1

Sumatif II part I

T- 16 Kelainan Hemostasis Didapat T-22 Penyakit Limfoproliferatif

Fitriana Nur Rahmawati Kevin T- 18 Onkologi Dasar T-27 Bedah pada Keganasan

Adam Prabata Monika Besti Y T- 20 Leukemia Akut T-28 Kanker Serviks

Beta Canina Harlyjoy Evan Regar T- 21 Penyakit Mieloproliferatif T- 29 Prinsip Radioterapi

Dina Elita Monika Besti Y EDITOR : Monika Besti Yolanda Fitriana Nur R

Wendy Damar A

T-16 KELAINAN HEMOSTASIS DIDAPAT

Yak, masih mengenai hemostasis, kali ini kita akan belajar mengenai kelainan

hemostasis yang didapat. Sebenarnya ada dua bagian besar dari kelainan hemostasis

didapat yaitu perdarahan dan thrombosis, serta ada juga koagulopati imun.

A. Abnormalitas Koagulasi akibat Gangguan Hati

Hati memegang peranan yang sangat penting dalam proses hemostasis. Mengapa

demikian? Karena di sanalah tempat sintesis utama dari :

- Semua faktor koagulasi (kecuali vWF)

- Protein regulator sistem koagulasi (antithrombin, protein C dan S)

- Komponen sistem fibrinolitik

Selain itu, hati juga bertugas membersihkan semua faktor koagulasi yang telah

teraktivasi dan terpakai dari sirkulasi. Mengingat begitu pentingnya tugas si hati tadi,

tentu saja apabila terjadi sesuatu dengan hati akan mengakibatkan gangguan pada

proses hemostasis antara lain thrombositopenia, disfungsi platelet,

abnormalitas koagulasi, dan koagulasi intravascular diseminata serta

hiperfibrinolisis. Oke, mari kita kupas satu per satu

1. Thrombositopenia

Thrombositopenia merupakan keadaan di mana jumlah platelet

2

- Sekuestrasi limpa akibat hipertensi portal

- Gangguan produksi platelet

- Konsumsi platelet yang dimediasi thrombin

- Infeksi HCV : terjadi infeksi pada megakariosit sehingga terjadi destruksi

platelet akibat mekanisme autoimun

2. Disfungsi Platelet

Disfungsi platelet ini terjadi akibat adhesi platelet yang menurun serta gangguan

agregasi platelet.

3. Abnormalitas Koagulasi

Abnormalitas koagulasi ini terdiri dari :

- Penurunan faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K (II, VII, IX, X)

dan faktor V

Hal ini dikarenakan terdapat obstruksi bilier yang menyebabkan gangguan

absorpsi dari vitamin K, sehingga tentu saja terjadi penurunan faktor yang

butuh vit.K untuk aktivasinya.

- Fibrinogen

Fibrinogen biasanya normal atau meningkat. Namun apabila gangguan hati

tersebut sangat berat, fibrinogen bisa menurun dikarenakan adanya gangguan

sintesis, peningkatan katabolisme, makin banyak yang hilang ke ruang

ekstravaskular (terutama kalau pasiennya ascites) serta perdarahan yang

massif (misal hematemesis/melena)

- Penurunan antithrombin, protein C dan S, heparin cofactor II, -2

macroglobulin

Lalu bagaimana cara kita mendiagnosis bahwa suatu kelainan hemostasis itu terjadi

dikarenakan adanya gangguan hati?

Diagnosis

Pertama tentu saja kita harus melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik serta

menemukan hal-hal di bawah ini :

- Terdapat riwayat jaundice/hepatitis akut, risiko infeksi (pengguna obat IV,

gangguan hati pada keluarga)

- Riwayat perdarahan seperti hematemesis atau melena

- Tanda klinis pada gangguan hati dan komplikasinya seperti jaundice, pucat, ascites,

splenomegaly, eritema palmar, edema serta tanda perdarahan seperti petechiae,

hematoma, hematemesis/melena.

Setelah itu barulah kita lakukan pemeriksaan penunjang dan hasil yang didapatkan

seperti ini:

- Laboratorium :

o CBC : trombositopenia (biasanya moderate, jarang terjadi

trombositopenia yang parah kalo cuma gangguan hati aja), ditambah

dengan anemia/leukopenia

o Tes fungsi hati : kadar albumin rendah

o Tes koagulasi : PT, aPTT, fibrinogen, D-Dimer

o Marker hepatitis : hepatitis B/C

- USG Abdominal : gangguan hati, batu empedu, bisa juga ditemukan kanker yang

merupakan metastasis dari organ lain

- Pemeriksaan lain : endoskopi saluran GI bagian atas

Tatalaksana

Pertama kita tentukan dulu apakah dia perdarahan aktif atau tidak.

- Apabila terdapat perdarahan aktif atau apabila ingin melakukan prosedur yang

invasive kita harus memberikan vitamin K (intravena). Tapi kalau tidak perdarahan

aktif jangan diberikan vit K intravena, soalnya absorbs vit.K oral itu bagus. Nah,

kalau perdarahannya sangat massif biasanya diberikan juga FFP, bahkan

kriopresipitat kalo butuh fibrinogen atau faktor-faktor lain, konsentrat platelet kalo

plateletnya di bawah 40.000, dan PRC.

- Hentikan perdarahan dengan cara ligase atau sclerosing therapy serta terapi

farmakologi

- Dan tentu saja kita harus menatalaksana gangguan hati dan komplikasinya,

memberikan tatalaksana non farmakologis, serta nutrisi.

B. Koagulasi Intravaskular Diseminata

Koagulasi intravascular diseminata atau lebih keren disebut disseminated intravascular

coagulation (DIC) punya banyak definisi, ada yang bilang koagulasi konsumtif,

sindrom defribrinogenasi, dan sindrom trombohemoragik. Yang mana yang

bener? Semuanya bener, karena semua definisinya itu masuk dalam proses DIC.

Tadi sudah disebutkan kalau DIC bisa terjadi karena gangguan hati, tapi ternyata

faktor-faktor lain juga bisa menimbulkan DIC. Misalnya karena sepsis, jadi endotoksin

akan menyebabkan kerusakan jaringan di mana nantinya tissue factor akan keluar dan

berikatan dengan F VII. Lalu apa yang terjadi? Bener banget, kaskade koagulasi akan

teraktivasi dan akhirnya terbentuk fibrin yang mengakibatkan thrombus. Tapi

sebenarnya setelah fibrin tadi terbentuk dia akan segera didegradasi, makanya pada

pasien DIC, D-Dimer nya tinggi. Bahkan kadang-kadang sebelum fibrinogennya jadi

fibrin, dia udah dihancurin duluan dan akhirnya terbentuk fibrin degradation product.

Selain sepsis, penyebab-penyebab kerusakan jaringan lain juga bisa menimbulkan DIC,

3

misalnya ada luka bakar yang luas. Bahkan kerusakan platelet dan eritrosit

juga bisa menimbulkan DIC, misalnya karena mismatch transfusion (fiuh, harus hati-

hati banget ya kalo mau transfusi darah). Kalau pada kerusakan platelet dan eritrosit

ini patogenesisnya beda, kalo ada kerusakan sel tadi akan dilepaskan phospholipid

(soalnya dia kan ada di permukaan sel), dan si phospholipid akan memicu kaskade

koagulasi. Satu lagi penyebab DIC yang ga kalah penting adalah kompleks antigen-

antibodi, misalnya pada SLE. Kerusakan endotel yang terjadi akan membuat kolagen

terekspose sehingga akan memicu kaskade koagulasi.

Tapi sebernya DIC ini bergantung pada keseimbangan antara faktor pro-koagulasi

dengan anti-koagulasi. Misalnya pada sepsis tadi, tissue factor yang notabene adalah

faktor prokoagulasi tentu saja akan memicu kaskade koagulasi dan dia juga memicu

peningkatan plasminogen activator inhibitor sehingga proses fibrinolisis akan menurun.

Apa akibatnya? Keseimbangan yang terganggu tadi bisa menimbulkan thrombus di

pembuluh darah di mikrosirkulasi dan berakibat pada gangguan perfusi. Jadi memang

pada DIC kita tidak bisa melihat gambarannya secara langsung, tanda yang muncul itu

seperti gangguan kesadaran, superficial gangrene karena iskemia, oliguria, anemia

hemolisis dll. Selain itu, akibat trombosis yang terjadi terus menerus akan terjadi

peningkatan konsumsi platelet dan faktor koagulasi lain yang menyebabkan pasiennya

perdarahan (makanya disebut sindrom trombohemoragik).

4

Gejala Klinis

Gejala klinis pada pasien DIC itu kompleks dan bervariasi, bergantung pada

penyebabnya (sepsis biasanya lebih lama), respon host (pasien keganasan dan usia

lanjut biasanya lebih ringkih), dan kondisi komorbid lainnya (diabetes, dll).

Gambaran Klinisi

Kita bisa lihat gambaran klinis perdarahan (ekimosis, petechiae, perdarahan GI) dan

juga disfungsi berbagai organ akibat trombosis (disfungsi hati, serebral, ginjal).

Laboratorium

Terdapat peningkatan D-dimer dan FDP, penurunan AT, fibrinogen, dan platelet,

hapusan darah tepi menunjukkaan schisctocytes, serta pemanjangan TT/aPTT/PT

Diagnosis Banding

- Gangguan hati berat

- Defisiensi vit. K

- Sindrom HELLP

- Thrombotic thrombocytopenic purpura

- Abnormalitas fibrinogen kongenital

Tatalaksana

- Obati penyakit yang mendasari

- Perbaiki sirkulasi

- Terapi penggantian dengan FFP/kriopresipitat, konsentrat platelet, PRC

- Terapi farmakologi : heparin, antithrombin, protein C aktif

C. Defisiensi Faktor yang Bergantung pada Vitamin K

Vitamin K memegang peranan penting dalam karboksilasi postribosomal akhir dari

faktor koagulasi II, VII, IX, X, dan protein C serta S. Apabila terjadi defisiensi vitamin K

maka akan terjadi perpanjangan PT serta penurunan faktor II, VII, IX, dan X. Apabila

defisiensinya sangat berat bahkan bisa terjadi perpanjangan aPTT. Defisiensi vitamin K

ini terjadi apabila :

1. Suplai yang Tidak Adekuat

Bisa karena diet nya yang kurang vitamin K atau flora normal di usus mati karena

meminum antibiotik spektrum luas

2. Gangguan absorbsi

Akibat dari obstruksi bilier (batu empedu, tumor), malabsorbsi vitamin K, dan obat

yang digunakan secara kronik (cholestyramine)

3. Obat Antagonis Vitamin K (Coumarins, warfarin)

Idealnya untuk diagnosis kita cek vit. K si pasien, cuma kan susah. Kadang juga dicek

kadar faktor koagulan yang vit.K dependen, cuma ya susah juga. Makanya paling cuma

dilihat adanya pemanjangan PT, aPTT nya bisa normal atau memanjang kalau berat.

Tatalaksananya kalau ga ada perdarahan cukup diberi tablet oral vit. K 10 mg pada

dewasa, 5-10 mg pada anak-anak atau bayi. Tapi kalau ada perdarahan yang major,

kita perlu berikan vit. K intravena dan plasma product.

D. Fibrinolisis Berlebihan

Masih inget kan kalo fibrinolysis itu ada dua : primer dan sekunder. Kalau untuk yang

primer (pelepasan berlebihan tissue plasminogen activator) biasanya jarang. Fibrinolisis

berlebihan bisa terjadi karena :

- Terapi trombolitik

- Berhubungan dengan penyakit :

o Bedah/trauma

o Neoplasma (prostat, pankreas, leukemia). Paling sering pada prostat di

mana akan terjadi peningkatan u-PA (masih inget kan, hehe)

o SLE

o Gangguan hati berat

- Fibrinoliis sekunder akibat DIC

Diagnosis

- Terdapat tanda perdarahan

- Menerima terapi atau mengalami kondisi lain yang berhubungan dengan

fibrinolysis berlebihan

- Lab : peningkatan FDP, penurunan fibrinogen plasma, euglobulin clot lysis time

nya cepat, serta pemanjangan TT, PT, aPTT.

5

Tatalaksana

Dengan memberikan inhibitor fibrinolysis : asam tranexamid dan -Aminocaproic

acid (EACA). Namun perlu diperhatikan bahwa obat ini dikontraindikasikan untuk

fibrinolisis sekunder yang terjadi karena DIC. Untuk mekanisme kerja obat bisa dilihat

di bawah ini.

E. Antikoagulan Patologis (Koagulopati Imun)

Kelainan ini muncul secara spontan pada seseorang dengan fungsi hemostasis

yang sebelumnya normal-normal saja. Yang paling sering adalah munculnya

antibodi terhadap faktor VIII, atau disebut juga idiopatic inhibitor. Sering muncul

pada pasien autoimun (SLE, RA, Multiple clerosis, pemphigus) dan pasien

keganasan darah (CLL, non-Hodgkin lymphoma, MM), serta pada reaksi obat

(alergi penisilin, sulfonamid, chlorampenicol, metyldopa). Jadi jangan kaget kalau

misalnya ketemu pasien hemofilia acquired bahkan pada perempuan.

Pada pemeriksaan ditemukan pemanjangan aPTT, penurunan faktor VIII, inhibitor

faktor VIII, sebagian 30% spontan membaik, tapi bisa juga terjadi perdarahan

yang mengancam nyawa. Tatalaksananya sama kayak hemofilia pada umumnya.

Sekian tentirnya. Mohon maaf kalau ada kesalahan. Selamat Belajar \(^0^)/

[Fitriana Nur R]

T-18 ONKOLOGI DASAR

Teman-teman 2009, akhirnya bertemu dengan saya lagi setelah sekian lama,

hahaha *abaikan* masih semangat belajar kan? Sumatif 2 bentar lagi loh, hehe. Nah

daripada berlama-lama, ayo kita belajar mengenai dasar dari sepotong nama modul kita

sekarang, hematologi onkologi, hehe.

O iya, ini agak gw bagi-bagi kuliahnya jadi beberapa sub-bab itu, tujuannya biar

memudahkan aja kalo mau mengingat atau nyari misalnya lupa. Sub-bab itu yang hurufnya

lebih gede dikit, hehe. Yang penting banget dibold, yang kurang penting atau nice to know

dimiringin, mau dibaca atau kagak, terserah dah.

Sebelum melangkah ke pembahasannya lebih jauh, kita mesti kenalan dulu nih

sama yang namanya onkologi. Siapa tuh onkologi? Onkologi itu studi mengenai penyakit

kanker atau keganasan atau neoplasma. Dalam studi ini tuh yang dibahas hanya

mengenai yang ganas-ganas aja, yang jinak-jinak gak ikut-ikutan dipelajarin disini. Inget

lagi juga kalo udah dibilang keganasan itu tuh gak semua tumor loooh, jangan sampe

semua benjolan gak jelas yang muncul di tubuh kita malah kita sebut itu kanker atau

keganasan, jangan sampe kaya orang awam kalo kata dokternya --

Syarat Keganasan

Untuk bisa disebut sebagai kanker atau keganasan itu gak bisa sembarangan looh,

harus memenuhi beberapa kriteria atau syarat tertentu, apa sajakah itu?

Klonalitas

Klonalitas itu maksudnya keganasan itu berasal dari satu sel tunggal yang

mengalami transformasi dan kemudian berproliferasi membentuk

sebuah klon yang berisi sel-sel ganas. Sel yang mengalami keganasan tersebut

dapat berupa sel matur maupun sel progenitor. Akibatnya sel-sel dari keganasan

yang sama itu punya sifat yang sama, termasuk di kelainan genetik dan fenotip

ganasnya. Jadi meskipun suatu kanker berkembang pada organ lain (pada kasus

metastasis), kanker tersebut tetap dapat dideteksi bahwa ia merupakan suatu

metastasis dari organ lain dengan melihat kelainan genetik dan fenotip yang ada.

Otonom

Otonom itu kan artinya punya hak untuk mengatur dirinya sendiri. Nah kalo

otonomnya sel-sel kanker itu adalah dia mengatur pertumbuhan dan

proliferasinya itu semau dia sendiri, gak ngikutin general rules yang ada

dalam tubuh orang normal. Akibatnya sel-sel kanker itu bisa ada dalam jumlah

yang banyak dan cepat sekali bertambahnya kalo dibandingin sama sel-sel lain

yang normal, bahkan sel kanker itu ada yang gak bisa mati, wow :O

6

Anaplasia

Anaplasia itu artinya lack of normal differentiation. Kan ada tuh keganasan

yang sel yang mengalami mutasinya itu sejak dari sel progenitornya, nah biasanya

sel-sel yang mengalami mutasi itu gak berdiferensiasi layaknya sel normal,

melainkan tetep di satu fase untuk kemudian berproliferasi terus di fase tersebut.

Makanya jangan heran misalnya pada suatu kasus keganasan itu ditemukan sel-sel

muda yang jumlahnya banyak, misalnya pada leukemia myeloid akut.

Metastasis

Metastasis ya udah pada saktilah ya, kan udah dari tingkat 1 belajarnya :3 Intinya

itu kemampuan dari sel kanker itu untuk menyebar dari satu bagian

(lokasi awal tumor) ke bagian lain (tujuan metastasis). Ini nih yang jelas

bedain tumor jinak dengan keganasan. Sekedar pengingat aja sih, metastasis itu

bisa terjadi lewat darah atau limfe. Biasanya kalo kanker udah sampe metastasis

sih udah rebek tuh, stadium lanjut biasanya

Nah kalo empat syarat di atas itu terpenuhi, barulah dia sah disebut sebagai

keganasan, kalo gak ada salah satu aja bisa diragukan apakah termasuk keganasan atau

tidak, ibaratnya nikah, mesti ada semua syaratnya kaya ada penganten, mas kawin, saksi,

dll, kalo enggak entar gak jadi deh nikahannya, sori jadi random -______-

Keganasan itu golongan penyakit apa ya?

Oke kita serius lagi, jadi berdasarkan banyak buku yang telah dibaca oleh dr. Ninik,

bukan oleh gue --, keganasan itu dapat digolongkan ke dalam beberapa jenis penyakit.

Ada 3 nih, apaan aja tuh?

Yang pertama itu penyakit sel dan organ, karena kan tumor itu berasal dari

satu sel yang kemudian berproliferasi jadi satu klon (ayo apa nama syaratnya itu? Inget

lagi) jadi dianggepnya penyakit sel. Terus misalnya aja itu sel yang mengalami mutasi

adanya di paru, nah kan pasti dia lama-lama akan bertambah banyak dan menginvasi

keseluruhan paru sampe akhirnya fungsi parunya sendiri keganggu, makanya itu

dibilangnya penyakit organ.

Yang kedua itu penyakit sistemik, karena katanya kanker itu kan sesuatu yang

aneh atau asing bagi tubuh, makanya tubuh kita secara sistemik akan merespon terhadap

tumor tersebut, sehingga muncul gejala atau manifestasi klinis pada tubuh manusianya,

makanya disebutnya penyakit sistemik tuh si kanker.

Nah yang terakhir itu penyakit genetik, karena ternyata setelah melewati

bertahun-tahun penelitian, akhirnya diketahui bahwa penyebab kanker itu akibat mutasi

yang terjadi pada gen, tepatnya pada gen yang tergolong sebagai onkogen atau

supressor onkogen, apaan noh? Nanti ada dibawah penjelasannya, sabar woi --

Karsinogen

Ternyata untuk bisa menjadi kanker atau keganasan itu gak bisa dalam waktu

cepat, kalo kata dr. Ninik, bukan sesuatu yang terjadi kemaren atau dalam waktu singkat,

tapi pasti udah melalui perjalanan panjang. Mirip-mirip sama kita yang mau jadi dokterlah,

butuh waktu yang panjang sebelum nanti menjadi dokter yang ganas :3 Proses itu

namanya karsinogenesis, atau kalo secara bahasa itu artinya terbentuknya keganasan.

Karsinogenesis itu dimulai dari terganggunya proses fisiologis sel normal,

biasanya yang dimaksud adalah pada proses pembelahan sel, sehingga terjadi

pertumbuhan dan proliferasi sel yang abnormal dan tidak terkontrol. Sebagian

besar keganasan itu terjadi akibat eksposure dari faktor eksternal atau lingkungan.

Penyebab dari faktor eksternal itu biasa kita sebut sebagai karsinogen, yang artinya

adalah sesuatu yang dapat menyebabkan keganasan. Karsinogen ini sebenernya gak

semuanya terbukti dapat menyebabkan kanker, tetapi tetap dianggap sebagai penyebab

kanker akibat adanya keterkaitan secara epidemiologis. Terus juga dengan tetap

menganggap sesuatu itu sebagai karsinogen kita dapat lebih berhati-hati terhadap sesuatu

tersebut, jadi risiko terkena keganasan juga dapat diminimalisir, intinya untuk preventif aja.

Karsinogen itu dapat dibagi menjadi 3 jenis, antara lain:

Fisika radiasi sinar UV (kanker kulit), radiasi pengion (sinar X atau gamma,

oleh karena itu orang yang sering bekerja dengan terkena radiasi harus diukur

kadar radiasi yang terkespos padanya dan mendapat liburan setelah mendapatkan

7

sekian jatah radiasi), iritasi kronik pada perokok (kanker bibir -- baru tau ini

seriusan), serat silica (pabrik genteng, katanya pekerja pada pabrik genteng

lebih berisiko terkena kanker paru akibat silica tersebut).

BiologisKelainan yang ditimbulkan oleh agen biologis biasanya adalah kelainan

yang sifatnya jinak, untuk menjadi ganas, infeksi komponen biologis tersebut

harus kronis atau laten, diikuti oleh mutasi gen tertentu, atau infeksinya dapat

menginduksi pembentukan onkoprotein. Virus (Epstein Barr virus limfoma

burkitts atau hodgkins, Hepatitis B Virus hepatoma, HPV kanker serviks;

keganasan dengan penyebab virus ini biasanya dapat dicegah dengan

menggunakan vaksin), Parasit (Schistosoma haematobium kanker kandung

kemih, ini kasus di luar negeri), dan bakteri (Helicobacter pylorikanker

lambung, biasanya ini terjadi pada orang yang sering mengalami gastritis,

kasusnya udah mulai banyak)

Kimia Karsinogen kimiawi merupakan mutagen yang poten dan dapat

menginduksi keganasan, namun biasanya baru muncul setelah waktu laten yang

panjang. Karsinogen kimiawi dapat dibagi menjadi 3 antara lain organik,

inorganik, dan hormon. Karsinogen organik contohnya adalah hidrazin,

khlorokarbon, dll, sedangkan karsinogen inorganik contohnya adalah cobalt,

berylium, cadmium, nikel, dll. Karsinogen berupa hormon contohnya pada

kontrasepsi hormonal yang merupakan faktor risiko untuk kanker serviks dan

payudara. Karsinogen kimiawi yang paling sering ditemui dalam kehidupan sehari-

hari antara lain makanan (MSG paling bahaya nih jaman sekarang, susah

banget ngehindarinnya), asap rokok, serta bahan-bahan kimiawi yang terkandung

pada obat-obatan dan produk industri.

Tahapan Karsinogenesis

Seperti yang tadi udah disinggung di atas, kalo karsinogenesis itu merupakan

perjalanan yang panjang. Selain waktunya yang panjang, proses terjadinya keganasan

tersebut juga terjadi dalam tubuh kita tanpa kita sadari, tau-tau udah bergejala dan parah

aja kadang-kadang. Nah kondisi karsinogenesis ini yang menyebabkan salah satu fiturnya

adalah natural history. Penting juga untuk mengetahui apa sih pencetus dari

keganasannya itu, karena kadang itu gak disadarin. Terus pencetusnya itu akan diikuti oleh

banyak faktor onkogen yang mengekspos sehingga akhirnya terjadi keganasan. Intinya

karsinogenesis itu merupakan sekuensi perubahan sel yang terus berkembang

secara bertahap setiap waktu.

Nah karena karsinogenesis itu merupakan suatu sekuensi atau urutan kejadian,

makanya salah satu fiturnya itu juga adalah adanya proses yang multistep.Yak

karsinogenesis ini juga bisa dianalogiin dengan proses untuk pacaran, dari mulai pedekate

sampe akhirnya jadian, panjang dan multistep bro! Apa sajakah tahapan-tahapan dari

karsinogenesis ini? Check this out!

Inisiasi

Inisiasi adalah tahap dimana sel pertama kali berubah akibat terkena

karsinogen. Perubahan ini terjadi dengan cepat dan sifatnya irreversibel. Kalo

sel udah melewati tahap inisiasi, dia belom ganas, hanya sel yang berpotensi

untuk menjadi ganas. Kalo dia gak terkena ekspos dari karsinogen lagi, ya dia

bakalan gitu-gitu aja, gak ada pertumbuhan aneh-aneh karena rusaknya belom

parah, terus gak ganggu fungsi tubuh juga karena toh dia hanya sendiri dan gak

berproliferasi, bisa apa dia?

Promosi

Promosi ini lanjutan dari tahap inisiasi yang terjadi kalo sel yang udah terinisasi

ini terus-terusan terekspos sama karsinogen secara berulang-ulang.

Akibatnya sel yang udah berubah gennya akibat inisiasi akan makin parah

berubahnya. Tahap ini yang biasanya lama, bisa makan waktu bertahun-tahun,

karena gak gampang juga ngerubah gen sel itu. Kalo udah nyampe tahap promosi

ini tinggal selangkah lagi sel jadi ganas.

Progresi

Tahap progresi adalah tahapan transformasi sel menjadi ganas. Sel yang

mencapai tahapan ini merupakan sel yang udah terkena ekspos karsinogen jangka

panjang, atau telah melewati tahapan promosi. Kalo udah sampe tahap progresi

ini, udah gak ada jalan kembali untuk sel ganas tersebut, sebenernya dari tahap

inisiasi dia juga udah gak bisa balik sih.

Biar lebih gampang memahaminya, liat aja gambar di bawah ini yak, hehe. Bisa

diliat kalo pas udah sampe tahap inisiasi itu baru ada sedikit perubahan pada sel yang

sifatnya irreversibel, begitu promosi dia akan makin gak jelas selnya sampe akhirnya dia

akan melewati tahap progeresi atau bertransformasi menjadi keganasan.

8

Genetika Karsinogenesis

Tadi di awal-awal kan sempet dibahas kalo keganasan itu golongan penyakit

genetik, inget gak? Kalo inget coba sebutin apalagi dua golongan lainnya, Nah secara garis

besar, gen yang berperan itu onkogen dan tumor suppressor gen. Onkogen itu

merupakan gen yang mendukung proliferasi dan pertumbuhan, sedangkan tumor suppresor

itu merupakan gen penginhibisi proliferasi dan pertumbuhan. Ketika mutasi yang bersifat

aktivasi terjadi pada onkogen, maka akan terjadi pertumbuhan dan proliferasi sel yang

berlebihan yang tidak dapat ditahan oleh tumor suppressor gen yang ekspresinya biasa-

biasa aja, sehingga terjadi pertumbuhan yang tidak terkontrol.

Nah kalo terjadi mutasi inaktivasi pada tumor suppressor gen, maka gak akan

ada pembatas dari proliferasi yang disebabkan oleh onkogen yang sebenernya normal,

sehingga hasilnya sama seperti mutasi aktivasi pada onkogen, yaitu pertumbuhan yang tak

terkontrol sehingga mudah terjadi gangguan pada sel (inget kalo semakin sel sering

berproliferasi kemungkinan untuk terjadi mutasi akibat miss pada sistem koreksi DNA saat

pembelahan sel juga makin besar), juga diferensiasi dan maturasi akan menjadi abnormal

serta terhambat. Pada suatu keganasan, mutasi dapat terjadi pada salah satu dari gen

tersebut atau bahkan kedua-duanya. Oh iya, mutasi pada keganasan itu mayortiasnya

adalah mutasi pada sel somatik, jadi gak akan diturunkan, tetapi pada beberapa kasus juga

dapat terjadi mutasi pada sel germinal. Biar enak mahaminnya juga, sekalian dilampirin deh

skema untuk paragraf ini dari slide kuliah.

Sekarang mari kita bahas satu-satu dari kedua gen yang berperan pada

karsinogenesis, yooook :3

Onkogen

Onkogen merupakan sekuensi DNA yang dapat menyebabkan keganasan.

Kebanyakan onkogen itu gak bisa nyebabin keganasan secara langsung sendirian, tetapi

diperlukan beberapa tambahan-tambahan kaya mutasi pada gen lain, misalnya tumor

suppressor gen, atau ekspos terhadap faktor lingkungan yang karsinogenik. Ketika onkogen

terbentuk maka itu adalah awal terbentuknya kanker yang diperantarai oleh protein hasil

ekspresi onkogen tersebut di dalam sel. Apabila terbentuk satu saja onkogen pada sebuah

sel, itu udah cukup banget buat ngehasilin transformasi keganasan, tinggal liat aja gimana

perkembangannya nanti, tergantung ekspos dari karsinogen juga.

Onkogen itu sebenernya udah merupakan sesuatu yang gak normal di dalam

tubuh. Lah kalo gak normal darimana dong dia datangnya? Masa tau-tau ada di dalam sel

tubuh? Nah jadi sebenernya onkogen itu berasal dari gen yang namanya proto-onkogen.

Kalo proto-onkogen ini emang gen normal dalam sel yang memegang peranan kunci

dalam proses proliferasi dan diferensiasi sel. Kalo dalam sel normal, ekspresi proto-

onkogen itu diperlukan banget buat pertumbuhan dan perkembangan sel dan dia gak bisa

bikin keganasan karena dikontrol ketat oleh tumor suppressor gen, sehingga kadang

tumor suppressor gen juga disebut sebagai anti-onkogen.

Perubahan proto-onkogen menjadi onkogen itu dapat terjadi dalam 2 cara yaitu

kuantitatif dan kualitatif. Kalo kuantitatif itu intinya terjadi overekspresi dari proto-

onkogen sehingga produknya akan meningkat, kalo kualitatif emang fungsi gennya yang

berubah. Nah perubahan ini bisa terjadi hanya dengan sedikit saja modifikasi yang

irreversibel pada susunan gennya. Makanya bahaya banget ini, jangan sering-sering

terpapar karsinogen dah. Seperti yang telah disinggung di atas, perubahan dari proto-

onkogen menjadi onkogen itu merupakan mutasi aktivasi. Tipe mutasi aktivasi proto-

onkogen itu ada 3, antara lain mutasi yang menyebabkan perubahan struktur

protein (terbentuknya protein abnormal hasil ekspresi gen), mutasi yang menyebabkan

perubahan konsentrasi protein (akibat termodifikasinya pusat kendali transkripsi

sehingga ekspresi gen menignkat), dan translokasi kromosom(hasilnya bisa perubahan

struktur dan konsentrasi protein).

Pengaturan perilaku pertumbuhan dan perkembangan sel merupakan suatu

mekanisme kompleks yang melewati beberapa jalur persinyalan, dimulai dari faktor

pertumbuhan dan reseptornya, jalur persinyalan intrasitoplasma, hingga terjadi transkripsi

protein yang berperan dalam pertumbuhan dan perkembangan sel. Oleh karena ribetnya

pengaturan tersebut, maka banyak juga dong gen yang berpotensi menjadi onkogen

dengan fungsi spesifik pada pertumbuhan sel yang berbeda-beda pula. Di samping ini ada

beberapa tipe onkogen beserta contohnya, pesen dr. Ninik sih gak usah diapalin, capek,

kecuali yang dibold aja, hehe.

9

Fungsi Onkogen Onkoprotein

Growth factor sis

hst

PDGF (Platelet derived growth factor) B

FGF (Fibroblast growth factor) related factor

Reseptor tyrosin kinase er-B-1, -2, -

3, -4

EGFR (Epithelial Growth factor Receptor)

dan variannya

Kinase fms Reseptor CSF (Colony Stimulating Factor) -1

mutan

Non reseptor src, yes Transduktor sinyal

Tyrosin kinase fgr, fps

Membran H-ras, K-ras Transduktor sinyal

Protein G N-ras

Faktor Transkripsi fos, jun

myc

Ekspresi gen

Kontrol

Apoptosis blocking

factor

bcl-2 Memblok apoptosis yang diinduksi myc

Tumor Suppressor Gen

Tumor suppressor gen itu adalah gen yang melindungi sel dari langkah-

langkah perubahan menjadi keganasan. Kalo misalnya gen ini rusak, maka sel dapat

sangat mudah berubah dari awalnya sel yang biasa aja menjadi sel yang ganas. Nah

setelah tau definisinya, tau dong fungis sel ini apa? Yap bener banget, sel ini merupakan

lawannya onkogen yang tadi kita bahas, simpelnya anti-onkogen. Gen ini bersifat represif

atau menekan regulasi dari pembelahan sel (nahan biar selnya gak bisa proliferasi)

sama mempromosikan apoptosis (ini gunanya kalo di suatu sel tiba-tiba ada kelainan

genetik atau mutasi gitu, maka gen tumor suppressor ini akan langsung ngebuat sel

tersebut mati sebelom jadi banyak).

Nah coba bayangin gimana kalo si tumor suppressor gen ini mengalami mutasi

atau defek? Tentunya gen-gen yang meregulasi proliferasi sel akan berjaya kan? Jadinya

akan terjadi proliferasi terus menerus, dan inget lagi kalo semakin sering proliferasi terjadi

pada sebuah sel maka kemungkinan terjadinya mutasi pada sel tersebut akan semakin

meningkat. Selain itu karena promosi apoptosis juga berkurang kalo misalnya gen ini

mengalami mutasi, makanya kematian sel otomatis akan berkurang, akibatnya makin

banyak deh sel tua dalem tubuh. Nah kan semakin tua sel itu semakin tinggi juga

kemungkinan kena mutasinya, karena waktu dia terekspos sama karsinogen semakin lama.

Sekedar tambahan nih, tumor suppresor gen itu ditemuinnya melalui percobaan in

vitro dimana dilakukan fusi antara sel normal dengan sel kanker dan ternyata hasilnya

adalah suatu hibrid yang gak lagi punya ciri-ciri kanker. Artinya di sel normal itu ada

sesuatu yang bisa menekan perkembangan dari kanker tersebut atau kerennya punya

aktivitas anti onkogen, nah sejak itulah mulai diteliti si tumor suppressor gen.

Berikut ini adalah jenis-jenis gen tumor suppressor, lagi-lagi yang disuruh diapalin

akan dibold, silahkan liat tabel di bawah:

Gen Supressor Tumor Kondisi Kanker pada Manusia

p53 Sindrome Li-Fraumeni Sarkoma, leukemia, kanker otak

dan payudara

WT-1, U Tumor Wilms Nefroblastoma

MSH-2, PMS-2 Nonpolyposis herediter Adenoma dan adenoca kolon

APC, MCC Familial Adenomatosa

Polyposis (FAP)

Adenoma dan adenoca usus

besar

NF-1 Neurofibromatosis Neurofibroma

RB-1 Retinoblastoma Retinoblastoma

BRCA-1 Karsinoma payudara

familial

Kanker payudara

MEN-1 Multiple Endocrine

Neoplasia type-1

Tumor endokrin pankreas dan

adenoma pituitari

DCC Deleted in Colon carcinoma Polip adenomatosa kolon

Capek? Sama, tapi bentar lagi beres kok, ayo bertahan ya kawan-kawan

menghadapi kuliah ini -______-

Kanker = takdir --

Saat kuliah, berapa kali dr. Ninik berkata bahwa kanker itu takdir. Sebelum

menjelaskan lebih baik liat gambar disampingnya yak . . .

Udah? Sip. Kenapa takdir? Karena seperti kita liat pada gambar bahwa pada siklus

sel itu terdapat yang namanya checkpoint yang berada sebelum dimulainya fase S

10

(sintesis) dan sebelum fase M (mitosis). Nah mutasi itu rentan terjadinya saat fase G1 dan

G2, bisa diliat juga kalo pada fase G1 itu tempat rawan mutasi karena pada fase tersebut

merupakan waktu kerjanya proto-onkogen (growth factor, dll) pada siklus sel normal.

Mekanisme checkpoint itu bekerja untuk mengatasi terjadinya mutasi tersebut dengan cara

berperang melawannya, pilihannya ada dua yaitu menang atau kalah. Kalo menang artinya

akan dilakukan perbaikan pada kerusakan gen, namun apabila kalah atau tidak dapat

diperbaiki sepenuhnya maka pembelahan sel akan berhenti untuk selamanya atau sel akan

diinduksi untuk berapoptosis, sehingga keganasan berhasil dicegah kemunculannya.

Misalnya checkpoint gagal gimana? Nah itu dia sumber inisiasi keganasan, kalo

fase checkpoint udah lewat semua dan selnya udah keburu membelah yaudah irreversibel

dah itu mutasinya dan klon-klon dari sel berikutnya juga gennya tuh gen yang sudah

bermutasi. Kegagalan dari checkpoint itu sebenernya jarang banget loh, hanya satu dari

sekian sangat banyak checkpoint yang gagal karena emang dasarnya tuh kerjanya sistem

checkpoint itu akurat banget. Nah kemungkinan terjadinya gagal itu tergantung juga dari

banyaknya proliferasi, maka semakin banyak proliferasi, akan semakin tinggi pula

kemungkinan untuk terjadinya kegagalan atau mutasi. Jadi intinya kegagalan pada siklus

sel yang dapat menginduksi terjadinya keganasan itu adalah takdir karena jarang terjadi

dan gak terjadi juga di semua orang, gak bisa diperkirakan siapa yang kena siapa yang gak

kena, bahkan kapan kenanya pun gak bisa diprediksi.

Pada suatu keganasan sering kali mutasi yang terjadi itu gak hanya pada satu gen

atau satu jenis gen saja, melainkan melibatkan banyak gen dan kedua tipe jenis gen

(onkogen dan tumor suppressor gen). Alesannya sih emang karena mutasi satu gen aja

seringkali gak cukup untuk menyebabkan karsinogenesis. Nah cerita karsinogenesis yang

tersering itu dapat diliat pada gambar di sebelah belakang yang ada frame warna

kuningnya. Cerita singkatnya ada di paragraf berikut, terserah mau dibaca atau kagak kalo

ngerasa udah paham sama gambarnya, bisa diskip broooo (y)

Pertama-tama, mutasi yang merupakan inisiasi yang paling sering terjadi adalah

inaktivasi tumor suppressor gen yang akan menginduksi sel berproliferasi tak

terkontrol, namun belum menjadi keganasan. Kemudian akibat proliferasi yang meningkat

tersebut, kemungkinan terjadinya mutasi juga akan meningkat (ini perasaan diulang-

ulang terus dah statement proliferasi meningkat maka kemungkinan mutasi meningkat,

maaf ya -___-). Mutasi yang berikutnya terjadi adalah mutasi pada gen DNA repair,

akibatnya apabila terjadi kerusakan DNA pada tahap pembelahan sel, maka tidak akan

terjadi perbaikan. Kalo DNA repairnya udah ngaco mah udah parah ujung-ujungnya ini.

Berikutnya akan terjadimutasi proto-onkogen menjadi onkogen yang kemudian diikuti

oleh mutasi inaktivasi tumor suppressor gen lainnya, hingga akhirnya

bertransformasi menjadi keganasan.

Transduksi Sinyal

Pendahuluan dikit yaaa guys tentang transduksi sinyal, seperti biasa suka-suka lo

dah mau dibaca atau kagak . . .

Sel yang normal itu memerlukan sinyal pertumbuhan (growth factor) sebelum ia

berubah dari status istirahat ke status aktif berproliferasi, gak bisa asal-asalan yang gak ada

angin gak ada ujan tau-tau proliferasi aja --. Sinyal-sinyal ini kemudian ditransmisikan ke

dalam sel melalui reseptor transmembran yang mengikat molekul-molekul spesifik, yaitu

faktor pertumbuhan, komponen matriks ekstraseluler, dan molekul adhesi atau molekul

interaksi antarsel. Penelitian yang telah dilakukan sampai saat ini menganggap bahwa sel

normal tidak dapat berproliferasi tanpa adanya sinyal dari molekul-molekul

spesifik tersebut. Sifat ini bertentangan banget nih sama sifat sel tumor yang untuk

pertumbuhannya tidak bergantung pada sinyal yang datang dari luar sel. Sel tumor itu

memiliki kemampuan untuk menghasilkan sinyal pertumbuhan sendiri sehingga

tidak bergantung pada sinyal pertumbuhan yang datang dari lingkungan sekitarnya. Banyak

onkogen yang telah diketahui dapat meniru sinyal pertumbuhan. Dengan meniru sinyal

pertumbuhan dan mentransmisikan sinyal ini, onkogen atau onkoprotein terbukti dapat

memodifikasi kerja mesin pengontrol pertumbuhan hingga sel-sel ganas menjadi bersifat

otonom dalam pertumbuhan dan perkembangannya.

11

Transduksi sinyal itu merupakan setiap proses perubahan suatu sinyal atau

stimulus dari satu jenis sinyal menjadi sinyal lainnya yang terjadi di sel.

Mekanisme tranduksi sinyal ini penting banget dalam mekanisme proliferasi dan diferensiasi

sel yang diinduksi oleh sinyal pertumbuhan. Proses transduksi sinyal ini meliputi sekuensi

beraturan reaksi biokimia di dalam sel, difasilitasi oleh enzim, aktivasi oleh

second messenger, dan jalur transduksi sinyal yang baik merupakan hasil

akhirnya.

Proses transmisi sinyal yang paling rumit adalah transmisi sinyal sitoplasmik

karena proses itu melibatkan sejumlah protein sitoplasmik yang menerima sinyal dari

reseptor yang diaktivasi oleh faktor pertumbuhan, terus memprosesnya, dan kemudian

meneruskan sinyal itu ke protein berikutnya. Reaksi enzimatik yang terjadi pada reseptor

dan reaksi enzimatik lainnya yang bekerja bersamaan dapat menghasilkan berbagai jenis

respons pada berbagai lokasi di dalam sel. Jadi dari satu sinyal bisa menghasilkan banyak

respon, kalo sinyal itu mengaktifkan banyak jalur transduksi sinyal. Protein penerus sinyal

itu juga dapat bertindak sebagai amplifier yang menerima sinyal kecil dan meresponnya

dengan sinyal yang lebih kuat. Nah kalo sel yang udah menjadi ganas itu, protein-protein

yang pada terlibat dalam transduksi sinyal dapat meneruskan dan memperkuat sinya

walopun kagak ada sinyal yang diterima sama reseptor atau bahasa gaulnya tuh autocrine

stimulation.

Penjelasan dari gambar simpel di atas yang merupakan hasil karya dr. Ninik ini

sebagai berikut: *lagi-lagi terserah lo mau dibaca apa kagak kalo udah ngerti, sekip aja

sekip (y)*

Gambar ini menjelaskan mengenai transduksi sinyal secara sederhana pada

proliferasi sel. Awalnya berasal dari perangsangan yang datang merangsang reseptor pada

membran sel. Rangsangannya itu dapat berupa stimulator pertumbuhan atau inhibitor

pertumbuhan. Reseptor membran sel tersebut kemudian akan teraktivasi dan menginduksi

jalur second messenger, misalnya tirosin kinase sitoplasmik, GTP binding protein,

dan nuclear binding protein. Ujung-ujungnya tuh akan menjadi faktor transkripsi yang

mengatur transkripsi DNA di nukleus. Hasil dari keberadaan faktor transkripsi tersebut

adalah terekspresikan atau tidaknya suatu gen, ibaratnya sebuah saklar on/off. On atau off

nya ekspresi gen pada pembelahan sel itu tergantung dari mana yang paling banyak atau

dominan merangsang sel, kalo misalnya stimulator pertumbuhan yang dominan maka gen

pembelahan selnya akan terekspresikan atau sinyal ON, sedangkan kalo yang dominan itu

inhibitor pertumbuhan maka gen pembelahan selnya tidak terekspresi atau OFF. Kalo sinyal

ON itu hasil translasinya adalah protein yang merangsang proliferasi sel, sedangkan kalo

OFF itu tidak tertransalasi protein atau malah akan mengaktivasi jalur persinyalan

apoptosis.

Gile udah 7 halaman, banyak bener bahasannyaaaaaa -____- maap yak, tapi emang

meskipun slidenya dikit, tapi penuh makna per slidenya, ini tinggal bagian terakhir kok,

keep the spirit!!

Apoptosis

Apoptosis adalah kematian sel terprogram yang terjadi pada organisme

multiseluler. Melalui mekanisme ini, sel-sel yang mengalami mutasi atau kelainan di DNA

dapat dimatikan sehingga mencegah kemungkinan terjadinya transformasi menjadi

keganasan. Sekedar pengingat, tumor suppressor gen merupakan gen yang mengatur

apoptosis. Apoptosis itu terjadi melalui serangkaian proses yang ujungnya adalah adanya

suatu karakteristik morfologi sel dan akhirnya kematian sel. Gambar prosesnya dapat dilihat

pada gambar di samping. Salah satu penyebab keganasan adalah mekanisme apoptosis

yang terhambat atau mengalami malfungsi di suatu sel, yang biasanya karena inaktivasi

tumor suppressor gen. Malfungsi tersebut dapat terjadi akibat terganggunya struktur atau

tidak terekspresikannya gen pro-apopotik atau overekspresi dari gen anti-apoptotik.

12

Intinya keganasan itu terjadi karena proliferasi yang jauh lebih tinggi dibandingkan

mekanisme penahannya dan apoptosis. Keganasan terjadi dalam beberapa tahap yang

membutuhkan waktu lama dan dimulai dengan suatu mutasi inisiasi yang kemudian

diperparah oleh tereksposnya sel terhadap pelbagai karsinogen. Keganasan juga dapat

terjadi tidak memandang umur, lokasi, dan jenis kelamin seseorang, tidak hanya terjadi

karena ada niat jahat karsinogen tapi karena anda sendiri yang lengah akan mereka,

waspadalah waspadalah!!

Hore abis juga tentirnya, fiuuuh, maaf ya kalo kepanjangan tentirnya dan

kebanyakan gak jelasnya -____- Terima kasih untuk semua yang membantu

terselesaikannya tentir ini, terutama Jeane Andini atas pinjeman buku dan LTM-nya yang

sangat membantu, hehehe. Mohon maaf kalo banyak salah juga, ngerjainnya dalam

suasana euro sih. Apabila ada ralat segera ditujukan ke saya atau dibuat di milis aja,

cepetan yak, jangan ditunda-tunda atau MT ralatnya disimpen sendirian mentang-mentang

tau, kalo tau dibagi-bagi ke angkatan dong *becanda deng* hehehe. Makasih semuaaaa :3

[Adam Prabata]

T-20 LEUKEMIA AKUT

Sebelumnya mau minta maaf kalau nantinya tentir ini kurang memuaskan karena

sejujurnya gue ga merhatiin kuliahnya, tapi thanks to gusti dengan rekaman kuliahnya dan

evan regar dengan LTM-nya gue bersotoy ria mencoba membuat tentir ini. Oh iya kalau

nanti ada yang dimiringin jadi agak beda seperti ini, itu bukan salah tukang fotokopian tapi

itu memang info yang ditambahkan dan ga ada di slide. Btw entah bagaimana gue berhasil

membuat kuliah yang sebenarnya hanya setengah jam jadi tentir yang cukup panjang -___-

maap. Enjoy!

Kanker merupakan suatu pertumbuhan sel yang abnormal dan disebabkan

oleh mutasi pada DNA atau adanya perubahan pada kromosom. Di tubuh kita

sendiri juga sudah ada gen supresor tumor atau protoonkogen yang nantinya akan

ditentukan nasibnya oleh DNA apakah si supresor akan teraktivasi atau tidak sehingga si

protoonkogen bisa aktif atau tidak.

Bisa dilihat juga di slide keempat, kanker pada anak-anak di RSCM selama tahun

2000-2011 paling banyak adalah leukemia akut dan diikuti oleh retinoblastoma. Beda

ga sih sama bule-bule di luar sana? Beda dikit doang. Leukemia akut di luar negeri juga

termasuk yang sering terjadi pada anak, cuma bedanya retinoblastoma kalo di luar negeri

deteksi dininya lebih bagus jadi prevalensinya lebih sedikit.

Okeh sekarang masuk ke leukemia.

Tanda dari leukemia adalah akumulasi sel darah putih abnormal baik di

sumsum tulang maupun darah tepi. Hingga saat ini belum ada konsep pasti diketahui.

Tapi hipotesis yang ada saat ini adalah adanya defek pada maturasi sel darah putih yang

mungkin melibatkan blocking pada diferensiasi dan/atau apoptosis dan membutuhkan

adanya defek genetik dan dapat menyebabkan hal-hal yang masih belom jelas hingga saat

ini. Perubahan yang terjadi pada leukemia biasanya membutuhkan adanya perubahan

genetik dan pada leukemia seringkali terdapat translokasi kromosomal.

Seringkali orang tua bertanya, Dok mengapa anak saya terkena leukemia? Mengapa dok

mengapa? Salah makan? Atau karena polusi? Atau karena suami saya gak ganteng?

Rupanya pernah dilakukan penelitian yang menunjukkan bahwa untuk radiasi tinggi(iya

emang ga nyambung sama pertanyaan pasien barusan) seperti sutet misalnya, itu malah

tidak berpengaruh dengan leukemia. Yang katanya cukup signifikan malah pajanan main

playstation. Jadi untuk etiologi, leukemia akut kurang dipengaruhi dengan radiasi, kecuali

radiasinya sangat tinggi seperti survivor bom atom Hiroshima-nagasaki. Etiologi lain yang

13

berperan dalam leukemia akut adalah genetik (trisomi 21 akan dapat menyebabkan AML,

terutama translokasi t(12;21)(p13;q22) yang menyebabkan protein fusi). Kalau berdasarkan

slide, penyebab leukemia akut umumnya idiopatik, kondisi genetik atau herediter,

ionizing radiation, zat kimia, obat-obatan, gangguan hematologi lain, atau virus

seperti Epstein barr.

Sebenernya, kenapa sih bisa terjadi leukemia?

Seperti yang bisa dilihat di slide ke-enam, terdapat dua mekanisme utama terjadinya

leukemia akut, ada yang hilang dan ada yang nambah. Maksudnya? Jadi terjadi

kehilangan faktor transkripsi untuk diferensiasi sel darah putih sehingga

terhambatlah diferensiasi yang harusnya terjadi. Tapi meski ada yang kehilangan, ada

juga yang nambah, yakni fungsi dari tirosin kinase. Karena ada mutasi, proliferasi

yang terjadi meningkat. Kombinasi kehilangan dan pertambahan yang ada

mengakibatkan leukemia akut.

Mengapa leukemia akut itu penting untuk kita ketahui?

Karena bisa jadi inspirasi buat bikin klimaks di sinetron. Engga deng. Karena leukemia itu

biasanya merupakan keganasan hematologi, kalo ga ditatalaksana bisa fatal dalam

hitungan bulan atau bahkan minggu. Dan meski sudah ditatalaksana, belom tentu bisa

sembuh total karena ada yang namanya komplikasi. Komplikasi sendiri tergantung dari

tipe tatalaksana yang dilaksanakan (operasi atau kemoterapi atau radioterapi) serta pada

masa apa leukemia tersebut mulai ditatalaksana. Oleh karena itu leukemia harus ditangani

sejak dini. Berhubung gejala klinisnya dia tidak ada yang khas, maka kalo ada yang

bermasalah sama lab ditambah dengan gejala klinis yang ada, harus segera suspek

leukemia

Leukemia dapat diklasifikasikan berdasarkan perjalanannya (kronik atau akut) serta

sel apa yang menjadi ganas (myeloid atau limfoblastik), atau versi panjangnya ada

empat klasifikasi yakni acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia

(AML), chronic myeloid leukemia (CML), serta chronic lymphocytic leukemia

(CLL). CLL cukup jarang terjadi pada anak-anak dimana pada anak-anak yang sering

terjadi adalah ALL. ALL 70% curable. Baik ALL maupun AML lebih sering terjadi pada

pria dibandingkan wanita. Tapi kebalikan dengan ALL, AML lebih sering terjadi di orang

dewasa serta susah disembuhin.

Tentunya semua teman-teman sudah paham dengan hematopoiesis dimana satu stem cell

bisa berubah menjadi lymphoid progenitor atau myeloid progenitor dan lalu berdiferensiasi

dan menjadi matang. Nah, pada leukemia, disitulah terjadi kelainannya. Di saat orang

normal sel-nya mengalami diferensiasi dan maturasi, penderita leukemia mengalami

penghambatan jadi yang ada hanyalah sel-sel muda a.k.a si blast. Hal ini yang

menyebabkan yang ada di penderita leukemia hanyalah monoblast. Berhubung masih

blast dia masih ada anak inti dan kalo pecah, maka akan terbentuk asam urat dan keluar

natrium, kalim, serta folat. Selain itu kalo dicek di bone marrow penderita maka akan

didominasi oleh blast saja.

Saat ini, untuk ALL, 5-year-survival-rate-nya cukup bagus, yakni 70%, yang 30%nya lagi?

Jadi masih ada beberapa anak yang resisten dengan terapi yang diberikan. Untuk AML tidak

disebutkan dengan pasti berapa 5-year-survival-ratenya namun lebih rendah dibandingkan

ALL.

Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

Sekitar 70% leukemia akut adalah ALL. (ini berdasarkan rekaman kuliah, kalau

berdasarkan slide tulisannya 60%............... nahlolo). ALL lebih berbahaya kalo yang

bermasalah adalah sel T, oleh karena itu kalo kebetulan pasien kita nantinya ALL yang sel T,

jangan lupa untuk edukasi orang tua pasien bahwa tatalaksananya akan sedikit lebih sulit.

Untuk penegakan diagnosis, pada anamnesis dan PF tidak akan kita temukan gejala khas,

paling salah satu yang bisa cukup membantu adalah demam naik turun udah lama

padahal sudah dikasih obat. Tapi bukan berarti kalo kayak gitu fix leukemia karena itu

adalah tanda dari keganasan atau penyakit autoimun.

Jadi selain anamnesis dan PF, yang perlu kita lakukan adalah pemeriksaan darah,

pemeriksaan bone marrow, dan beberapa pemeriksaan penunjang lainnya. Untuk

pemeriksaan darahnya berhubung ada masalah sama sumsum, tentunya dapat terjadi

anemia dan trombositopenia, namun anehnya leukosit mungkin masih normal

atau malah bisa meningkat? Hah iya? Boong deh pasti. Enggak boong deh suer, jadi

untuk leukosit itu, alat hitung masih belom bisa membedakan blast sama yang

sudah matang, jadi karena ada blast dihitung leukosit, jadi leukosit yang sebenarnya

sedikit pun terhitung normal.

Saat PF anamnesis dan hasil lab sudah menunjukkan kecurigaan ke arah leukemia, lakukan

pemeriksaan bone marrow, yang diperiksa apa? Lihat berapa persen sel blast yang ada

dan apakah ada supresi pada hematopoiesis. (bone marrow examination akan dibahas

lebih lanjut nanti). Untuk penegakan diagnosis aja, sebenernya sampe tahap bone marrow

sini udah bisa ditegakkan karena gold standardnya adalah bone marrow examination.

Tapi, untuk tatalaksana dibutuhkan beberapa pemeriksaan lagi seperti cytochemical

14

stains, immunophnotyping, cytogenetics, serta molecular studies karena bahkan

sesama ALL aja antara yang sel T dan sel B akan berbeda penatalaksanaannya.

Mari sekarang kita bahas bone marrow examination

Kenapa harus diperiksa sumsum tulangnya? Karena ini gold standardnya untuk leukemia

akut. Acute leukemias are defined by the presence of > 20% blasts in bone

marrow (% of nucleated marrow cells). Selain itu, pemeriksaan bone marrow juga berguna untuk menentukan tipe dan prognosis. Kapan perlu dilakukan bone marrow

puncture (BMP)? Saat ada sel atipikal di darah tepi atau saat anemia atau

trombositopenia yang ga jelas kenapa. Kalo ga dapet informed consent buat BMP

karena takut sakit gimana dong? Sebenarnya masih bisa dilakukan pemeriksaan dari darah

tepi dengan syarat leukosit >50.000 (kalo di dharmais 20.000) serta kandungan sel

blast>50%, cuma ya teteup gold standardnya BMP. Selain itu bisa juga dari efusi pleura

dan biasanya yang dari efusi pleura terjadi karena ga sengaja (mau meriksa yang lain tapi

tiba-tiba ketemu blast di efusi). Ada satu lagi pemeriksaan yang bisa dilakukan yakni

pemeriksaan CNS karena biasanya ALL bisa memengaruhi SSP pasien.

Untuk gejala sebenarnya tidak khas namun dapat disebabkan karena marrow failure,

tissue infiltration, leukostasis, serta gejala pendamping.

Sesuai nama dan fungsinya, ketika terjadi marrow failure, maka terjadi neutropenia,

anemia, serta trombositopenia. Pada neutropenia maka akan terjadi infeksi dan sepsis,

kalo anemia maka akan lemas dan pucat, sementara trombositopenia akan menyebabkan

perdarahan.

Untuk tissue infiltration, ini yang bisa membedakan leukemia dengan salah satu

diagnosis bandingnya yakni anemia aplastik. Tissue infiltration menyebabkan

terjadinya hepatomegaly, splenomegaly, serta pembesaran kelenjar getah bening.

Selain itu dapat pula terjadi hipertrofi gusi dan nyeri pada tulang. Kalo infiltrasinya

sampe ke CNS, maka bisa terjadi blurry vision, strabismus, jalan ga bener, dan lain-lain.

Kalo pada cowok juga bisa terjadi infiltrasi ke testis.

Leukostasis adalah akumulasi sel blast pada mikrosirkulasi dan terjadi pada sel

darah putih > 50x109/L. Leukostasis merupakan suatu hal yang membahayakan.

Kenapa? Karena layaknya beha baru yang masih kaku, sel blast yang juga merupakan sel

masih baru a.k.a masih muda juga masih kaku karena masih mengandung anak inti.

Kekakuan ini menyebabkan sel blast lebih tidak mobile dan menyebabkan gangguan

mikrosirkulasi dan sangat berbahaya pada organ otak dan paru-paru.

Gejala tambahan yang dapat terjadi pada penderita leukemia adalah demam naik turun

yang tidak membaik walau sudah dikasih obat. Bisa juga terdapat penurunan berat badan

meski tidak sesering demam terjadinya. Untuk penurunan berat badan pada anak perlu

waspada kalo tiap bulan anak turun berat badan setidaknya 1kg.

Untuk diagnosis bandingnya ada beberapa, yakni limfoma, sindrom mielodisplastik,

multiple myeloma, anemia aplastik, anemia megaloblastik karena defisiensi B12,

serta limfositosis karena infeksi. Untuk limfoma sama dengan leukemia pada

pemeriksaan bone marrow, tapi dapat dibedakan dengan anamnesis dan PF lainnya. Kalo

multiple myeloma jarang di anak-anak, anemia aplastic tadi sudah disebutkan bahwa pada

anemia aplastic tidak ada hepatomegaly atau splenomegaly karena ga ada tissue infiltration,

kalo anemia megaloblastik sebenernya dapat menjadi diagnosis banding karena pada

leukemia, terjadi penggunaan folat lebih tinggi sehingga kondisi anemia megaloblastik

defisiensi folat bisa jadi merupakan fase preleukemia, karena itu yang jadi diagnosis

banding adalah anemia megaloblastik yang defisiensi B12.

Bisa dilihat di grafik bahwa sebenarnya leukemia baru mulai bermanifestasi klinis pada

bulan ke-8 perjalanan penyakit, dan dapat dilihat bahwa meski sudah tidak ada gejala

masih butuh waktu lama hingga pasien dapat dinyatakan sembuh.

Untuk terapinya sendiri, yang paling kuratif adalah transplantasi sumsum tulang,

namun tidak semua penderita bisa ditransplantasi.

Untuk terapi classical approach pada ALL dapat dibedakan menjadi lima fase, yakni induksi

kemoterapi, konsolidasi remisi, intensifikasi, profilaksis CNS, serta maintenance

sementara pada AML fase-nya adalah induksi dan konsolidasi.

15

Alur Talaksana ALL Alur Tatalaksana AML

Prinsip dari tatalaksana leukemia adalah kemoterapi yang diberikan merupakan

kombinasi dengan goal pertama kemoterapi adalah complete remission dan

pencegahan relapse, meski demikian kemoterapi tidak bisa berjalan sendiri namun perlu

dilakukan bersamaan dengan supportive medical care yang mencakup transfusi,

antibiotik, serta nutrisi dan support psikososial baik untuk pasien maupun

keluarganya. Treatment strategy yang digunakan pada terapi ALL bergantung pada risk

qualification, imunophenotype sel leukemia (Sel T, early B atau late B), usia dan kondisi

biologis, serta tujuan perawatan. Untuk durasinya biasanya pada ALL memakan waktu 2

tahun sementara AML biasanya terapi diberikan hanya 3 bulan namun tingkat

kekambuhannya lebih tinggi.

Pada ALL, tidak digunakan sistem stadium namun menggunakan risk classification.

Beberapa hal yang menjadi penentu klasifikasi ALL adalah jumlah sel darah putih,

dimana lebih tinggi memiliki resiko yang lebih tinggi, sel yang terkait (sel B atau sel T, sel

T lebih bahaya), usia pasien (lebih bahaya pada usia >10 tahun atau

16

T-21 PENYAKIT MYELOPROLIFERATIF

Assalamualaikum wr wb.

Selamat datang di materi mieloproliferatif.. Mudah2an tentirnya bermanfaat. Mohon maaf

sekali kalau masih banyak kekurangan di sana sini. Mohon maaf juga kalau tentirnya slide

banget dan hoffbrand banget..

Yuk, kita mulai dengan membaca Bismillaahirrahmaanirrahiim

Kita udah tau kan perkembangan sel darah yang bermula dari sel pluripotent yang

kemudian akan berdiferensiasi menjadi sel progenitor mieloid dan sel progenitor limfoid. Sel

progenitor mieloid kelak akan berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel eritrosit,

trombosit, monosit, neutrofil, eosinofil, serta basofil. Sedangkan sel progenitor akan

berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel B, sel T, dan sel NK.

Nah, kali ini akan dibahas mengenai kelainan mieloproliferatif yang melibatkan turunan dari

sel progenitor mieloid.

Myeloproliferative Disorders (MPD) adalah sekelompok keadaan yang ditandai oleh

proliferasi klonal dari satu atau lebih komponen hematopoietic di sumsum tulang, dan pada

banyak kasus lainnya juga sering terjadi di hati dan limpa.

Pada MPD dikenal ada dua kelompok berdasarkan jenis mutasinya :

1. Mutasi JAK2

Kebanyakan reseptor growth factor hematopoietik tidak memiliki aktivitas kinase

intrinsik melainkan berhubungan dengan protein kinase seperti JAK2 di sitoplasma.

Ketika reseptornya berikatan dengan growth factor otomatis domain sitoplasmiknya

akan saling berdekatan sehingga mengaktifkan protein JAK2 melalui fosforilasi.

Saat teraktivasi, JAK2 akan membantu sel untuk bertahan hidup bahkan

berproliferasi. Hal ini dilakukan melalui tiga jalur, yaitu :

1. Faktor transkripsi STAT

2. Jalur P13K dilanjutkan dengan Akt yang mengaktifkan faktor transkripsi

3. Ras yang mengaktifkan ERK dan MAPK yang selanjutnya juga mengaktifkan

faktor transkripsi

Nah, apabila terjadi mutasi pada Val617Phe di JAK2 ternyata si JAK2 akan

teraktivasi meskipun tidak sedang berikatan dengan growth factor. Apa akibatnya

?? Sel akan hidup lebih lama bahkan proliferasi akan terjadi secara berlebihan.

Contoh kelainannya adalah :

a. Polisitemia Vera (PV)

b. Essential Trombochytemia (ET)

c. Myelofibrosis (MF)

2. Gen Fusi BCR-ABL

a. Chronic Myeloid Leukemia (CML)

Kelainan-kelainan tersebut dapat timbul melalui mutasi somatik pada sel induk pluripotent

atau sel progenitor. Banyak kasus transisional yang menunjukkan gambaran dua keadaan.

Kemudian ada juga kelainan yang bertransformasi menjadi penyakit lain atau leukemia

mieloid akut.

POLISITEMIA

Adalah peningkatan konsentrasi hemoglobin melebihi batas atas yang normal menurut usia

dan jenis kelamin.

Polisitemia dapat diklasifikasikan menjadi :

a. Polisitemia absolut

Polisitemia yang ditandai dengan peningkatan massa/volume eritrosit.

Ia dapat dibagi lagi menjadi polisitemia primer (polisitemia vera, polisitemia kongenital)

dan polisitemia sekunder (adanya peningkatan eritropoietin kompensatorik atau

peningkatan eritropoietin yang tidak sewajarnya pada penyakit ginjal dan tumor).

Jadi untuk membedakan antara polisitemia primer dan sekunder, kita dapat

menggunakan metode radiolusi untuk mengukur volume eritrosit dan plasma.

Normal Polisitemia

primer

Polisitemia

sekunder

Volume erirosit

total (51Cr)

Pria 25-35 mL/kg

Wanita 22-32 mL/kg

Normal

Volume plasma

total

(125l-albumin)

40-50 mL/kg

Normal

b. Polisitemia relatif atau pseudopolisitemia

Polisitemia yang ditandai dengan volume eritrosit normal tetapi volume plasma

menurun

Biasanya pada kondisi stress, merokok, dehidrasi akibat kekurangan air atau muntah,

dan kehilangan cairan pada luka bakar dan enteropati.

POLISITEMIA VERA (PV)

PV merupakan peningkatan volume eritrosit disebabkan oleh keganasan klonal pada stem

sel sumsum tulang. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi somatik stem sel hematopoietik

tunggal dan hampir 100% akibat mutasi JAK2. Walaupun peningkatan volume eritrosit

17

merupakan temuan yang bersifat diagnostik, sering pula ditemukan adanya produksi

berlebihan granulosit dan trombosit. PV sering dikaitkan dengan perubahan sejumlah

kromosom, antara lain delesi 9p dan delesi 20q. PV seringkali terjadi pada orang tua

dengan insidensi yang sama pada kedua jenis kelamin.

Gambaran klinis pada pasien PV antara lain :

Hiperviskositas

Sakit kepala, dispnea, dan penglihatan kabur

Gambaran plerotik sianosis kemerahan (ruddy cyanocis)

Perdarahan pada sistem GI, uterine, dan serebral

Trombosis : arteri (kardiak, serebral, perifer), vena (ekstremitas, serebral, portal,

hepatik)

Keterangan : trombosis dan perdarahan merupakan masalah klinis utama.

Hipervolemia

Penonjolan vena retina dan hipertensi

Hipermetabolisme

Keringat malam, Pruritus, Gout (akibat peningkatan produksi asam urat), dan Ulkus

peptikum

Splenomegali pada 75% pasien

Adapun temuan laboratorium pada PV antara lain :

1. Adanya peningkatan konsentrasi hemoglobin, hematokrit,dan jumlah eritrosit. Volume

eritrosit total/Total Red Cell Volume (TRCV) meningkat.

2. Hasil untuk leukosit :

- Leukositosis neutrofil

- Basofilia peningkatan jumlah basofil di dalam darah

- Skor Neutrophil Alkaline Phosphatase (NAP) meningkat

- Peningkatan vitamin B12 serum dan daya ikat vitamin B12 karena adanya

peningkatan transkobalamin I

- Peningkatan asam urat serum, sedangkan LDH normal

3. Jumlah trombosit meningkat pada sekitar 50% pasien.

4. Sumsum tulang hiperseluler dengan megakariosit yang menonjol. Paling baik dinilai

dengan biopsi trephin

Kriteria diagnosis PV dapat menggunakan kategori A serta kategori B.

KATEGORI A

A1 Massa total eritrosit

Pria > 35mL/kg

Wanita > 32 mL/kg

A2 Saturasi oksigen arteri normal (>92%)

A3 Splenomegali

A4 Mutasi JAK2

KATEGORI B

B1 Trombosit > 400 x 109/L

B2 Leukosit > 12 x 109/L

B3 Peningkatan skor NAP (normal 10-100)

B4 Peningkatan kadar vitamin B12 serum

*Diagnosisnya PV ditegakkan apabila ditemukan hasil sebagai berikut :

A1 + A2 + A3 atau A1 + A2 + A4 atau A1 + A2 + dua kategori B lainnya

Setelah PV berhasil ditegakkan maka dilanjutkan dengan pengobatan. Pengobatan pada PV

bertujuan untuk mempertahankan jumlah darah yang normal, jangan sampai terlalu

berlebihan. Dalam hal ini, hematokrit harus dipertahankan sekitar 45% dan trombosit harus

kurang dari 400.000/uL.

Pengobatan yang dapat dilakukan antara lain :

a. Venaseksi

Venaseksi diindikasikan pada pasien muda atau pasien dengan penyakit ringan. Ia

bertujuan untuk menurunkan hematokrit kurang dari 45% serta mereduksi eritrosit

secara cepat. Ia juga menyebabkan defisiensi besi sehingga menghambat eritropoiesis.

Sayangnya, venaseksi tidak mengendalikan jumlah trombosit.

b. Mielosupresi sitotoksik

Ia diberikan apabila toleransi terhadap venaseksi buruk, splenomegali yang progresif,

serta adanya gejala berkeringat di malam hari dan penurunan berat badan. Hidroksiurea

harian sangat berguna dalam mengendalikan jumlah darah. Akan tetapi, efek

sampingnya adalah mual dan toksisitas kulit.

c. Terapi fosfor-32

Terapi ini sangat baik digunakan pada pasien usia tua dengan penyakit berat. Waktu

remisi yang lazim setelah pemberian satu dosis tunggal adalah 2 tahun. Namun

penggunaan obat ini sudah dibatasi karena perkembangan lanjut menjadi leukemia.

d. Interfeon alfa

Interferon alfa mampu menekan proliferasi berlebihan di sumsum tulang. Bahkan ia

dianggap sangat berguna untuk mengendalikan rasa gatal.

e. Aspirin dosis rendah

Ia berfungsi untuk mengurangi komplikasi trombotik.

Prognosis biasanya baik, dengan harapan hidup median 10-16 tahun. Transisi dari PV

mejadi mieofibrosis sekitar 30% dan sekitar 5% berkembang menjadi leukemia akut.

18

ESSENTIAL THROMBOCHYTEMIA (ET)

Pada kelainan ini terdapat peningkatan trombosit yang menetap karena proliferasi

megakariosit dan produksi trombosit berlebihan. Gambaran diagnostik utama adalah hitung

trombosit lebih dari 400.000/uL, tetapi sebelumnya penyebab peningkatan trombosit

lainnya harus disingkirkan terlebih dahulu. Kelainan ini terjadi akibat mutasi JAK2 pada 50%

kasus.

Silakan dilihat berbagai penyebab meningkatnya jumlah trombosit !

Reaktif : perdarahan, trauma, pasca-operasi, defisiensi kronis, keganasan, infeksi kronis,

penyakit jaringan ikat, dan pasca-splenektomi

Endogen : trombositemia esensial, polisitemia vera, mielofibrosis, dan leukemia mieloid

kronik

Gambaran klinisnya antara lain :

1. Trombosis arteri maupun vena

2. Perdarahan akibat fungsi trombosit abnormal sehingga dapat terjadi perdarahan yang

akut ataupun kronik

3. Gejala khas berupa Eritromealgia yaitu rasa terbakar pada tangan atau kaki yang segera

mereda dengan pemberian aspirin

4. Pada sebagian pasien ada yang mengalami splenomegali. Tapi selebihnya malah

mengalami atrofi limpa akibat infark.

Keterangan : Trombosis dan perdarahan merupakan gambaran klinis yang terpenting

Sedangkan temuan laboratorium untuk pasien ET adalah sebagai berikut :

Apusan darah tepi

- Trombositosis dengan trombosit abnormal yang berukuran besar

- Adanya fragmen megakariosit

- Uji fungsi trombosit yang abnormal berupa kegagalan agregasi dengan adrenalin

Sumsum tulang

- Terdapat banyak megakariosit abnormal

Sitogenetik

- Gen fusi BCR-ABL negatif. Ia bertujuan untuk mengeliminasi leukemia mieloid

kronik.

Prinsip pengobatan ET adalah mengendalikan jumlah tromboit untuk menurunkan risiko

trombosis yang merupakan masaah klinis utama. Risiko terjadinya ET bergantung pada

beberapa hal, antara lain : meningkat pada usia lebih dari 60 tahun, trombosit lebih dari

1.000.000/uL, adanya episode trombosis dan perdarahan sebelumnya, serta riwayat

merokok dan hipertensi.

Pada pasien yang berisiko tinggi, jumlah trombosit harus dipertahankan di bawah

600.000/uL.

Yang paling banyak dipakai adalah hidroksiurea. Sedangkan yang umum untuk pasien

usia muda adalah interferon alfa.

Untuk manajemen jangka pendek dapat dilakukan tromboferesis/plateletpheresis.

Untuk mengurangi trombosit juga sedang diuji penggunaan anagrelid.

Aspirin digunakan untuk menurunkan risiko trombosis. Bahkan untuk pasien usia di

bawah 60 tahun tanpa riwayat trombosis dan perdarahan dengan trombosit kurang dari

1000 x 109/L, aspirin mungkin merupakan pilihan utama.

Penyakit seringkali menetap selama 10-20 tahun. Pasien mungkin mengalami transformasi

menjadi mielofibrosis dan leukemia akut.

MIELOFIBROSIS (MF)

Mielofibrosis adalah penyakit klonal stem sel, di mana pada beberapa pasien juga terdapat

osteosklerosis. Gambaran mielofibrosis yang utama adalah fibrosis generalisata progresif

pada sumsum tulang disertai hematopoiesis di hati dan limpa (dikenal sebagai metaplasia

mieloid). Secara klinis, hal ini akan menyebabkan anemia serta hepatosplenomegali masif.

50% kasus disebabkan oleh mutasi JAK2. Kelainan sitogenetik tidak spesifik, dan 1/3 pasien

memiliki riwayat PV.

Gambaran klinisnya adalah :

1. Onset tersembunyi lazim terjadi pada orang tua dengan gejala anemia

2. Splenomegali masif

3. Hipermetabolik : penurunan berat badan, anoreksi, demam, dan berkeringat malam

4. Perdarahan, nyeri tulang, dan gout

Temuan laboratorium pada MF adalah sebagai berikut :

1. Anemia yang terkadang Hemoglobinnya normal atau meningkat

2. Adanya leukositosis dan trombositosis pada awal (ketika berobat), dan pada penyakit

lebih lanjut malah menjadi leukopenia dan trombositopenia

3. Adanya gambaran leukoeritroblastik yaitu granulosit imatur dengan NRBC (nucleated red

blood cell)

4. Eritrosit menunjukkan poikilosit tear drop (air mata)

5. Pemeriksaan sumsum tulang tidak dapat dilakukan dengan aspirasi, tetapi dengan biopsi

trephin. Hasil biopsi menunjukkan sumsum tulang yang fibrotik dan hiperselular.

Terdapat peningkatan megakariosit dan peningkatan pembentukan tulang.

6. Meningkatnya skor NAP

19

7. Peningkatan kadar urat dan LDH yang mencerminkan peningkatan perputaran sel

hematopoietik, akan tetapi sebagian besar tidak efektif

8. 50% kasus disebabkan oleh mutasi JAK2

Pengobatan bersifat paliatif dan ditujukan untuk mengurangi efek anemia dan splenomegali.

- Transfusi darah dan terapi asam folat reguler digunakan untuk pasien anemia berat

- Hidroksiurea dapat mengurangi splenomegali dan gejala hipermetabolik

- Radiasi limpa merupakan suatu alternatif tetapi hanya mengurangi gejala selama 3-6

bulan

- Allopurinol diindikasikan untuk hampir semua pasien untuk mencegah terjadinya gout

dan nefropati urat akibat hiperurikemia

Harapan hidup rata-rata 3,5 tahun, dan penyebab kematian meliputi gagal jantung, infeksi,

dan transformasi leukemia. Transformasi menjadi leukemia mieloid akut sekitar 10-20%.

Prognosis yang lebih buruk terjadi jika :

Hb < 10 g/dL

Leukosit < 4000/uL

Trombosit < 30.000/uL

Adanya kromosom abnormal

CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML)

Leukemia myeloid kronik (CML) adalah suatu penyakit klonal sel induk pluripoten, dan

digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif. Penyakit ini mencakup sekitar

15% leukemia dan dapat terjadi pada semua usia. Diagnosis CML kadangkala sulit

ditegakkan dan dibantu oleh adanya kromosom Ph (Philadelphia) yang khas. Kromosom ini

dihasilkan dari translokasi t(9;22)(q23;q11) antara kromosom 9 dan 22, akibatnya bagian

dari protoonkogen Abelson ABL dipindahkan pada gen BCR di kromosom 22. Fusi dari gen

BCR-ABL ini mengkode suatu protein fusi berukuran 210 kDa (p210). Protein ini mempunyai

aktivitas tirosin kinase yang lebih dari produk ABL 145 kDa yang normal.

Translokasi Ph juga ditemukan pada sejumlah kecil kasus leukemia limfoblastik akut (ALL).

Akan tetapi, fusi dari gen BCR-ABL ini diekspresikan sebagai protein p190 yang mempunyai

aktivitas tirosin kinase lebih tinggi juga.

Gambaran kromosomnya bisa dilihat di slide hardcopy nya ya teman-teman.

Penyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio pria dan wanita sebesar 1,4 : 1), dan

paling sering terjadi antara usia 40-60 tahun. Gambaran klinis penyakit ini yaitu:

Gejala-gejala yang berhubungan dengan hipermetabolisme, yaitu penurunan

berat badan, kelelahan, anoreksia, atau keringat malam.

Splenomegali, hampir selalu ada dan seringkali bersifat masif.

Gambaran anemia, meliputi pucat, dispnea, dan takikardia

Memar, epistaksis, menorrhagia, atau perdarahan dari tempat lain akibat fungsi

trombosit yang abnormal

Gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh hiperurikemia akibat

pemecahan purin yang berlebihan

Leukostasis, dan memberikan gambaran gangguan penglihatan dan priapismus

Temuan laboratorium pada penyakit CML ini yaitu:

Anemia normositik normokrom

Leukositosis biasanya berjumlah 50.000 sampai > 500.000/uL. Spektrum lengkap

sel-sel myeloid ditemukan dalam darah, namun didominasi oleh jumlah neutrofil,

mielosit, dan basofil.

Jumlah trombosit mungkin meningkat (paling sering), normal, atau menurun

Skor alkali fosfatase neutrofil selalu rendah. (Meningkat pada mieloproliferatif

disease dan infeksi)

Hiperurisemia

Tampakan sumsum tulang yang hiperseluler dengan predominansi oleh

granulopoietic

Kromosom Ph (+)

Jika dilihat di gambar slide, pada darah perifer bisa terlihat adanya peningkatan buffy coat

yang menunjukkan adanya keadaan leukositosis. Selain itu, pada gambaran apus darah tepi

terlihat berbagai macam stadium granulopoiesis termasuk promielosit, mielosit,

metamielosit, dan neutrofil batang dan segmen.

Tatalaksana yang diberikan antara lain:

Inhibitor tirosin kinase, contohnya Imatinib, dasatinib, nilotinib

Merupakan Inhibitor spesifik dari protein fusi BCR-ABL dan memblok aktivitas

tirosin kinase dengan jalan berkompetisi dengan pengikatan ATP.

20

Cara kerja inhibitor tirosin kinase

PERJALANAN PENYAKIT CML

Chronic Myelogenous Leukemia, Fase Blast

CML fase blast ini bisa didiagnosis jika 1 atau lebih gejala di bawah ini terpenuhi:

Adanya 20% blast dari sel darah putih di apus darah tepi dan atau adanya sel

berinti sumsum tulang

Proliferasi sel blast ekstrameduler

Adanya fokus atau cluster blast yang banyak pada biopsy sumsum tulang

Chronic Myelogenous Leukemia, Fase Akselerasi

Diagnosis CML Fase akselerasi bisa ditegakkan jika ada satu atau lebih gejala di bawah ini:

Adanya 10-19% sel blast pada apus darah tepid an atau adanya sel berinti

sumsum tulang

Basofilia 20%

Trombositopenia persisten (< 100.000/uL) yang tidak berhubungan dengan terapi

Trombositosis persisten (> 1.000.000/uL) yang tidak berespons terhadap terapi

Peningkatan ukuran limpa dan peningkatan jumlah sel darah putih yang tidak

berespons terhadap terapi

Adanya bukti sitogenetik terjadi evolusi klonal

Prognosis:

Kematian terjadi pada fase blast, perdarahan interkuren, atau infeksi. Prognosis

dibuat berdasarkan usia, ukuran limpa, jumlah platelet, dan kehadiran sel blast di sumsum

tulang dan apus darah tepi

Alhamdulillah,, mudah-mudahan yang udah dibaca lengket dalam ingatan yaaa,, trus

bermanfaat baik untuk ujian maupun kelak ketika kita sudah menjadi seorang dokter..

Amin

[Dina Elita]

21

T- 22 PENYAKIT LIMFOPROLIFERATIF

Sebenarnya tentir ini jika kalian tidak mau membaca tidak masalah karena slide sudah

sangat jelas dalam bentuk poin-poin. Tentir juga disusun serupa karena mencoba

menghemat waktu membaca teman-teman (terkecuali myeloma multiple karena itu sempat

dibahas dalam LTM)

Penyakit limfoproliferatif merupakan salah satu keganasan yang meliibatkan seri limfoblastik.

Berdasarkan tempatnya, penyakit ini dibagi dua:

1. Organ hematopoietic (sumsum tulang)

a. Mieloma multiple

b. Waldenstrom makroglobulinemia

c. CLL

d. Hairy cell

e. Plasma cell

f. Prolimfositik

2. Limforetikular (KGB)

a. Limfoma Hodgkin

b. Limfoma non-Hodgkin

1. Leukemia Limfositik Kronik

- Merupakan salah satu leukemia limfoid kronik

- Sel B matur (mengekspresikan CD5 dan CD23)

- Karena sel ini matur, ia dapat ditemukan mulai dari sumsum tulang, KGB, hati,

limpa, hingga hapusan darah tepi

- Dewasa (usia 60-80) dan lebih banyak pada laki-laki

1.1 Gejala

- Pembesaran simetris KGB servikal, aksila, dan inguinal (bedakan dengan

limfoma yang pembesarannya asimetris/ satu sisi saja)

- Splenomegali dan hepatomegaly

- Anemia (pucat, lemas) dan trombositopenia (kebiruan, purpura)

- Imunosupresi akibat hipogammaglobulinemia ingat, LLK ini disebabkan

oleh klon sel B yang berarti ganas. Semua berada dalam porsi kesetimbangan

dengan peningkatan satu klon menyebabkan supresi klon normal lainnya.

Akibatnya, klon B yang penting untuk menghasilkan Ig terhambat dan mudah

terkena infeksi

o Infeksi bakteri pada awal penyakit

o Infeksi virus dan jamur pada tahap lanjut kenapa? Karena pada

tahap awal sudah ada sel NK, tetapi kalau tidak bisa tertangani maka

peran sel T dibutuhkan. Akibatnya, infeksi virus ini terjadi lebih lambat

gejalanya

1.2 Temuan laboratorium *ingat, kalau keganasan SELALU cek darah tepi dan sumsum

tulang*

1. Darah tepi

a. Limfositosis absolut (10.000 150.000/UI) atau kurang lebih pada hitung

jenis limfosit ini menguasai 70-99% leukosit

b. Smudge cell (sel ini merupakan patognomonik pada CLL, tetapi bisa

juga ditemukan pada hapusan normal. Biasa disebut juga sebagai basket

cell karena bentuknya yang menyerupai bola basket. Sel ini terbentuk

akibat agregasi kromatin dan memenuhi sel bahkan tampak keluar-

keluar dar sel sehingga sitoplasma tidak terlihat)

c. Anemia normositik normokrom, neutropenia, dan trombositopenia

d. Anemia hemolitik otoimun

2. Sumsum tulang

Dipenuhi oleh limfosit dengan 90% lebih adalah sel B (CD19, CD20,

CD24, dan CD5)

Gambar 1. Smudge cell (sumber: Hoffbrands essential haematology)

22

Pada gambar 1 bila kalian lihat di komputer atau media tablet terlihat bahwa sel yang saya

warnai merah adalah smudge cell dengan bentuk tidak rata, penuh dengan kromatin.

1.3 Klasifikasi

1. CLL klasik : 90% adalah limfosit kecil prognostik baik

2. CLL/PL (prolimfositik leukemia) : 50% prolimfosit

prolimfosit berukuran 2x dari limfosit CLL dan memiliki anak inti

splenomegaly tanpa limfadenopati

peningkatan jumlah limfosit dalam waktu cepat

prognosis buruk bila ada anemia

3. CLL atipik : >15% limfoplasmasitoid dan 10000/uL dan matur

b. Limfosit pada sumsum tulang >30%

c. Limfosit pada darah tepi menunjukkan fenotip sel B (diketahui dengan flow

cytometry, bukan main tebak, hehe)

2. Hairy cell leukemia

dahulu bernama leukemic reticuloendotheliosis

Jenis penyakit limfoproliferatif sel B yang jarang

Sel B matur dengan inti bulat dan juluran sitoplasma seperti rambut

(hairy)

Dapat ditemukan di darah tepi dan sumsum tulang

Ditemukan pada usia tua (40-60 tahun) dan sering pada laki-laki

2.1 Gejala Klinis

a. Infeksi berulang

b. Anemia

c. Splenomegali

d. Tidak ada limfadenopati

2.2 Temuan laboratorium

a. Darah tepi

o Pansitopenia

o Monositopenia menurut Hoffbrand sih khas untuk hairy cell leukemia

o Limfosit jarang melewati >20000/uL

o Hairy cell : limfosit besar dengan juluran sitoplasma berbentuk vili

(patognomonik)

b. Sumsum tulang

o Diinfiltrasi oleh hairy cell yang berasal dari sel B (CD19 dan CD20 positif)

o Pewarnaan tartrate resistant acid phosphatase (TRAP) positif

menandakan di sumsum benar ada hairy cell

o Peningkatan produksi serat retikulin fibrosis sumsum dry tap

(membuat sumsum sulit untuk diaspirasi, sehingga harus dibiopsi)

o Sumsum tulang menunjukkan hiposeluler dengan hilangnya sel-sel

hematopoietic khususnya seri granulositik

Gambar 2. Hairy cell (Sumber: Hoffbrands essential haematology)

3. Mieloma multiple (MM)

Mieloma multipel atau mielomatosis merupakan proliferasi ganas yang ditandai

dengan (1) akumulasi sel plasma di sumsum tulang, (2) ditemukannya protein pada serum

dan atau urin, serta (3) adanya kerusakan jaringan. Sebanyak 90% pasien berusia di atas

40 tahun dengan insidensi tertinggi pada dekade tujuh.1

Sel ganas pada mieloma dinamakan sebagai sel mieloma. Sel ini merupakan sel

plasma yang telah mengalami immunoglobulin switching, mutasi somatik, dan mensekresi

paraprotein. Normalnya, sel plasma akan beredar di sumsum tulang dan sifat ini juga

diwariskan oleh sel tumor.

Hingga saat ini, penyebab mieloma masih belum diketahui, tetapi diduga akibat

disregulasi atau peningkatan ekspresi D-siklin. Sebagian tumor ditemukan peningkatan

jumlah kromosom (hiperdiploid) dan sisanya terjadi translokasi pada gen pengatur rantai

berat (immunoglobulin heavy chain gene/ IGH). Sel juga mengekspresikan CD38 dan

CD138 dalam jumlah besar, tetapi CD45 yang rendah. IL-6 merupakan faktor pertumbuhan

penting untuk sel mieloma.1

3.1 Diagnosis

Penegakan diagnosis seseorang dengan mieloma dilakukan berdasarkan tiga hal, yaitu1:

23

1. Ditemukannya protein monoklonal pada serum dan atau urin

2. Peningkatan jumlah sel plasma di sumsum tulang

3. Adanya kerusakan organ atau jaringan, antara lain hiperkalsemia, gangguan ginjal,

anemia, gangguan tulang, hipervisikositas, amiloidosis, atau infeksi berulang.

CRAB : C (hiperkalsemia), R (renal failure/ gangguan ginjal), A (anemia),

B (bone lesions)

Tapii kalau berdasarkan slide, ada kriteria diagnosis MM menurut Durie and Salmon

A. Kriteria mayor

a. Plasmosit di sumsum tulang >30%

b. Sel plasmasitoma pada biopsy jaringan

c. Protein M serum: IgG >3.5 g/dL atau IgA > 2g/dL

d. Protein Bence Jones >1 g/24 jam

B. Kriteria minor

a. Plasmosit di sumsum berkisar 10-30%

b. Protein M serum kurang dari kriteria mayor

c. Lesi tulang litik

d. Penurunan Ig normal: IgM

24

Gambar 3. Badan Russell dan badan Dutcher

Sumber: http://image.bloodline.net/stories/storyReader$1094.html;

http://www.hahasweet.com/med/path/WhiteBloodCell.htm

Gambar 4. Rouleaux formation1

3.3 Gejala Klinis

1. Nyeri tulang terutama tulang belakang akibat kolaps vertebra dan fraktur

2. Gejala anemia: letargi, lemah, dispnea, pucat, takikardia

3. Infeksi berulang akibat penurunan produksi antibodi, gangguan cell-mediated

immunity, dan neutropenia

4. Gejala gagal ginjal dan atau hiperkalsemia: polidipsi, poliuria, anoreksia, muntah,

konstipasi, dan gangguan kesadaran

5. Gangguan proses pembekuan akibat paraprotein yang menganggu fungsi platelet

dan faktor koagulasi. Terkadang trombositopenia terjadi pada kasus yang lebih

lanjut.

6. Amiloidosis terjadi pada 5% kasus dengan gejala makroglosia, sindroma

terowongan karpal, dan diare

7. Pada 2% kasus, terjadi gejala hipervisikositas: purpura, perdarahan, gangguan

penglihatan, gejala sistem saraf pusat (SSP), neuropati, dan gagal jantung.

3.4 Pemeriksaan Laboratorium

1. Ditemukannya paraprotein. Sampel serum dan urin harus diperiksa dengan

elektroforesis imunoglobulin. Komponen imunoglobulin dapat bervariasi di

populasi, seperti IgG pada 60% kasus, IgA pada 20% kasus, dan sisanya

ditemukan rantai ringan (light chain). Sebanyak 1% kasus dapat

ditemukan paraprotein IgD atau IgE.

Protein rantai ringan bebas pada serum difiltrasi di ginjal dan sulit

terdeteksi dengan elektroforesis. Namun, perkembangan teknologi pemeriksaan

terkini dapat mendeteksi kadar protein rantai ringan serum dengan antibodi

spesifik. Mengingat rantai ringan bebas serum (serum free light chain) hanya

diproduksi oleh sel plasma ganas, ini digunakan untuk mendiagnosis dan

dapat menyimbang bergantung rantai mana yang berlebih.

Peningkatan paraprotein menyebabkan penekanan pada kadar

imunoglobulin serum normal (IgM, IgG, IgA) dan fenomena ini dinamakan paresis

imun. Urin mengandung protein rantai ringan bebas atau protein Bence-Jones.

2. Anemia normositik normokrom atau makrositik. Pembentukan Rouleaux meningkat

pada berbagai kasus. Neutropenia dan trombositopenia terjadi dalam tahap lebih

lanjut. Sel plasma abnormal dapat ditemukan pada sediaan hapus dan terdeteksi

flow cytometry.

3. Laju endap darah (LED) dan C-reactive protein (CRP) meningkat

4. Peningkatan sel plasma di sumsum tulang (>20%) dengan bentuk abnormal

5. Pemeriksaan radiologi menunjukkan daerah osteolitik tanpa ada reaksi osteoblastik

atau sklerosis pada 60% kasus atau osteoporosis generalisata pada 20% kasus.

Namun, sebanyak 20% pasien tidak memiliki gangguan tulang. Penurunan massa

tulang disebabkan peningkatan ekspresi receptor activator of nuclear factor-

ligand (RANKL) oleh sel plasma dan stroma sumsum tulang dan mengaktivasi

reseptor RANK pada osteoklas. Ini dapat menyebabkan fraktur patologis atau

kolaps vertebra.

6. Peningkatan kalsium serum pada 45% pasien tanpa disertai peningkatan alkalin

fosfatase

7. Kreatinin serum meningkat akibat fungsi ginjal menurun. Deposit protein oleh

proteinuria Bence-Jones, hiperkalsemia, asam urat, amiloid, dan pielonefritis

menyebabkan penurunan fungsi ginjal.

8. Albumin rendah

9. -mikroglobulin serum meningkat dan digunakan sebagai prognosis. Kadarnya

kurang dari 4 mg/L menunjukkan prognosis baik.

25

Gambar 3. Elektroforesis pada MM

Ingatlah bahwa MM itu merupakan proliferasi ganas satu klon sel plasma. Paraproteinemia

yang dimaksud artinya sel plasma ini bisa berasal dari klon manapun, tetapi ujung-

ujungnya hanya satu saja yang paling dominan. Dari gambar 3, bisa terlihat bahwa orang

normal memiliki gambaran IgG yang poliklonal dan berbentuk bukit. Nah, pada MM,

proliferasi satu klon menekan klon lain dan membuat produk suatu klon meningkat sendiri

(M protein)

4. Waldenstrom makroglobulinemia

- Limfoplasmasitoid limfoma : masih berhubungan dengan sel plasma

- Memproduksi protein IgM monoclonal

- Penyakit yang jarang, usia tua >50 tahun, laki-laki lebih banyak

4.1 Gejala Klinis

a. Gejala muncul perlahan dengan rasa lelah dan penurunan berat badan

terus menerus

b. Sindrom hipervisikositas *sepertinya kalau keganasan limfoid selalu ada

hipervisikositas ya..*

c. Jika macroglobulin = cyroglobulin fenomena Raynaud

Fenomena Raynaud merupakan suatu fenomena vasokonstriksi-sianosis-

kemerahan (akibat aliran darah kembali/ reflow) simetris yang dipicu

oleh dingin atau stress. Penyebatnya bisa dari vascular, saraf, atau

intravascular. Fenomena Raynaud ini bisa berupa primer (memang

akibat dari struktur terkait pembuluh darah dan isinya) dan sekunder

(umumnya otoimun)

d. Anemia akibat peningkatan volume plasma

e. Gangguan pembekuan akibat macroglobulin yang menganggu fungsi

platelet dan factor koagulasi

4.2 Temuan laboratorium

a. Darah tepi

- anemia normositik normokromik

- Pembentukan Rouleaux

- Neutropenia

- Limfositosis dan sel limfoplasmositoid

- Peningkatan LED

Menurut dr. Farida, memang pada awal penyakit LED ini

meningkat, tetapi pada tahap makroglobulnemia yang berat,

protein ini justru menghambat endapan eristrosit sehingga LED

bisa mencapai nilai 0!

b. Sumsum tulang

ditemukannya infiltrasi sel limfoplasmasitoid

c. Lainnya

- Ditemukannya M spike pada elektroforesis akibat paraprotein

IgM