BAB IPENDAHULUAN

Dewasa ini, marak dibicarakan tentang penyakit asam urat. Hal ini berkaitan dengan perubahan pola gaya hidup yang jauh dari pola hidup sehat. Tidak para anak muda atau pun orang dewasa menyepelekan kehidupannya termasuk masalah kesehatan tubuh. Sebagai contoh pengkonsumsian makanan kaya purin yang memang dikenal lebih enak semakin meningkat. Hal ini dapat memicu kadar purin tinggi di dalam tubuh manusia. Selain itu, asam urat dalam tubuh juga dapat meningkat karena terganggunya enzim dalam metabolisme purin dalam tubuh. Penyakit karena penimbunan asam urat ini dikenal pula sebagai arthritis gout.

Penyakit gout merupakan salah satu tipe dari arthristis (rematik) yang disebabkan terlalu banyaknya atau tidak normalnya kadar asam urat di dalam tubuh karena tubuh tidak bisa mengsekresikan asam urat secara normal/seimbang. Kadar asam urat yang normal pada pria: 7 mg/dl sedang pada wanita di bawah 6 mg/dl (Misnadiarly, 2008). Gout yang populer sebagai penyakit asam urat ini, bila keabnormalan asam urat yang telah lanjut dan parah bisa menyebabkan penderitanya mengalami nyeri yang hebat pada sendi kakinya (Misnadiarly, 2008).

Di dalam makalah ini akan dibahas mengenai salah satu penyebab penyakit gout, yaitu karena enzim metabolisme purin yang bermasalah, karena pada umumnya yang sudah sering dibahas adalah penyebab arthritis gout karena konsumsi makanan yang mengandung purin secara berlebihan. Dengan begini, diharapkan masyarakat juga dapat mengantisipasi terjadinya penyakit gout karena masalah pada enzim.

Penyakit gout sendiri terbagi menjadi dua yaitu:1. Gout Primer- Hampir 90% gout yang menyerang merupakan gout primer. Gout primer merupakan kasus gout yang disebabkan oleh kelainan proses metabolisme purin dalam tubuh (Misnadiarly, 2007). Dalam makalah ini akan dibahas lebih lanjut tentang gout primer. 2. Gout Sekunder- Gout sekunder adalah kasus radang sendi umumnya disebabkan oleh: peningkatan konsumsi purin, gangguan fungsi ginjal, dan pengobatan dengan obat-obat tertentu (Misnadiarly, 2007).

BAB IIISIArthritis Gout

Adalah suatu proses inflamasi (pembengkakan yang terjadi karena deposisi, deposit/timbunan kristal asam urat pada jaringan sekitar sendi atau tofi (Misnadiarly, 2008).Gout juga merupakan istilah yang dipakai untuk sekelompok gangguan metabolik yang ditandai dengan meningkatnya konsentrasi asam urat. Masalah akan timbul bila terbentuk kristal-kristal dari monosodium urat monohidrat pada sendi-sendi dan jaringan sekitarnya. Kristal-kristal berbentuk jarum inilah yang mengakibatkan reaksi peradangan/ inflamasi yang bila berlanjut akan mengakibatkan nyeri hebat. Jika tidak diobati, endapan kristal ini akan menyebabkan kerusakan hebat pada sendi dan jaringan lunak (Misnadiarly, 2008).Tanda Penyakit Arthritis GoutPenyakit ini ditandai dengan serangan mendadak dan berulang serta adanya semacam benjolan yang terasa sangat nyeri karena adanya endapan kristal monosodium urat atau asam urat yang terkumpul di dalam sendi sebagai akibat dari tingginya kadar asam urat di dalam darah (hiperurisemia). Rasa nyeri ini disebabkan karena kristal-kristal yang berbentuk jarum, hal ini yang menyebabkan peradangan/inflamasi,dan jika berkelanjutan dan tidak diobati akan menyebabkan kerusakan pada sendi dan jaringan lunak (Misnadiarly, 2008).Letak Terjadinya Penyakit GoutGout sering terjadi pada mata kaki, lutut, pergelangan tangan dan siku (Misnadiarly, 2008).Penyebab Terjadinya Penyakit Gout

Penyebab penyakit ini adalah terjadinya penimbunan asam urat karena banyaknya seseorang mengkonsumsi makanan yang mengandung purin dan kurang minum. Penyebab lain penyakit ini adalah gangguan biosintesis purin karena masalah pada enzim yang bekerja (Misnadiarly, 2008).Definisi Asam Urat

Asam urat adalah hasil produksi oleh tubuh, merupakan hasil akhir metabolisme purin. Purin adalah protein yang termasuk golongan nukleoprotein. Purin didapat dari makanan, selain itu juga berasal dari penghancuran sel-sel tubuh yang sudah tua (Misnadiarly, 2008).

Pembuatan atau sintesis purin juga bisa dilakukan oleh tubuh sendiri dari bahan-bahan seperti karbon dioksida, glutamin, glisin, asam aspartat, dan asam folat. Hasil metabolisme purin diangkut ke hati, lalu mengalami oksidai menjadi asam urat, dan kelebihan asam urat dibuang melalui ginjal lewat urin dan dibuang pula melalui usus (Misnadiarly, 2008).Sumber Asam Urat

Asam urat endogen sebagai hasil metabolisme nukleoprotein jaringan. Seperti kita ketahui, nukleoprotein terdiri dari protein dan asam nukleat, dan asam nukleat merupakan kumpulan nukleotida yang terdiri dari basa purin dan pirimidin, karbohidrat serta fosfat (Misnadiarly, 2008).

Asam urat eksogen yang berasal dari makanan yang mengandung nukleoprotein hasil sintesis tubuh yang langsung menghasilkan sejumlah besar asam urat karena adanya kelainan enzim yang sifatnya diturunkan, atau karena penyakit tertentu (misal kanker darah) dimana sel-sel berkembang berlipat ganda dan dihancurkan dalam waktu yang singkat (Misnadiarly, 2008).Faktor Penyebab Tingginya Asam Urat dalam Darah

Penyebab tingginya asam urat dalam darah hingga terjadi hiperurisemia (Minadiarly, 2008) ada beberapa yaitu:

Produksi asam urat dalam tubuh meningkat disebabkan oleh:- adanya gangguan metabolisme purin bawaan

Hiperurisemia sebagai awal penyakit gout digolongkan sebagai penyakit gangguan metabolisme purin bawaan sebagai akibat kekurangan enzim hipoxantin-guanin phosphoribosil-transferase (HGPRT) (Dalimartha, 2008).

- kelainan pembawa sifat atau gen

Gout merupakan salah satu penyakit yang disebabkan adanya kelainan bawaan dalam proses metabolisme purin sehingga terjadi kelebihan asam urat (Krismastuti, 1995).

Hiperurisemia bisa bersifat herediter, yaitu adanya defek metabolik sehingga sintesis asam urat menjadi berlebihan dan bersifat abnormal. Peningkatan biosintesis asam urat terjadi karena adanya perubahan genetik sehingga mekanisme kontrol sintesis purih menjadi terganggu (Dalimartha, 2008).- kelebihan mengkomsumsi makan berkadar purin tinggi seperti: daging, jeroan, kepiting, kerang, keju, kacang tanah, bayam, bucis.

Kadar asam urat di dalam darah akan meningkat bila seseorang banyak mengonsumsi daging atau makanan lainnya yang mengandung purin tinggi. Hal ini dikarenakan asam urat terbentuk sebagai sisa metabolisme protein makanan yang mengandung purin (Dalimartha, 2008).

Asam urat dihasilkan dari pemecahan dan sisa-sisa pembuangan dari bahan makanan tertentu yang mengandung nukleotida purin atau berasal dari nukleotida purin yang diproduksi oleh tubuh. Tingginya kadar asam urat di dalam darah penderita gout disebabkan banyaknya sisa-sisa pembuangan hasil metabolisme purin, sedangkan ekskresi asam urat melalui urin terlalu sedikit. Pengaturan makanan sangat perlu dilakukan penderita gout. Terlalu banyak mengonsumsi makanan yang tinggi kandungan nukleotida purin akan meningkatkan produksi asam urat. Dan mengurangi konsumsi makanan dengan kandungan nukleotida purin tinggi dan memperbanyak konsumsi makanan dengan kandungan nukleotida purin rendah akan dapat mengurangi risiko hiperurisemia atau gout (Krisnatuti, 1995). Pembuangan asam urat yang sangat berkurang disebabkan antara lain:

Minum obat tertentu (anti TB/pirzinamid, diuretik, salisilat)

Obat-obat ini sering dikonsumsi agar trombosit (platelet) tidak mudah menggumpal. Obat-obat tersebut dapat meningkatkan kadar asam urat di dalam darah (Dalimartha, 2008).

Dalam keadaan kelaparan/puasa, diet yang terlalu ketat

Pada keadaan ini, kekurangan kalori tubuh dipenuhi dengan membakar lemak tubuh. Zat keton yang terbentuk dari pembakaran lemak akan menghambat keluarnya asam urat melalui ginjal. Akibatnya, kadar asam urat di dalam darah meningkat (hiperurisemia) (Dalimartha, 2008).

Olah raga terlalu berat

Olah raga yang terlalu berat menimbulkan penimbunan asam laktat di otot-otot sehingga pengeluaran asam urat melalui ginjal berkurang (Dalimartha, 2008).

Hipertensi

Terdapat penumpukan kristal asam urat yang kronis yang menyebabkan persendian tidak dapat digerakkan. Kelebihan asam urat dalam darah menyebabkan pengkristalan pada persendian dan pembuluh kapiler darah. Sehingga jika persedian digerakkan, terjadi gesekan kristal-kristal yang menimbulkan rasa nyeri. Jika bergerak, kristal-kristal asam urat tertekan ke dinding pembuluh darah kapiler sehingga ujung kristal menusuk dinding pembuluh darah kapiler dan timbul rasa nyeri (Permadi, 2013).

Gagal ginjal

Kelebihan asam urat yang terjadi pada penderita gangguan ginjal akut dapat menyebabkan sistem penyaringan yang tidak sempurna. Adanya endapan kristal MSU (Mono Sodium Urat) di jaringan dapat menimbulkan berbagai macam penyakit dan mengganggu fungsi ginjal (nefropati gout). Kemudian endapan ini bisa membentuk batu asam urat di ginjal dan akan berakhir kepada gagal ginjal (Misnadiarly, 2007).

Penyebab lain yang menyebabkan tingginya kadar asam urat dalam darah/hiperurisemia: ras dan kegemukan (obesitas).

Fungsi ginjal pasien arthritis gout sebagian besar mengalami penurunan, meskipun umumnya ringan. Tidak ada perbedaan bermakna menurut statistik penurunan fungsi ginjal pada pasien artritis gout yang memiliki keluarga gout dan yang tidak. Tetapi terdapat perbedaan bermakna penurunan fungsi ginjal pada pasien arthritis gout bertofi dengan yang tidak. Penurunan fungsi ginjal pada pasien arthritis gout, berhubungan dengan ekskresi asam urat urin 24 jam dan lamanya menderita gout,t tetapi tidak berhubungan dengan kadar asam urat trigliserida / asam urat dalam darah / serum dan kolesterol serum (Misnadiarly, 2007).

Dari hasil penelitian epidemiologis menunjukkan bahwa bangsa Maori di Selandia Baru, bangsa Filipina, dan bangsa-bangsa di Asia Tenggara memiliki kecenderungan terserang penyakit ini. Di Indonesia, suku Minahasa dan Tapanuli memiliki kecenderungan terserang penyakit ini (Dalimartha, 2008).Keterangan: Di Sini Hanya akan Dibahas Penyebab Arthritis Gout karena Masalah pada Enzim yang Bekerja

Hampir semua organisme mampu mensintesis nukleotida dari prekursor yang lebih sederhana melalui jalur de novo untuk nukleotida (mirip untuk setiap organisme). Nukleotida juga dapat disintesis dari hasil pemecahan nukleotida yang telah ada, melalui salvage pathway (recycle) yaitu dari degradasi pirimidin dan purin dari sel yang mati (regenerasi) atau dari makanan (Murray, 2006).5-Phospho- -D-ribosyl-1-pyrophosphate (PRPP)

5-Phospho- -D-ribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) merupakan intermediet pembentukan purin baik melalui proses do novo dan salvage pathway. PRPP ini berasal dari ribosa 5-phospat yang dikatalisis oleh enzim PRPP-SINTASE.

Gambar Pembentukan PRPPSumber: elisa1.ugm.ac.id/.../Metabolisme%20asam%20nukleatSintesis de Novo Purin

Gambar Biosintesis De Novo Purin LengkapKeterangan:

PRPP mengalami reaksi dengan diperantarai enzim PRPP glutamil amidotransferase dan melibatkan AMP (Adenin Mono Fosfat) dan GMP (Guanin Mono Fosfat) membentuk PRA, reaksi ini disertai perubahan glutamin menjadi glutamat dan fosfat fosfat ion. Selanjutnya, PRA dengan adanya glisin dan perubahan dari ATP menjadi ADP dan Fosfat ion, dikatalisis enzim GAR sintetase menghasilkan GAR. GAR dengan perubahan dari 10-formil-tetrahidrofuran lewat peranan enzim GAR transformilase menghasilkan FGAR.

FGAR dengan adanya perubahan dari glutamin dan ATP menjadi glutamat serta ADP dan fosfat ion, dikatalisis enzim FGAR amidotransferase menjadi FGAM. FGAM dengan enzim FGAM siklase disertai perubahan ATP menjadi ADP dan fosfat ion membentuk AIR. AIR dengan adanya karbon dioksida lewat peranan enzim AIR karboksilase menjadi 4-karboksi-5-aminoimidazol ribonukleotida. 4-karboksi-5-aminoimidazol ribonukleotida dengan adanya asam amino aspartat dan perubahan ATP menjadi ADP dan fosfat ion lewat peranan enzim SAICAR sintetase menghasilkan SAICAR.

SAICAR dengan enzim SAICAR liase berubah menjadi AICAR dan fumarat. AICAR dengan peranan enzim AICAR transformilase dan diperantarai perubahan 10-formil-tetrahidrofuran menjadi tetrahidrofuran membentuk FAICAR. FAICAR dengan peranan enzim IMP sintase menghasilkan IMP.

Umpan balik AMP dan GMP meregulasi pembentukan AMP dan GMP dari IMP

Gambar Daur dari IMP menjadi GMP dan AMPSumber: elisa1.ugm.ac.id/.../Metabolisme%20asam%20nukleat

Umpan balik AMP dan GMP masing-masing menginhibisi adenilosuksinat sintase dan IMP dehidrogenase selain itu, perubahan IMP menjadi adenilosuksinat hingga menjadi AMP memerlukan GTP dan perubahan xantinilat ( XMP ) menjadi GMP memerlukan ATP. Oleh karena itu regulasi-silang jalur metabolisme IMP berfungsi menurunkan sintesis sebuah nukleotida purin jika terjadi defisiensi nukleotida lain. AMP dan GMP menginhibisi hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase yaitu mengubah xantin dan guanin menjadi IMP dan GMP dan umpan balik GMP menginhibisi PRPP glutamil amidotranferase (Murray, 2006).Purin Dikatabolisasi menjadi Asam UratPembentukan asam urat dimulai dengan metabolisme dari DNA dan RNA menjadi adenosin dan guanosin, proses ini berlangsung terus menerus di dalam tubuh. Manusia mengubah nukleosida purin utama, adenosin dan guanosin menjadi asam urat, melalui intermediet serta reaksi. Reaksinya sebagai berikut :

Gambar Degradasi PurinProduk Akhir Katabolisme purin: Asam UratSumber: elisa1.ugm.ac.id/.../Metabolisme%20asam%20nukleat

Adenosin mengalami proses deaminase menjadi inosin dengan bantuan enzim adenosin deaminase. Fosforolisis ikatan N-glikosidat Inosin dan guanosin, yang dikatalisis oleh enzim nukleosida purin fosforilase, akan melepas senyawa basa (hipoxantin) dan ammonium (NH4+). Hipoksantin dan guanin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalisis masing-masing oleh enzim xantin oksidase dan guanase. Kemudian, xantin teroksidasi menjadi asam urat dalam reaksi kedua yang dikatalisis oleh enzim xantin oksidase. Berikut skema sederhana pembentukan asam urat:

Gambar Sederhana Pembentukan Asam UratSumber : http://www.acsmedchem.org/module/ph4110.html

Penguraian dan Pengeluaran Asam Urat

Sumber: elisa1.ugm.ac.id/.../Metabolisme%20asam%20nukleatKeterangan : ini kamu yang isi y, soalnya aq ga tau.,...ENZIM-ENZIM YANG BERMASALAH PRPP-sintase : Mengalami defisiensi sehingga reaksi pembentukan PRPP cenderung bergeser kekanan sehingga PRPP yang dihasilkan semakin banyak dan mengakibatkan asam urat yang dihasilkan juga semakin banyak.

PRPP glutamil amidotranferase : Mengalami hipersekresi sehingga PRPP yang diubah menjadi 5-phosphoribocylamine (PRA) semakin banyak dan seterunya akan mengakibatkan jumlah asam urat yang terbentuk akan semakin banyak. Xanthine oxidase : Mengalami hipersekresi sehingga asam urat yang dibentuk dari hypoxanthine dan xanthine akan semakin banyak. Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl Transferase(HGPRT)Enzim ini berperan sebagai kontrol pembentukan Guanin dan Hipoantin dimana apabila jumlah guanin dan hipoxantin yang terbentuk ini berlebih, maka akan dibubah menjadi bahan baku pembentuknya sendiri yaitu guanin diubah menjadi GMP dan hipoxantin diubah menjadi IMP. Jika enzim ini mengalami defisiensi, maka peran enzim menjadi berkurang. Akibatnya karena kelebihan Guanin dan Hipoxanti, jumlah asam urat dalam tubuh dapat meningkat.

Gambar Peran Enzim HGPRT

Sumber: www.guiametabolica.orgPENYEBAB GANGGUAN ENZIMProduksi asam urat berlebihan karena kelainan herediter/pembawa sifat atau mutasi pada gen pengkode enzim sehingga menyebabkan hipersekresi enzim PRPP glutamil amidotransferase. Selain itu juga berakibat pada menurunya aktifitas enzim fosforbosil pirofosfat sintase (PRPP-sintase) (Misdaniarly, 2007).

Hipersekresi xantin oksidase dapat disebabkan karena defek genetik maupun kerusakan hepar. Degradasi purin menjadi asam urat terjadi pada hepar, maka enzim-enzim yang berkaitan dengan degradasi purin juga disekresikan dalam hepar sehingga jika terjadi kerusakan hepar (rumah enzim) maka enzim xantin oksidase dapat mengalami defisiensi (Harris, 1999).

Salah satu kelainan herediter yang menyebabkan produksi asam urat berlebih adalah defisiensi enzim HGPRT (Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl Transferase). Kelainan ini bersifat pautan-X. Defisiensi HGPRT akan menyebabkan hipoxantin tidak dapat diubah menjadi IMP sehingga terjadi peningkatan oksidasi menjadi asam urat atau dengan kata lain akan terjadi peningkatan produksi asam urat. Kelainan herediter lain yang juga menyebabkan produksi asam urat berlebih adalah menurunya aktifitas dari enzim PRPP-sintase, suatu kelainan pada gen pengkode enzim ini yang juga bersifat pautan-X. Produksi asam urat berlebihan karena kelainan herediter/pembawa sifat atau mutasi pada gen pengkode enzim sehingga menyebabkan hipersekresi enzim PRPP glutamil amidotransferase. Selain itu juga berakibat pada menurunya aktifitas enzim fosforbosil pirofosfat sintase (PRPP-sintase) (Misdaniarly, 2007).Lampiran Gambar:

Gambar Gout pada KakiSumber: http://www.klikdokter.com/medisaz/read/2010/07/05/44/arthritis-gout

Gambar GoutSumber:http://www.klikdokter.com/medisaz/read/2010/07/05/44/arthritis-gout

Penderita Arthritis GoutSumber: suarainsan.net

Pembedahan GoutSumber: suarainsan.netDAFTAR PUSTAKASumber dari Buku:Dalimartha, S., 2008, Resep Tumbuhan Obat untuk Asam Urat, Penebar Swadaya, Jakarta, hal. 11-14.Harris.M., 1999, Gout and Hyperuricemia, American Academy of Family Physicians, London, p. 51.Indriasari, D., 2009, 100% Sembuh Tanpa Dokter, Penerbit Pustaka Grhatama, Yogyakarta, hal. 136.Mark. D.B., 1996, Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach. Williams & Wilkins, USA, Pp. 616-617.Misnadiarly, 2007, Rematik: Asam Urat-Hiperurisemia, Arthritis Gout, Pustaka Obor Populer, Jakarta, hal. 13-20, 39-42.

Misnadiarly, A. S., 2008, Mengenal Penyaki Arthritis, edisi 12, Mediakom, Jakarta, hal. 1.

Murray, R. K., 2006, Biokimia Harper, edisi 27, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, hal. 311-313.Sumber dari Internet:elisa1.ugm.ac.id/.../Metabolisme%20asam%20nukleat diakses tanggal: 07/11/2013http://ardra.biz/kesehatan/asam-urat/pembentukan-asam-urat/diaksestanggal : 08/11/2013http://www.acsmedchem.org/module/ph4110.html diakses tanggal 08/11/2013http://www.klikdokter.com/medisaz/read/2010/07/05/44/arthritis-gout diakses tanggal 14/11/2013suarainsan.net diakses tanggal 14/11/2013www.guiametabolica.org diakses tanggal 07/11/2013GAR synthetase

GAR transformylase

FGAR amidotransferase

FGAM cyclase

SAICAR lyase

AICAR transformylase

IMP synthase

AIR karboksilase

SAICAR synthetase

PRPP Glutamil Amidotransferase

IMP dehidrogenase

Adenilosuksinat sintetase

XMP aminase

Adenilosuksinat lyase

PRPP SINTASE

15