsi yang berlaku dalam farmasimempunyai partikel terdispersi dengan diameter dalamrange 0,1-100 mm.

Tipe Emulsi


140/238

1. Emulsi Tipe O/WEmulsi yang terdiri dari butiran minyak yang tersebar ke dalam air

dimana air sebagai fase eksternal dan minyak sebagai fase

internal.

2. Emulsi Tipe W/O

Emulsi yang terdiri dari butiran air yang tersebar ke dalam minyak

dimana minyak sebagai fase eksternal dan air sebagai fase

internal.

beberpa faktor yang

mempengaruhi kestabilan emulsi


141/238

mempengaruhi kestabilan emulsi

1. Tegangan antarmuka rendah

2. Kekuatan mekanik dan elastisitas lapisan

antarmuka

3. Tolakkan listrik double layer

4. Relativitas fase pendispersi kecil

5. Viskositas

Bentuk ketidakstabilanemulsi


142/238

emulsi Flokulasi: dikarenakan emulgator

kurang, lapisan pelindung tidakmenutupi semua bagian globulsehingga 2 globul bersatu membentukaggregat.

Koalescens: dikarenakan hilangnyalapisan film dan globul semakin besar

dan bersatu. Creaming: dikarenakan adanya

pengaruh gravitasi sehingga terjadipemekatan di permukaan dan didasar. (reversibel)

Inversi fasa: dikarenakan adanyaperubahan viskositas atau dapatdipengaruhi oleh suhu

Breaking/demulsifikasi: pecah akibathilangnya lapisan film karenapengaruh suhu. (irreversibel)

Agregasi


143/238

Agregasi biasanya diikuti denganpemisahan emulsi yang relatif cepat menjadifase yang kaya akan butiran dan yang miskinakan tetesan. Secara normal kerapatanminyak lebih rendah daripada kerapatan air,sehingga jika tetesan minyak dan agregattetesan meningkat, terbentuk krim. Makin

besar agregasi, makin besar ukuran tetesandan makin besar pula kecepatanpembentukan krim

Emulgator


144/238

Emulgator adalah bahan aktif permukaanyang menurunkan tegangan antar muka

antara minyak dan air dan mengelilingi tetesan

terdispersi dengan membentuk lapisan yangkuat untuk mencegah koalesensi dan

pemisahan fase terdispersi.

Sifat-sifat Emulgator Yang

diinginkan


145/238

diinginkan

Beberapa sifat yang dipertimbangkan dari bahanpengemulsi :

a. Harus efektif pada permukaan dan mengurangitegangan antar muka sampai di bawah 10 dyne/cm.

b. Harus diabsorbsi cepat di sekitar tetesan terdispersi

sebagai lapisan kental mengadheren yang dapatmencegah koalesensi

c. Memberikan tetesan-tetesan yang potensialnyalistriknya cukup sehingga terjadi saling tolak-menolak

d. Harus meningkatkan viskositas emulsi

e. Harus efektif pada konsentrasi rendah

f. Tidak ada bahan pengemulsi yang memenuhi syaratsifat-sifat ini pada tingkat yang sama, nyatanya tidaksemua emulgator yang baik perlu memiliki sifat di atas.

Macam-macam Emulgator


146/238

1. Bahan pengemulsi sintetika. Anionik pada sub bagian ini ialah sulfaktan bermuatan (-)

Contoh : Na, K dan garam-garam ammonium dari asam oleatdan laurat yang larut dalam air dan baik sebagai bahanpengemulsi tipe o/w. Bahan pengemulsi ini rasanya tidakmenyenangkan dan mengiritasi saluran pencernaan

b. Kationik. Aktivitas permukaan pada kelompok ini bermuatan (+).Komponen ini bertindak sebagai bakterisid dan jugamenghasilkan emulsi antiinfeksi sepertimpada lotion kulit dankrem

c. Non ionic. Merupakan surfaktan tidak berpisah ditempat tersebar

luas digunakan sebagai bahan pengemulsi ketika kerjakeseimbangan molekul antara hidrofik dan lipofilik

2. Emulgator alam

Banyak emulgator alam (tumbuhan, hewan). Bahan alam yangdiperkirakan hanyalah gelatin, kritin dan kolesterol.

Perubahan ukuran tetesan emulsi

berdasarkan waktu pada suhu 4C


147/238


148/238

Serangkaian total pencampuran nutrisi parenteralmenunjukkan bahwa terjadi perubahan ukuran tetesan selama

penyimpanan, yang terdeteksi oleh Coulter counter dan

pengukuran diffractometry Laser. Peningkatan suhu

penyimpanan 25-40 C menyebabkan penurunan stabilitas

emulsi clofibride untuk pemberian oral , sedangkan penyimpananpada 4 C menyebabkan fase pemisahan cepat karena terjadi

penurunan kelarutan.

Dalam studi ini, stabilitas fisik emulsi dalam kondisi stres

dievaluasi dengan cara ultrasentrifugasi (25.500 x g lebih dari 1jam), pengulangan siklus freeze-thaw (16 jam pembekuan pada

-18 C dan 8 jam pencairan pada suhu 25 C), dan getaran kuat

(150 stroke / menit pada 25 C selama 48 jam).

Aliran zat cair (rheology) padaformulasi lotion dengan adanya

waktu


149/238

waktu

Ket:

a. yield value

b. dynamic yield

value

c. Plastic viscosity

d. d. thixotropic area


150/238

Photomicrographs dilakukan denganelektron scanning suhu rendah khususmicroscope726 untuk menilai inversi fasa dariformulasi krim selama penyimpanan jangka

panjang.Penuaan rheologic formulasi lotion diwakilisebagai fungsi waktu menggunakan persamaanberikut :

P = atb

P = parameter rheologic,

a dan b = konstanta.

Aggregation in oil-in-water emulsions.Effects of dioctyl sodium sulfosuccinate

concentration


151/238

concentration

Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh W. I. Higuchi, Ryuzo

Okada, A. P. Lemberger (2006), menyatakan bahwa pada konsentrasi

dioctyl sodium sulfosuccinate (AOT) rendah ( 0.1%) dapat

menyebabkan emulsi yang teragregasi menjadi terdeagregasi.

Adsorpsi Uap Air


152/238

Hubungan antara kelembaban dankandungan uap air dikenal sebagai adsorpsi

uap air

Masing-masing produk mempunyaikandungan uap air yang berbeda karena

perbedaan interaksi antara air dengan

komponen padat.


153/238

Adsorpsi Uap air dengan bentuk sediaanpadat tidak hanya dapat mengakibatkan

peningkatan degradasi obat kimia tetapi juga

perubahan stabilitas fungsional bentuksediaan.

Klasifikasi Adsorpsi UapAir


154/238

Perubahan Warna


155/238

Meskipun perubahan warna bentuk sediaanmungkin hasil dari degradasi kimia, mekanisme

biasanya tidak jelas. Dengan demikian,

perubahan warna umumnya dianggap fisikdegradasi (degradasi penampilan).

Temperatur dan kadar uap air yang relatif tinggi

selama proses pengolahan dan penyimpanan

yang berkepanjangan merupakan salah satufaktor utama yang menyebabkan terjadinya

reaksi perubahan warna

contoh


156/238

Ogura dkk (1998) mengisi cangkang kapsulgelatin dan HPMC dengan asam askorbat danmembungkusnya dalam botol polietilen tanpadesikan dan menyimpannya pada suhu 40

C/RH 75% selama 2 bulan. Cangkang kapsulgelatin menjadi berwarna coklat, sedangkancangkang kapsul HPMC tidak mengalamiperubahan warna. Hal ini menandakan bahwa

perubahan warna yang terjadi merupakanreaksi antara asam askorbat dan cangkangkapsul gelatin (dikenal dengan reaksi Maillard)


157/238

Reaksi Maillard merupakan suatu reaksikimia pengcoklatan non-enzimatik antara

gula pereduksi dengan protein atau asam

amino. Tergantung pada jenis bahan danjalannya reaksi, perubahan warna yang

terjadi bisa dari kuning lemah sampai coklat

gelap. Banyak faktor yang mempengaruhi

reaksi Maillard, seperti temperatur, aktivitas

air, pH, kadar uap air dan komposisi kimia

suatu bahan

Efek dari kemasan terhadapstabilitas produk obat


158/238

p

Kemasan memainkan peran penting dalampenjagaan kualitas sedian obat.

Ketahanan dari bahan kemasan terhadap

kelembaban dan cahaya dapat mempengaruhistabilitas obat dan bentuk sediaannya.

Keutamaan dari pengemasa, selain dalam

bentuk estetika, juga untuk melindungi sediaan

dari kelembaban dan oksigen yang ada di

udara, cahaya, terutama jika sediaan

diperuntukkan penyimpanan jangka panjang.


159/238

Perlindungan dari cahaya dapat dilakukandengan menggunakan kemasan primer

(kemasan yang langsung kontak dengan

sediaan) dan dilapisi dengan kemasansekunder yang dibuat dari bahan tahan

cahaya.

Penetrasi Uap Air


160/238

Adsorpsi uap air dari tablet yang dikemasdalam lapisan polypropylene diketahui telah

diuji dalam suhu penyimpanan dan

perbedaan tekanan uap air ditunjukkan padagambar 188.


161/238

Gambar di sampingmenjelaskan prediksi dari

penyerapan uap air pada

tablet dalam lapisan

polypropylene (25 Cdan 75% RH)

semakin sedikit jumlah

tablet dalam lapisan,

penyerapan uap airnya

semakin sedikit


162/238

Degradasi fisika dan kimia dari bentuksediaan yang dikemas akibat penyerapan

uap air, dapat diprediksi dari permeabilitas

kelembaban kemasan. Desiccants sering digunakan untuk

menghilangkan kelembaban pada kemasan

yang tidak tahan lembab.


163/238

Adosrpsi dan Absorpsi OBAT oleh

Wadah/kemasan

ADSORPSI & ABSORPSI


164/238

Adsoprsi : Penempelan zat/senyawa dilapisan permukaan

Absorpsi : Menyerapnya atau masuknya zatke dalam permukaan

Penyebab


165/238

Penyebab terjadinya adsorpsi dan absorpsisuatu zat ke permukaan kemasan akibat

1) Tekanan uap dari kemasan

2)

Cahaya3) Panas

4) pH

5) Kelembaban

6) Jenis kemasan :plastik, kaca (dapatmenurunkan adsorpsi obat ke dalamkemasan)


166/238

7) Penutupan karet juga dikenal untuk menyerapbahan, termasuk obat-obatan. Penyerapanpengawet seperti chlorocresol ke dalampenutupan karet injeksi formulasi telah diteliti

secara ekstensif. Permeabilitas air padapenutupan karet yang digunakan dalam vialinjeksi dianggap sebagai parameter pentingdalam menilai penutupan, tapi prediksi

kuantitatif permeabilitas air melalui karetpenutupan sulit karena koefisien difusi airtergantung pada kelembaban relatif.

INTERAKSI BAHAN PENGEMAS-ISI

(1)


167/238

Tidak ada sistem wadah-tutup yang inert secaratotal.

Reaksi yang mungkin terjadi:

1. Sorpsi (adsorpsi, absorpsi, desorpsi, resorpsi)2. Migrasi : Leaching (komponen bahan pengemas

berpindah dari sistem wadah-tutup ke dalamformulasi produk pada kondisi normal selama

umur produk) dan extractables

3. Permeasi


168/238

Proses:Adsorpsi

oleh permukaan yang kontak karena permukaantidak jenuh

Absorpsike dalam sistem kemasan primer secara difusi

Desorpsike permukaan dan/atau kembali ke dalam produk


169/238

Cara mengetahui? Hitung jumlah zat terlarut yang dipindahkan pada awal dansetelah uji/setelah terjadi kesetimbangan

Data diolah secara matematis dengan persamaan-persamaan sbb: Persamaan Freundlich:

q = kf.Ceqi/nLog q = logkf+ (1/n) log Ceq

q: zat terlarut dalam produk yang diserap oleh bahan plastik

kf: konstanta ikatan Freundlich

n: konstanta empiris yang ditentukan dari intercep dan resiprokal darislope yang diplot log q vs log Ceq

Ceq: konsentrasi zat terlarut dalam produk

Nilai kf dapat untuk memperkirakan kecenderungan absorpsi.Semakin tinggi nilai kf, semakin besar kecenderungan zat terlarutdiserap oleh plastik


170/238

Persamaan linear sederhana:q = Kapp x Ceq

Kapp: koefisien partisi

Persamaan Langmuir:

1/q = 1/Sl + 1/klxSl x 1/Ceqkl: ratio kecepatan adsorpsi dengan kecepatan desorpsi

Sl: nilai kejenuhan

Persamaan difusi: Hk. Fick I:

q = DA. dt(dc/dx)dtA: luas permukaan

dt: perubahan waktu

dc/dx: beda konsentrasi pada jarak x

D: koefisien difusi


171/238

Faktor yang mempengaruhi sorpsi: Efek konsentrasi

Koefisien partisi (ukuran dari afinitas relatif darisolute terhadap fase organik. Solute dengankoefisien partisi tinggisorpsi cepat)

pH larutan (obat yang tidak terion (lipofilik)sangat mudah disorpsi oleh plastik. Beberapaobat yang bersifat buffer lebih mudahdiabsorpsi)

Efek temperatur (pada suhu tinggi kecepatandifusi bertambah)

Lanjutan faktor yg mempengaruhi sorpsi


172/238

Efek bahan tambahanrumit (bila polaritas dari faseair menurun karena ditambahkannya solven, makaafinitas obat untuk fase air bertambah. Sehingga ketikakoefisien partisi menurun, maka jumlah yang tersorpsiberkurang. Contoh: penambahan 30% propylenglycoldalam formula maka adsorpsi paraben, benzalkoniumklorid dan benzetonium klorid akan menurun)

Struktur dari sorben polimer(obat hanya bisapenetrasi melalui bagian yang amorph dan tidak dapat

menembus ikatan. Plastik yang telah dicrosslinksorpsi berkurang)

Struktur sorbat(sangat bervariasiharus dilakukanuji)


173/238

Beberapa contoh interaksi obat dan plastik: Insulin akan diadsorpsi oleh permukaan gelas secara

reversible terutama pada pH netral. Dengan adanya

glukosa maka adsorpsi akan lebih tinggi dibanding

dengan adanya salin. Adanya albumin atau sejenisgelatin (polygelin) akan menurunkan adsorpsi; dalam

2 hari: PVC80%; gelas15%

Nitrogliserin lebih baik menggunakan botol gelas dan

siring gelas Diazepam: selama 24 jam dalam gelas kehilangan

80% dan dalam PVC kehilangan 60%

Interaksi Isi-Pengemas (2)


174/238

Migrasiadalah proses terjadinya perpindahansuatu zat dari kemasan pangan ke dalam pangan

Batas migrasiadalah jumlah maksimum yang

diizinkan dari suatu zat yang bermigrasi.

.

LEACHING - EXTRACTABLES


175/238

Leaching:

zat yang bermigrasi dari sistem wadah-tutup ke

dalam obat atau produk biologis pada kondisi normal

atau selama uji stabilitas

Extractables:

zat yang terekstraksi dari sistem wadah-tutup ke

dalam obat atau produk biologis pada kondisi

dipaksakan (dengan solven, suhu tinggi dalam

otoklaf)


176/238

Studi terdahulu menunjukkan adanya ekstrak:nitrosamin dari karet, tinta dan perekat darilabel, vanilin dari karton, vinil monomer dariplastik.

Bahan-bahan yang extractablesatau leachablesdapat terjadi pada lebih dari satu komponensistem wadah-tutup, misal kalsium dapat berasaldari resin plastik dan dari elastomer.

Mengapa penting?

Dapat meningkatkan toksisitas produk obat Dapat mengganggu penetapan kadar obat

Dapat bereaksi dengan satu atau lebih komponenobat (mis: perubahan pH, presipitasi)


177/238

Pengujian: Sesuai USP elastomer; plastik;

dan biological reactivity test untuk

plastik dan elastomer

Tidak ada prosedur tunggal untuk

menangani extractable/leachable, semua

bergantung pada banyak faktor, a.l.: Cara penggunaan

Lamanya penggunaan


178/238

Menentukan extractablesdan leachabledarisistem wadah-tutup: Tinjau ulang komposisi komponen bahan pengemas

terutama aditif pada plastik dan karet

Identifikasi extractables/leachablesyang potensial

dengan bantuan pabrik pemasok Lakukan uji dengan pelarut yang sesuai dengan

produk obatnyatentukan jumlah

Bandingkan hasil dengan informasi dari pemasok

Lakukan tinjauan terhadap keamanan produk

(konsentrasi, cara penggunaan, aturan pakai,dll) Tentukan dan lakukan validasi terhadap metode

analisis dengan adanya produk obat.

Lakukan uji stabilitas

Example


179/238

Proses penyerapan tablet nitrogliserinke dalam PVC karena adanya tekanan

uap dari nitrogliserin

Menujukkan laju kinetik orde 1

Example


180/238

Larutan infus biasanya dikemas dengan

PVC.

Parameter yang dilihatadalah Log Sn (nomor

penyerapan) dan Log

P (koefisien partisi

octanol-air)


181/238

Faktor penting pada pemilihanpengemas


182/238

1. Sifat mekanik (wadah kaku/fleksibel)

2. Sifat optik (pd zat peka cahaya)

3. Kemantapan thd suhu dan tekanan

4. Sifat fisika bhn yg diisikan

5. Sifat fisiko-kimia material pengemas

6. Ukuran dan luas kontak antara bhn yg diisikan dg pengemas

7. Lama kontak8. Suhu

9. Permeabilitas (dipengaruhi: konsentrasi, suhu, bhn pengemas,bhn pembentu pengemas, sinar terionisasi, tebal lapisanpengemas)

10.Adsorpsi (dipengaruhi: struktur material pengemas,konsentrasi, pH larutan, suhu)

11. Reaktivitas penuaan

12. Kemampuan sterilisasi

Syarat-syarat plastik untukpengemas farmasi


183/238

Tebalmikro org., gas, air tdk melintas Hrs dpt disterilkan dlm keadaan kosong/isi

Tdk membebaskan bhn asing dan

mengadsorpsi isi

Inert thd bahan yg diiisikan

Elastisitas sesuai

Murah


184/238

Extrapolation from Real-Time

Data


185/238

Shelf life (umur simpan ) adalah jangkawaktu penyimpanan pada kondisi tertentu di

mana produk obat masih memenuhi

spesifikasi yang ditetapkan perusahaan.


186/238

Studi waktu nyata(real time) dilakukandengan menyimpan produk pada kondisi

normalnya pada jangka waktu yang lebih

lama dibandingkan perkiraan umursimpannnya.

Produk akan diperiksa secara teratur pada

intervaltertentu untuk menentukan kapanproduk tersebut mengalami kerusakan
http://id.wikipedia.org/wiki/Intervalhttp://id.wikipedia.org/wiki/Interval


187/238

Persamaan woolfe digunakan untukmemperkirakan shelf life produk dari data

yang ada sesuai dengan suhu dan kondisi

yang sama seperti yang diharapkan padaproduk akhir.


188/238

Waktu di mana tejadi penyimpangan kandungan obatdari spesifikasinya diperkirakan dengan ekstrapolasi

waktu degradasi pada kondisi suhu / spesifik. Ketika

lamanya waktu kandungan obat (C) diwakili oleh

t adalah t rata-rata , C adalah C rata-rata , dan b adalah konstan


189/238

Interval waktu ketika kandungan obatmenyimpang dari spesifikasi, ditentukan oleh

analisis regresi dimana n adalah waktu yang

terdapat didata


190/238

dimana t adalah salah satu nilai T Studentdengan derajat kebebasan dengan n-2.

Ketika batas rendah spesifikasi kadar adalah 90%,

lamanya umur simpan sesuai dengan t L pada C dari

90%.


191/238

Jika V besar atau b kecil, shelf life tidak dapatdiperkirakan karena nilai g harus tidak kurang dari

1. Karena interval kepercayaan menjadi sempit,

perkiraan yang lebih tepat untuk lamanya shelf life

dapat diperoleh dengan ekstrapolasi kurva regresiditentukan dari sejumlah besar titik waktu dalam

data di t lebih besar.


192/238

Persamaan Carstensen digunakan untukmenghitung batas kepercayaan C pada t

tertentu


193/238

Kurva konsentrasi obat terhadap waktu pada konsentrasi 95%

confident interval. Diasumsikan mengalami degradasi orde nol

dari 2% / tahun. Kesalahan diasumsikan sampai mencapai 2%nilai standar deviasi .. -----,Batas 95% dihitung dari data yang

diwakili oleh lingkaran terbuka;,Batas signifikan 95%

dihitung dari semua data termasuk data diwakili oleh segiitiga

terbuka.

Shelf-Life Estimation fromTemperature-Accelerated Studies


194/238

Studi umur simpan akselerasi dilakukan denganmemperkirakan umur simpan tanpa mencobawaktu penyimpanan secara penuh.

Hal ini terutama dilakukan pada produk dengan

masa penyimpanan yang panjang.

Faktorakselerasi seperti suhu digunakan pada produkuntuk mencoba mempercepat tingkatkerusakan.

Data yang didapatkan dari studi ini akandimasukkan ke dalam model prediksimatematika untuk memperkirakan tingkatkerusakan dan pertumbuhan bakteri,


195/238

Dalam metode akselerasi, shelf life padasuhu penyimpanan T1diperkirakan dari shelf

life pada suhu tinggi T2sesuai dengan


196/238

Shelf life disebut sebagai t90 (T1) ketika batasspesifikasi bawah dalam konten adalah 90%.Shelf life menunjukkan hubungan log-linearterhadap 1 / T dalam rentang suhu tertentu

ketika energi aktivasi konstan Kondisi terakhir biasanya hanya bertemu

ketika mekanisme degradasi adalah sama diberbagai suhu eksposur. Misalnya, shelf life 6

bulan pada 40 C sesuai dengan shelf life 3tahun pada 25 C ketika energi aktivasi 22,1kkal / mol.


197/238


198/238


199/238


200/238


201/238


202/238


203/238

Desain eksperimen untuk

pengujian suhu dipercepat


204/238

diusulkan pada tahun 1960 oleh Tootill,Kennon, Lordi, dan Scott

Grafik untuk memperkirakan kadaluarsa

suatu produk dengan cara pengujianmeninggikan suhu pada 41,5 dan 60 C

dapat mengetahui degradasi suatu obat

selama kadaluarsanya, (diusulkan oleh Lordidan Scott).

Hal ini mempengaruhi stabilitas obat.


205/238

pada suhu 25; 41,5; dan 60 C, t90 (25), t90(41,5), dan t90 (60) dinyatakan dengan


206/238


207/238

Garis vertikal merupakan t90 (60) sebagaifungsi dari t90 (25) pada t90 (41,5) ada di

kanan sumbu y.

Perpotongan garis horizontal mewakili t90(41,5), padat garis vertikal mewakili t90 (60)

sesuai dengan t90 (25). Dengan demikian,

t90 (25) dapat diperkirakan dari t90 (41,5)

dan t90C (60).

Mempengaruhi energi aktivasi


208/238

Kelebihan


209/238

Kadaluarsadiperkirakandengananalisis regresidan variannyamenggunakankomputer.

pembentukanprodukdegradasidapat diukurdengan presisilebih tinggi.

Dapatrmenggunakandata untuktingkatproduksidegradan,meningkatkanestimasi darikadaluarsa.

digunakanuntukmenghitung t90(60) dan t90(41,5) persendari sisa obat,F, pada waktu tuntuk reaksiorde pertama.

Kekurangan


210/238

penerapan terbataspada kisaran suhu di

mana Ea dapatdianggap sebagaikonstan.

Experimental Design ofAccelerated Testing


211/238

Pengujian ini dilakukan untuk mengetahuiwaktu paruh dari suatu sediaan yang belumlama berada di pasaran

Prinsip yang digunakan adalah reaksi

Arhennius dimana reaksi akan dipercepatberdasarkan adanya pengaruh dari suhu

Sebagai contoh, pada 55 C, 6,5 minggusetara dengan 1 tahun on-the-rak, dan pada 55 C, dua tahun akan setara dengan 13,0minggu dan lima tahun akan menjadi 32,5minggu.


212/238

Berdasarkan Lordi dan Scott acceleratedtesting sebaiknya digunakan pada 3 suhu

yaitu25, 41.5, dan60C atau akan didapat

data t90(25), t90(41,5), and t90(60), Sehingga dari ketiga suhu tersebut akan

didapatkan persamaan :


213/238

Pada persamaan Lordi dan Scott hanyapada rentang temperatur tertentu yang

menganggap Ea ( energi aktivasi ) bersifat

konstan

Contoh penggunaaAccelarated Testing


214/238

Salah satu contoh penggunaan AccelaratedTesting ada pada jurnal :A Comparative

Real Time Study of Stability of Cream and

Ointment Formulations of ClobetasolPropionate in Drug Stores of Bangladesh

dimana menguji kestabilan suatu krim dan

salep dari Clobetasol propionat di daerah

Bangladesh.


215/238

Pengujian dilakukan dengan 3 cara yaitucara waktu langsung, dipercepat (

accelerated testing ) dan mikroba

Kondisi waktu langsung :


216/238

Hasil dari pengujian tersebut adalah :


217/238


218/238


219/238


220/238


221/238


222/238

4.4.2.2Estimation of Shelf Life Using Accelerated-Test Datu at a

Single Level ofTemperature


223/238

Secara teoritis memungkinkan untukmengestimasi shelf-life suatu produk darisuatu pengukuran degradasi obat pada satuwaktu dan suhu jika besarnya energi aktivasi

diketahui Ketika suatu obat mempunyai shelf-life T90

disimpan pada temperature (T) selama

waktu (t) tertentu, kemungkinan persendegradasi dan shelf-life dapat ditentukandengan suatu persamaan


224/238

kemungkinan persen degradasi dapatditentukan dengan x pada persamaan 4.10,

sementara kemungkinan shelf-life nya

sendiri dapat ditentukan dengan persamaan4.11


225/238


226/238

Estimat ion o f Shelf L i fe under

Temperature-Fluctuat ing

Condi t ions

Laju degradasi pada suhu yang berubah-ubah lebih tinggi dibanding


227/238

pada suhu konstan Perbedaan ini tergantung pada pola perubahan dan energi aktivasi

untuk reaksi degradasi

Sebagai contoh, laju degradasi dari reaksi dibawah suatu siklus

suhu diperlihatkan dengan kurva sinus dengan suhu rata-rata 20oC

dan range 10oC (Fig 199) dimana laju degradasinya 1,08 kali lebihbesar dibanding pada suhu konstan 20oC (untuk reaksi dengan Ea

20 kcal/mol).

Konsep temperatur kinetik rata-rata (Tk) telah diperkenalkan oleh


228/238

Haynes untuk memprediksi stabilitas penyimpanan farmasetikdibawah kondisi temperatur yang berubah-ubah selama 1 tahun.

Tk diwakili oleh persamaan 4.12 menggunakan suhu rata-rata tiap

bulan dari januari ke desember (T1-T12) dan cocok dengan suhu

yang sebenarnya dimana produk akan mengalami degradasi pada

laju yang sama dengan produk yang terpapar pola perubahan suhu


229/238

Tabel 12 menunjukkan nilai Tk untuk beberapakota sebagai fungsi nilai Ea


230/238


231/238


232/238

Rasio kinetik ()


233/238

Dengan analisis sama sepertiyang digunakan olehpersamaan Haynes, tetapimenggunakan tambahantemperatur referensi.

Alternativ untuk Tk

dapat digunakan untukmewakili efek perubahantemperatur .

The shelf life of some antibioticpreparations stored under tropical

conditions.


234/238

AbstractAccelerated storage tests have been carried out to predict the shelf lifeof several commercial preparations stored directly under temperate andtropical climatic conditions. Two brands each of sulphathiazole tablets,tetracycline hydrochloride capsules and chloramphenicol capsules werestudied over a period of three months. Shelf lives ranging from 6.2. to

29.7 months were predicted for temperate storage conditions (20degree C/31% R.H.), whilst these periods were reduced giving valuesfrom 3.8 to 13.9 months for tropical conditions of 30 degree C/31% R.Hand from 2.5 to 9.2. months when stored at 30 degree C/75% R.H. Adecrease in the rate of drug dissolution was also observed forpreparations stored directly under conditions of elevated temperatureand humidity. The results indicate the need for stringent control overstorage conditions for antibiotic preparations in tropical climates toensure adequate drug stability and dissolution characteristics.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/870910
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/870910http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/870910


235/238

shelf-lifeberhubungan dengan kualitas produk(quality),

expiration dateberhubungan dengankeamanan produk (safety).

Untuk makanan misalnya, jika tanggal yangtertera adalah best before, artinya setelahtanggal yang tertera, makanan tersebut masihaman untuk dikonsumsi, hanya kualitasnyayang menurun.

Sedangkan use by dan expiration dateadalah batasan akhir makanan tersebut amandikonsumsi atau tidak.

DAFTAR PUSTAKA

Avis, Kenneth A., Herbert A. Lieberman and Leon Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications, Vol 3, 2nd edition, Marcel Dekker Inc., 1993


236/238

, , , , Containing Carbopol 934, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 1315-1327 (1987).

Available online at : http://informahealthcare.com/doi/abs/10.31 09/03639048709068378

Gennaro, A. R., et all., (1990). Remingtos Pharmaceutical Sciensces. Edisi 18th,Marck Publishing Company, Easton, Pensylvania, 591.

J. T. Rubino, L. M. Halterlein, and J. Blanchard, The effects of aging on the dissolution ofphenytoin sodium capsule formulations, Int. J. Pharm . 26, 165-174 (1985).

J. L. Vil

peresntasi stabilitas obat kel. 2

Documents