Skizofrenia refraktori

Helio Elkis I; Herbert Y Meltzer II

Abstrak

TUJUAN: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk meninjau dari berbagai aspek skizofrenia refraktori mengenai isu-isu seperti definisi, aspek klinis, berkorelasi psychobiological, pilihan pengobatan farmakologis dan non-farmakologis dan prediktor respon pengobatan. 

METODE: Mencari medline serta artikel dari para penulis. 

HASIL DAN KESIMPULAN: Skizofrenia refraktori mempengaruhi setidaknya sepertiga dari pasien dengan skizofrenia dan menunjukan bukti yang terbaik dalam monoterapi dengan clozapine tetap menjadi andalan untuk pengobatan kondisi tersebut. Antipsikotik polipharmacy tidak didukung oleh bukti-bukti saat ini dan uji klinis terbaru menunjukkan bahwa clozapine augmentasi dengan antipsikotik tidak memiliki manfaat atas plasebo.

Deskriptor: Skizofrenia / terapi, Obat tinjauan pemanfaatan, protokol klinis, tindakan farmakologis, hasil Pengobatan

Pengantar

Apakah schizophrenia refraktori? Sejauh ini skizofrenia, menurut definisi, penyakit kronis di mana 80-90% pasien terdapat manifestasi disfungsi sosial atau pekerjaan dibandingkan dengan apa yang mungkin telah diharapkan dari mereka di tingkat premorbid atau fungsi keluarga, sulit untuk menarik garis antara pengobatan responsif dan pengobatan skizofrenia refraktori. 1 kronisitas sering diambil sebagai sinonim dari refractoriness tapi itu tidak membantu untuk menerangi konsep. Ada perbedaan yang jelas antara kronisitas dan refractoriness di daerah lain kedokteran karena ada berbagai penyakit kronis, seperti misalnya diabetes atau hipertensi, meskipun kronis, tetap dilakukan, dan pada kenyataannya, dalam pengobatan, pasien dapat mencapai stabilitas, dengan menggunakan obat hipoglikemik atau antihipertensi sepanjang hidup mereka.

Kadang-kadang istilah skizofrenia refraktori (RS) atau "treatment-resistent schizoprenia (TRS)" akan diterapkan pada pasien yang simtomatik karena kurangnya kepatuhan. Ini lebih baik dianggap sebagai pasien menolak pengobatan daripada bahwa penyakit itu sendiri tahan terhadap respon yang diharapkan terhadap pengobatan.

1. Aspek klinis dari RS

Berbagai penelitian kohort menunjukkan bahwa 20-30% pasien dengan skizofrenia memenuhi kriteria untuk RS. Meskipun tingkat yang lebih tinggi telah dilaporkan, ada kemungkinan bahwa ini merupakan pengelompokan biasa kasus-kasus refrakter atau strategi pengobatan yang tidak memadai berkaitan dengan dosis atau durasi pengobatan. 2

Meltzer dkk., Membandingkan Pasien TRS dibandingkan dengan pasien non-RS melaporkan bahwa pasien RS memiliki, rata-rata onset awal usia 2 tahun , dan lebih mungkin terbanyak laki-laki. 3 Demikian pula, Henna dan Elkis mengamati bahwa, dalam hal distribusi jenis kelamin, pasien dengan RS yang didominasi laki-laki, mengalami jumlah yang lebih tinggi rawat inap, dan memiliki usia onset sekitar 17 tahun untuk gangguan, dibandingkan dengan mereka yang tidak RS (sekitar 20 tahun) 4 Fitur lain melaporkan. untuk dihubungkan dengan RS sejumlah besar episode sakit dan rawat inap, dan riwayat penyalahgunaan zat. Karena mereka tahan terhadap dosis biasa obat neuroleptik, pasien RS akan sering diberikan dosis jauh lebih tinggi dari dosis normal pengobatan dan polifarmasi.

Dalam hal psikopatologi, Lindenmayer dkk., Menggunakan Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), dievaluasi 157 pasien dengan RS dan menemukan bahwa faktor struktur tidak berbeda dari pasien non RS, yaitu positif, negatif, kegembiraan, kognitif dan cluster depresi. 5 Jenis yang sama hasil yang diperoleh dengan Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), di mana McMahon et al. membandingkan struktur skala dalam 1.074 pasien dengan skizofrenia toleran terhadap antipsikotik, di antaranya 197 memenuhi kriteria untuk diamati melalui Analisis Faktor Konfirmatori bahwa 13 dari 18 item dari BPRS dimuat ke empat faktor: distorsi realitas, disorganisasi, negatif, kecemasan / depresi pada kedua kelompok. 6

Demikian pula, kami menganalisis data dari populasi yang homogen dari 96 pasien sempit didefinisikan sebagai memiliki RS dan dinilai oleh versi berlabuh dari BPRS dan menemukan juga empat dimensi:. Negatif / disorganisasi, kegembiraan, positif dan depresi 7

2. Definisi RS saat ini

Bagi sebagian peneliti, persisten sedang sampai parahnya gejala positif adalah fitur inti dari RS. 8 Beberapa percaya bahwa dimensi lain skizofrenia harus dimasukkan, seperti gejala negatif dan kognitif, serta ketidakmampuan untuk kembali ke tingkat premorbid dari fungsi terbaik . 2

Dalam konsep ini, RS multidimensi yang menyiratkan bahwa definisi sederhana dikotomis (ya atau tidak) tidak memadai. Beberapa penulis mencoba menyusun definisi satu dimensi berdasarkan gejala reduksi global9 atau bi-dimensi, dengan mempertimbangkan adaptasi sosial, serta pengurangan gejala 10 Brenner et al. dipahami RS sebagai kontinum resistensi terhadap refractoriness dan dikembangkan skala untuk pengukuran didasarkan pada psikopatologi dan sosial adaptasi. 11

Kriteria operasional yang paling banyak digunakan untuk definisi RS dalam studi klinis bahwa Kane dan Meltzer menggunakan studi ini untuk memperkenalkan clozapine ke armamentarium terapi untuk skizofrenia 12 Kane dan kriteria Meltzer tiga dimensi:. 1) Riwayat Dahulu: Riwayat dahulu yang total atau parsial kurangnya respon terhadap pengobatan sebelumnya menggunakan dua antipsikotik pada dosis dan periode memadai; 2) Aktual (Keparahan Gejala): pasien harus menunjukkan tingkat keparahan psikopatologis tertentu sebagaimana dinilai oleh BPRS dan Impression Klinis Global (GCI ) dan 3) Konfirmatori, yaitu pengobatan dengan satu atau lebih obat antipsikotik, pasien harus menunjukkan peningkatan minimal dalam simtomatologinya (BPRS dan CGI) dibandingkan dengan tingkat pretreatment psikopatologi.

3. Definisi RS berdasarkan algoritma

Pedoman untuk pengobatan skizofrenia seperti American Psychiatric Association 13 atau algoritma seperti Obat Algoritma Proyek Texas (TMap) 14 telah menetapkan bahwa setelah kegagalan dua atau tiga pengobatan pada antipsikotik atipikal, pasien harus dipertimbangkan sebagai memiliki RS. Hal ini telah dianggap membuat pasien calon yang baik untuk pengobatan dengan clozapine, satu-satunya obat yang disetujui untuk RS.

Algoritma terbaru, Algoritma Skizofrenia dari Psychopharmacology Algoritma Proyek Internasional (IPAP) (www.ipap.org ) mendefinisikan bahwa pasien dianggap refraktori jika ia gagal jika menanggapi dua percobaan dari 4 sampai 6 minggu durasi monoterapi dengan dua SGA yang berbeda (atau dua percobaan dengan FGA, jika SGAs tidak tersedia). Dalam hal ini pasien dianggap memiliki RS dan memenuhi syarat untuk pengobatan dengan clozapine, pada dosis mulai dari 300 mg / hari sampai dengan 900 mg / hari (lihat Gambar 1 ). Pasien yang begitu toleran terhadap pengobatan dengan obat antipsikotik yang tersedia bahwa mereka tidak dapat memiliki percobaan yang memadai dari setiap obat kelas ini akan dianggap antipsikotik toleran, bukan RS.

4. Berkorelasi klinis dan psychobiological RS

Sheitman dan Lieberman 15 berhipotesis bahwa evolusi RS terjadi dalam tiga tahap: 1) kapasitas neuromodulatory kortikal patologi dan kekurangan; 2) sensitisasi neurokimia, dan 3) neurotoksisitas. RS telah berhubungan dengan kelainan perkembangan saraf otak seperti adanya pembesaran ventrikel, yang memiliki korelasi negatif dengan respon pengobatan dengan antipsikotik. Ulasan studi retrospektif menunjukkan bahwa pembesaran ventrikel berhubungan dengan hasil yang buruk, sedangkan pada studi prospektif kelainan seperti dikaitkan dengan respon terhadap antipsikotik konvensional, sementara atrofi kortikal mungkin menengahi efek neuroleptik atipikal. 16

Ada beberapa berkorelasi neurobiologis lain RS seperti plasma asam homovanillic, yang menurun pada pasien episode pertama atau fungsi sel-T diubah, serta perubahan proses inflamasi dimediasi oleh interleukin yang tidak menanggapi pengobatan. 17 Pentingnya genetik faktor yang mengatur respon terhadap pengobatan akan dibahas selanjutnya.

5. Pengobatan RS

1) Clozapine

Meta-analisis dari uji coba terkontrol dan tinjauan sistematis yang melibatkan pasien dengan RS konsisten dalam menunjukkan clozapine itu, bila dibandingkan dengan lainnya SGA, adalah pengobatan pilihan untuk RS. 18-21

Ada tiga meta-analisis dari clozapine vs FGA 18 dan FGA vs SGA. 19,20 Salah satu studi yang menguntungkan dibandingkan dengan clozapine FGA dan menemukan efek ukuran 0,44 mendukung clozapine, namun menunjukkan bahwa banyak penelitian lain yang menemukan hasil yang sama menderita dari bias metodologis, termasuk heterogenitas dan durasi penelitian, psikopatologi awal pasien, tahun publikasi dan sponsor. 20

Meta-analisis Cochrane Pusat disertakan hanya delapan studi yang membandingkan Clozapine dengan SGA.Clozapine menunjukkan tren untuk menjadi lebih efektif dalam hal memperbaiki gejala positif tetapi tidak negatif gejala, sedangkan variabel hasil lainnya seperti tingkat kambuh atau perbaikan global menunjukkan tidak ada perbedaan. 21

2) Prediktor respon pengobatan dengan clozapine

Karena clozapine adalah andalan untuk pengobatan RS, kami akan meringkas prediktor utama dari respon.Pembaca juga disebut review yang sangat bagus yang diterbitkan oleh Chung dan Remington mengenai hal ini. 22

Sejumlah penulis meneliti faktor yang terkait dengan tanggapan terhadap clozapine dalam studi kohort dan menemukan bahwa tingkat tinggi psikopatologi, jenis kelamin perempuan, usia saat onset awal gangguan dan tahun sekolah, semua untuk diprediksi respon yang baik. 23 Penulis lain Namun, telah memperoleh hasil yang sebaliknya menemukan bahwa pasien yang menunjukkan tingkat rendah psikopatologis pada awal, serta gejala negatif dan ekstra-piramidal kurang parah, adalah responden terbaik. 24

Dosis 300-600 mg / hari umumnya diperlukan untuk mencapai ambang plasma untuk respon. 22 Walaupun penelitian tidak bulat, kadar plasma sama atau lebih besar dari 350 ηg/ml

mencapai 500 ηg/ml cenderung berhubungan dengan respon klinis yang memuaskan. Perhatian adalah dalam rangka sejak tingkat ini diturunkan oleh nikotin. 22 Namun, Potkin dkk. mengamati bahwa sekitar 30% dari non-responden mencapai kadar plasma di atas ambang batas yang memadai seharusnya. 25

Varian genetik karena polimorfisme dopaminergik reseptor D2, D3 dan D4 telah dijelaskan yang mempengaruhi respon terhadap clozapine, dengan terjadi secara sama untuk varian genetik serotoninergic reseptor 5HT2A, 5HT2c dan 5HT6 26 Glutamat dan reseptor norepinefrin juga diselidiki, 22. Dan baru-baru ini aktivitas metabolik dari korteks prefrontal pasien responsif terhadap clozapine telah terbukti berhubungan dengan alel D1 reseptor. 27Namun demikian, sebagaimana diulas oleh Chung dan Remington, data yang tersedia pada prediktor genetik respon pengobatan clozapine yang saat ini tidak konsisten. 22

Wilayah prefrontal telah terbukti memiliki peran penting dalam mediasi respon pengobatan antipsikotik atipikal.Perlu dicatat bahwa dalam kasus clozapine, 3 CT studi 28-

30 semua menemukan bahwa peningkatan menonjol sulcal prefrontal dikaitkan dengan respons yang lebih rendah. Namun, studi lain CT 31 dan studi MRI 32 tidak menemukan hubungan antara atrofi prefrontal dan respon pengobatan clozapine. Salah satu temuan yang paling konsisten adalah pengurangan berekor yang pada pasien yang memakai clozapine bila dibandingkan dengan pasien yang menerima FGA. 33

Studi fungsional menggunakan Single Photon Emission Tomography (SPECT) 34 telah mengamati hubungan antara pengurangan aktivitas metabolik di daerah prefrontal dan respon clozapine. Namun, sebuah studi oleh Chen et al.menunjukkan hasil dalam arah yang berlawanan, yaitu meningkatkan aktivitas prefrontal dan respon clozapine. 35Seperti disebutkan sebelumnya, sebuah studi selanjutnya dari penulis yang sama menemukan hubungan antara penurunan metabolisme di berbagai daerah otak dan respon terhadap clozapine pada pasien homozigot untuk 2,2 DRD1 gen, sementara tidak ada pengurangan tersebut ditemukan pada non-responden homozigot untuk 1,2 DRD1.27

3) Pengobatan dengan antipsikotik non-clozapine

Dengan munculnya clozapine pada tahun 1988, 12 yang menjadi standar emas untuk pengobatan RS, lainnya SGA (terutama risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone) diuji untuk RS melalui berbagai uji klinis. 2

Dua terkenal meta-analisis menunjukkan hasil yang berlawanan dalam hal kemanjuran SGA atas FGA. Dalam salah satu penelitian, Geddes et al. menemukan bahwa keunggulan FGA berhubungan dengan dosis komparator, yaitu ketika dosis itu <12 mg haloperidol SGA tidak memiliki keunggulan atas FGA dalam hal kemanjuran dan tolerabilitas.36 Beberapa studi meta-analisis yang terlibat dikendalikan uji coba dengan RS pasien yang diobati dengan clozapine, tetapi tidak ada kesimpulan spesifik pada item ini dilaporkan.

Davis et al. menantang hasil ini dengan meta-analisis lain 37 dimana clozapine menunjukkan hampir dua kali ukuran efek (0.49) dibandingkan dengan beberapa orang lain SGA (Amisulpride = 0,29, risperidone = 0,25, olanzapine = 0,21). Efek ukuran diperoleh untuk clozapine adalah karena penelitian yang melibatkan populasi RS tetapi juga dalam meta-analisis penulis tidak mengakui masalah ini.

Berbeda dari percobaan terkontrol acak, percobaan pragmatis atau praktis yang dirancang untuk mengukur efektifitas dalam pengaturan dunia nyata dan penduduk guna menyediakan informasi yang lebih lengkap untuk praktek dokter. Sebuah uji pragmatis penting baru-baru ini mendukung bukti efektivitas clozapine selama SGA untuk pengobatan skizofrenia. Sebagai bagian dari fase 2 studi CATIE 38 - yang melibatkan sekitar 1400 pasien -. Mc Evoy et al mempelajari 39 99 pasien yang tidak menanggapi antipsikotik atipikal pada fase sebelumnya CATIE karena kurangnya efikasi 40 Pasien kemudian. acak untuk membuka label clozapine (n = 49) atau pengobatan buta dengan yang lain SGA (olanzapine n = 19; quetiapine n = 15; risperidone n = 16). Sebagai hasilnya dibandingkan dengan orang lain SGA, clozapine menunjukkan memiliki pengurangan yang lebih besar dalam nilai total PANSS, serta tingkat penghentian terendah, yaitu penggunaan clozapine terbukti lebih efektif daripada beralih ke SGA lain pada pasien yang sebelumnya tidak menanggapi untuk SGA lain.

4) Polifarmasi dengan SGA

Polifarmasi pada skizofrenia tersebar luas di seluruh dunia 41 meskipun fakta bahwa tidak ada bukti keunggulan kebiasaan empiris terapi ini selama monoterapi. Beberapa orang menganggap bahwa kombinasi SGA ditoleransi dengan baik dan mungkin efektif untuk pengobatan RS, sedangkan penulis lainnya tetap lebih berhati-hati karena kurangnya studi terkontrol dengan baik 42 atau bukti yang merugikan, misalnya, angka kematian meningkat. 43Dalam naturalistik studi di tujuh rumah sakit jiwa, Janssen et al. 44 menemukan bahwa pasien habis dengan lebih dari satu antipsikotik memiliki hasil yang jauh lebih buruk sehubungan dengan baik kondisi mental dan fungsi sosial, sementara Suzuki et al. 41 mengamati perbaikan jika pasien di bawah antipsikotik politerapi dialihkan monoterapi.

5) Clozapine polifarmasi

Respon yang tidak lengkap untuk clozapine adalah kegigihan gejala psikotik meskipun percobaan clozapine dengan dosis yang memadai (yaitu 300-900 mg / hari) selama minimal 8 minggu hingga 6 bulan. Dengan demikian, peningkatan gejala psikotik dianggap target pengobatan utama dan, sebagai konsekuensi logis jelas, telah diusulkan kecanduan antipsikotik potensi tinggi untuk clozapine untuk pengobatan gejala-gejala tersebut.

Diperkirakan bahwa sekitar 30% dari pasien yang diobati dengan clozapine tidak merespon secara memadai, yang tersisa dengan simtomatologi psikotik persisten, meskipun telah menerima perawatan yang memadai untuk waktu yang cukup. Pasien seperti ini disebut "responden parsial untuk clozapine", "clozapine tahan" atau bahkan "super-tahan api", dan merupakan sebuah tantangan untuk pengobatan RS, serta beban ekonomi yang besar. 44

Pengobatan pasien ini adalah bermasalah dan farmakologi dan strategi augmentasi non-farmakologis tetap satu-satunya pilihan untuk populasi ini, meskipun kurangnya bukti yang cukup untuk keberhasilan. 45,46 Banyak tinjauan telah dipublikasikan menjelaskan secara rinci strategi tersebut 45,47 yang akan diringkas.

Berbagai antipsikotik yang digunakan seharusnya untuk menambah efek antipsikotik dari clozapine: Amisulpride, aripiprazole, haloperidol, loxapine, olanzapine, pimozide, dan ziprasidone. Manfaat dari strategi augmentasi tetap tidak meyakinkan karena mereka diuji dalam kasus seri atau laporan kasus, yang memiliki kekuatan rendah bukti, dibandingkan dengan uji coba terkontrol. 47

Lebih banyak bukti kuat berasal dari empat percobaan terkontrol plasebo, satu dengan sulpiride 48 dan tiga dengan risperidone 49-51 dan, karena pentingnya mereka, mereka adalah sebagai berikut. Shiloh et al.menunjukkan peningkatan yang signifikan pada gejala positif dan negatif dalam kelompok yang menerima sulpiride ditambahkan ke clozapine bila dibandingkan dengan kelompok plasebo, dan itu diusulkan bahwa efek ini dapat dijelaskan oleh peningkatan selektif penyumbatan D2 oleh sulpiride. 48

Namun, juga diketahui bahwa risperidone memiliki afinitas yang kuat untuk reseptor D2 dan hipotesis bahwa memblokir reseptor ini akan meningkatkan gejala positif persisten pada pasien resisten terhadap clozapine hanya didukung oleh Josiassen et al 's. Studi, 49 tetapi tidak oleh Anil Yagcioglu atau Honer itu studi, karena kedua studi tidak menemukan perbedaan antara risperidone atau kelompok plasebo. 50,51

Oleh karena itu, hipotesis bahwa menambahkan antipsikotik lebih ampuh untuk meningkatkan atau mengoptimalkan afinitas D2, dan dengan demikian meningkatkan gejala psikotik pada responden clozapine miskin, tidak didukung oleh penelitian sebelumnya, dan juga menarik untuk menunjukkan bahwa di Anil Yagcioglu dkk 's. studi kelompok plasebo menunjukkan penurunan lebih besar dalam nilai positif PANSS daripada kelompok risperidone. 50

Akhirnya, ketika clozapine augmentasi dengan antipsikotik gagal, telah diusulkan untuk beralih ke antipsikotik lain. Strategi ini dianggap memiliki tingkat yang lemah bukti 46 dan olanzapine adalah antipsikotik yang paling sering diuji dalam beberapa uji coba terbuka. 52

Obat lain yang diuji dalam percobaan terkontrol untuk menambah khasiat clozapine dalam gejala negatif atau kognitif, seperti serin, cycloserine, glisin, fluoxetine, mirtazapin, carbamazepine, topiramate, Benzodiazepin, asam valproik. 47

6)Perilaku Bunuh Diri

Mempertimbangkan bagi yang berperilaku ingin bunuh diri yang mungkin merupakan hasil dimensi penting dari RS, penting untuk menyebutkan hasil International Suicide Prevention Trial (InterSePT) 53 durasi 2 tahun di mana 980 pasien dengan skizofrenia (sekitar 260 dengan RS), direkrut dari 67 medis pusat di 11 negara, diacak baik untuk clozapine atau olanzapine. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dibandingkan dengan olanzapine, pasien yang memakai clozapine secara signifikan mengurangi tingkat perilaku bunuh diri atau percobaan bunuh diri, sedangkan tingkat kematian karena bunuh diri tidak berbeda secara statistik antara kelompok. Sebuah Angka Dibutuhkan untuk Mengobati (NNT) sama dengan 13 diperoleh, menunjukkan bahwa untuk setiap 13 pasien berisiko tinggi dirawat, satu pasien kurang akan memiliki acara bunuh diri jika mereka diperlakukan dengan clozapine daripada olanzapine.

6. Perawatan non-farmakologis

1) ECT dan TMS

Terlepas dari kenyataan bahwa ECT merekomendasikan sebagai strategi augmentasi untuk clozapine non-responden dalam beberapa pedoman 13 atau algoritma seperti

TMap 14 atau IPAP ( www.ipap.org ), hanya ada sedikit penelitian memberikan bukti keberhasilan intervensi ini. 54

Terlepas dari kenyataan bahwa Stimulasi kranial Transmagnetic (TMS) telah digunakan untuk pengobatan halusinasi pendengaran obat-tahan dalam studi terkontrol, hanya baru-baru Rosa et al. TMS diuji dalam studi terkontrol pertama untuk clozapine non-responden dibandingkan dengan plasebo ("palsu") dan menemukan bahwa TMS dapat diberikan dengan aman untuk pasien yang memakai clozapine, meskipun penulis tidak bisa menemukan perbedaan yang signifikan antara kelompok karena kurangnya kekuatan penelitian (TMS aktif = 6 pasien, Sham: 5 pasien). 55

2) Terapi perilaku kognitif

Terapi perilaku kognitif (CBT) telah banyak digunakan pada pasien refrakter terhadap antipsikotik, tetapi hanya sedikit penelitian termasuk pasien yang resisten terhadap clozapine, 56 menunjukkan bahwa teknik ini dapat membantu mereka untuk mengontrol gejala mereka, terutama halusinasi. Kami mempresentasikan data awal yang menunjukkan bahwa pada pasien CBT parah tahan terhadap clozapine juga dapat meningkatkan psikopatologi umum dan kualitas hidup. 57

Referensi

1. Meltzer HY. Mendefinisikan refractoriness pengobatan skizofrenia Schizophr Banteng 1990,... [16 (4) :563-5Link ]

2. Meltzer H, Kostacoglu A. skizofrenia Pengobatan-tahan. Dalam: J Lieberman, Murray R, editor Komprehensif perawatan skizofrenia:. Buku teks manajemen klinis. London: Martin Dunitz; 2001. p. 181-203 [. Links ]

3. Meltzer HY, Rabinowitz J, Lee MA, PA Cola, Ranjan R, Findling RL, Thompson PA. . Usia saat onset dan jenis kelamin pasien skizofrenia dalam kaitannya dengan resistensi neuroleptik Am J Psychiatry 1997;. 154 (4) :475-82 [. Links ]

4. Henna J, Oliveira, Mello M, Alves TM, Eizenman IB, Elkis H. Prediktor respon dan hasil dalam pengobatan pengobatan tahan versus non pasien penderita skizofrenia tahan. Schizopr Res. 1999;. 36 (1-3) :281-2 [ Link ]

5. Lindenmayer JP, Czobor P, J Volavka, Lieberman JA, Citrome L, Sheitman B, McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M. Pengaruh antipsikotik atipikal pada profil syndromal dalam pengobatan skizofrenia-tahan J Clin Psychiatry 2004;..65 (4 ) :551-6. [ Link ]

6. McMahon RP, Kelly DL, Kreyenbuhl J, B Kirkpatrick, Cinta RC, Conley RR. Skor Novel berbasis faktor gejala pada skizofrenia resisten pengobatan: implikasi untuk uji klinis Neuropsychopharmacology.. 2002;. 26 (4) :537-45 [ Link]

7. Alves T, Pereira JR, Elkis H. The psychopathological factors of refractory schizophrenia. Rev Bras Psiq . 2005;27(2):108-12. [ Links ]

8 . Peuskens J. The evolving definition of treatment resistance. J Clin Psychiatry . 1999;60(Suppl 12):4-8. [ Links]

9. Csernansky JG, Yesavage JA, Maloney W, Kaplan J. The treatment response scale: a retrospective method of assessing response to neuroleptics. Am J Psychiatry . 1983;140(9):1210-3. [ Links ]

10. May PR, Dencker SJ, Hubbard JW. A systematic approach to treatment resistance in schizophrenic disorders. In: Dencker SJ, Kulhanek F, editors. Treatment Resistance in Schizophrenia. Braunschweig/Wiesbaden: Viewag Verlag; 1988. p. 22-3. [ Links ]

11. Brenner HD, Dencker SJ, Goldstein MJ, Hubbard JW, Keegan DL, Kruger G, Kulhanek F, Liberman RP, Malm U, Midha KK. Defining treatment refractoriness in schizophrenia. Schizophr Bull . 1990;16(4):551-61. [ Links ]

12 . Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer HY. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988;45(9):789-96. [ Links ]

13. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J; American Psychiatry Association; Steering Committee on Practice Guidelines. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry . 2004;161(2 Suppl):1-56. [ Links ]

14 . Miller AL, Hall CS, Buchanan RW, Buckley PF, Chiles JA, Conley RR, Crismon ML, Ereshefsky L, Essock SM, Finnerty M, Marder SR, Miller DD, McEvoy JP, Rush AJ, Saeed SA, Schooler NR, Shon SP, Stroup S, Tarin-Godoy B. The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2003 update. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):500-8. [ Links ]

15 . Sheitman B, Lieberman J. The natural history and pathophysiology of treatment resistant schizophrenia. J Psychiatr Res . 1988;32(3-4):143-50. [ Links ]

16. Crosthwaite CG, Reveley MA. Structural imaging and treatment response in schizophrenia. In: Reveley MA, William Deakin JF, editors. The Psychopharmacology of Schizophrenia . London: Arnold; 2000. p. 89-108. [ Links ]

17 . Lieberman J, Alvir J, Koreen A, Geisler S, Chakos M, Woerner M. Psychobiological correlates of treatment response in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 1996;14(3S):13s-21S. [ Links ]

18 . Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry . 1999;156(7):990-9. [ Links ]

19. Chakos M, J Lieberman, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Efektivitas antipsikotik generasi kedua pada pasien dengan skizofrenia pengobatan-tahan:. Review dan meta-analisis dari percobaan acak Am J Psychiatry.2001; 158 (4) :518-26 [. Links ]

20. Moncrieff J. Clozapine v obat antipsikotik konvensional untuk pengobatan skizofrenia-tahan: a. Pemeriksaan ulang Br J Psychiatry. 2003;. 183:161-6 [ Link ]

21. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S. obat antipsikotik atipikal baru dibandingkan dengan clozapine: review sistematis atas penelitian acak Schizophr Res.. 2002;. 56 (1-2) :1 10-[ Link ]

22. Chung C, Remington G. Predictors and markers of clozapine response. Psychopharmacology (Berl). 2005;179(2):317-35. [ Links ]

23 . Ciapparelli A, Ducci F, Carmassi C, Carlini M, Paggini R, Catena M, Bottai M, Dell'Osso L. Predictors of response in a sample of treatment-resistant psychotic patients on clozapine. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.2004;254(5):343-6. [ Links ]

24 . Umbricht DS, Wirshing WC, Wirshing DA, McMeniman M, Schooler NR, Marder SR, Kane JM. Clinical predictors of response to clozapine treatment in ambulatory patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry . 2002;63(5):420-4. [ Links ]

25 . Potkin SG, Bera R, Gulasekaram B, Costa J, Hayes S, Jin Y, Richmond G, Carreon D, Sitanggan K, Gerber B. Plasma clozapine concentrations predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychiatry . 1994;55(Suppl B):133-6. [ Links ]

26 . Mancama D, Arranz MJ, Kerwin RW. Genetic predictors of therapeutic response to clozapine: current status of research. CNS Drugs . 2002;16(5):317-24. [ Links ]

27. Potkin SG, Basile VS, Jin Y, Masellis M, Badri F, Keator D, Wu JC, Alva G, Carreon DT, Bunney KAMI Jr, Fallon JH, Kennedy JL. D1 reseptor alel memprediksi berkorelasi metabolik PET respon klinis untuk Mol Psikiatri clozapine..2003; 8 (1) :109-13 [. Links ]

28. Friedman L, Knutson L, M Shurell, Meltzer HY. Menonjol sulcal prefrontal adalah berbanding terbalik dengan tanggapan terhadap clozapine dalam skizofrenia Biol Psychiatry 1991;.. 29 (9) :865-77 [. Links ]

29. Honer WG, Smith GN, Lapointe JS, MacEwan GW, Kopala L, Altman S. anatomi kortikal Daerah dan respon clozapine dalam skizofrenia refraktori Neuropsychopharmacology 1995,... 13 (1) :85-7 [ Link ]

30. Konicki PE, Kwon KY, Steele V, Putih J, M Fuller, Jurjus GJ, Jaskiw GE. Prefrontal pelebaran kortikal sulcal terkait dengan tanggapan miskin untuk pengobatan Schizophr Res clozapine 2001;.. 48 (2-3) :173-6 [. Links ]

31. RM Bilder, Wu H, Chakos MH, Bogerts B, Pollack S, Aronowitz J, Ashtari M, Degreef G, Kane JM, Lieberman JA.Morfometri Cerebral dan pengobatan clozapine dalam skizofrenia. J Clin Psychiatry. 1994;. 55 Suppl B :53-6 [ Link]

32. Lauriello J, Mathalon DH, Rosenbloom M, Sullivan EV, Faustman WO, Ringo DL, Lim KO, Pfefferbaum A. Hubungan antara volume otak daerah dan respon clozapine dalam skizofrenia. Biol Psychiatry. 1998;. 43 (12) :879-86 [ Link ]

33. Chakos MH, Lieberman JA, Alvir J, Bilder R, Ashtari M. berekor volume inti pada pasien skizofrenia diobati dengan antipsikotik khas atau clozapine Lancet 1995;... 345 (8947) :456-7 [ Link ]

34. Molina V, Reig S, Sarramea F, J Sanz, Artaloytia JF, Luque R, Aragues M, Pascau J, Benito C, T Palomo, Desco M. anatomi dan fungsional otak yang berhubungan dengan variabel respon clozapine dalam skizofrenia pengobatan-tahan. Psikiatri Res . 2003; 124 (3) :153-61 [. Links ]

35. Chen RY, Chen E, Ho WY. Sebuah studi longitudinal lima tahun perubahan metabolik daerah otak seorang pasien skizofrenia dari episode pertama menggunakan Tc-99m HMPAO Eur Arch Psikiatri Clin Neurosci SPECT2000;... 250 (2) :69-72 [ Link ]

36. Geddes J, Freemantle N, P Harrison, Bebbington P. antipsikotik atipikal dalam pengobatan skizofrenia: gambaran yang sistematis dan meta analisis regresi BMJ 2000; 321 (7273) :1371-6 [... Links ]

37. Davis JM, Chen N, Glick ID. Sebuah meta-analisis kemanjuran antipsikotik generasi kedua. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (6) :553-64 [. Links ]

38. Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, MJ Byerly, Glick ID, Canive JM, McGee MF, Simpson GM, Stevens MC, Lieberman JA. The National Institute of Mental Health Clinical Trials antipsikotik Efektivitas Intervensi (CATIE) proyek: skizofrenia desain percobaan dan pengembangan protokol Schizophr Bull.. 2003; 29 (1) :15-31 [. Links ]

39. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, Swartz MS, Perkins DO, Keefe RS, Davies CE, J parah, Hsiao JK: CATIE Penyidik. . Efektivitas clozapine dibandingkan olanzapine, quetiapine, risperidone dan pada pasien dengan skizofrenia kronis yang tidak merespon pengobatan antipsikotik atipikal sebelum Am J Psychiatry 2006;.. 163 (4) :600-10 [ Link ]

40. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davies SM, Davies CE, Lebowitz BD, J parah, Hsiao K: Trials antipsikotik Klinis Efektivitas Intervensi (CATIE) Penyidik. Efektivitas obat antipsikotik pada pasien dengan skizofrenia kronis N Engl J Med 2005;... 353 (12) :1209-23 [ Link ]

41. Suzuki T, H Uchida, Tanaka KF, Nomura K, Takano H, Tanabe A, et al. Merevisi polifarmasi ke rejimen antipsikotik tunggal untuk pasien dengan skizofrenia kronis. Int J Neuropsychopharmacol. 2004;. 7 (2) :133-42 [Link ]

42. Freudenreich O, Goff D. antipsikotik terapi kombinasi dalam skizofrenia. Sebuah tinjauan efikasi dan risiko obat saat ini. Acta Psychiatr Scand. 2002;. 106 (5) :323-30 [ Link ]

43. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A. Kematian dalam skizofrenia. Antipsikotik polifarmasi dan tidak adanya antikolinergik ajuvan selama studi prospektif 10 tahun. Br J Psychiatry. 1998;. 173:325-9 [ Link ]

44. Janssen B, Weinmann S, M Berger, Gaebel W. Validasi tindakan proses polifarmasi dalam perawatan skizofrenia rawat inap. Schizophr Bull. 2004;. [30 (4) :1023-33 Links ]

45. Buckley P, A Miller, Olsen J, Garver D, Miller DD, Csernansky J. Ketika gejala bertahan: strategi augmentasi clozapine Schizophr Bull.. 2001;. 27 (4) :615-28 [ Link ]

46. Miller A, J McEvoy, Jeste D, Marder S. Pengobatan skizofrenia kronis. Dalam: J Lieberman, Stroup TS, Perkins D, editor Buku Ajar skizofrenia.. Washington DC: Amerika Penerbitan Psikiatri; 2006. p. 365-81 [. Links ]

47. Remington G, A Saha, Chong SA, Shammi C. strategi Augmentation dalam skizofrenia clozapine-tahan. Obat SSP. 2005; 19 (10) :843-72 [. Links ]

48. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, I Modai, Khaikin M, Weizman A. sulpiride augmentasi pada orang dengan skizofrenia sebagian responsif terhadap clozapine. Sebuah studi double-blind, placebo-controlled. Br J Psychiatry. 1997;. 171:569-73 [ Link ]

49. Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, M Dadvand, Paing WW, Shaughnessy RA. Clozapine ditambah dengan risperidone dalam pengobatan skizofrenia:. A, double-blind uji coba secara acak, plasebo-terkontrol Am J Psychiatry. 2005; 162 (1) :130-6 [. Links ]

50. Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI, Tumuklu M, Yazici MK, Alptekin K, Ertugrul A, Jayathilake K, Gogus A, Tunca Z, Meltzer HY. Sebuah studi terkontrol double-blind pengobatan tambahan dengan risperidone pada pasien skizofrenia sebagian responsif terhadap clozapine:. Efikasi dan keamanan J Clin Psychiatry. 2005; 66 (1) :63-72 [. Links ]

51. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC, Wong JO, Bergmann A, Falkai P, Pomarol-Clotet E, McKenna PJ, Stip E, Williams R, MacEwan GW, Wasan K, Procyshyn R, Clozapine dan risperidone Enhancement (CARE ) Kelompok Studi. N Engl J Med 2006 Clozapine saja versus clozapine dan risperidone dengan skizofreniarefraktori,... 354 (5) :472-82 [ Link ]

52. Lindenmayer JP, Czobor P, J Volavka, Lieberman JA, Citrome L, Sheitman B, Chakos M, McEvoy JP, Pencegahan Kelompok Studi Percobaan Bunuh Diri internal (InterSePT). Olanzapine dalam skizofrenia refraktori setelah kegagalan pengobatan antipsikotik atipikal yang khas atau:... Studi open-label beralih J Clin Psychiatry2002; 63 (10) :931-5 [ Link ]

53. Meltzer HY, Alphs L, Hijau AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, R Krishnan, Lindenmayer JP, Potkin S. Clozapine pengobatan untuk bunuh diri dalam skizofrenia: Pencegahan Bunuh Diri Internasional Percobaan (InterSePT) Arch Gen Psychiatry.. 2003; 60 (1) :82-91 [. Links ]

54. Tang WK, Ungvari GS. Kemanjuran terapi electroconvulsive dalam skizofrenia pengobatan-tahan:... Percobaan prospektif terbuka Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27 (3) :373-9 [ Link ]

55. Rosa M, Gattaz W, Rosa M, Rumi D, Tavares H, Myczkowski M, Sartorelli M, Rigonatti SP, Elkis H, Cabral SB, Teixeira MJ, Marcolin MA dkk. Pengaruh berulang stimulasi magnetik transkranial pada halusinasi pendengaran refrakter terhadap clozapine. J Clin Psychiatry (diterima untuk diterbitkan). [ Link ]

56. Valmaggia LR, van der Gaag M, N Tarrier, Pijnenborg M, Slooff CJ. Terapi kognitif-perilaku untuk gejala psikotik skizofrenia refraktori resisten terhadap obat antipsikotik atipikal. Percobaan terkontrol acak. Br J Psychiatry.2005; 186:324-30 [. Links ]

57. Barretto E, Avrichir B, Camargo MG, Napolitano IC, Reis AS, Nery F, Banwart S, H. Elkis Acak controlled trial terapi perilaku kognitif untuk respon parsial untuk clozapine. Schizophr Res. 2006; 81 (Suppl S): 101 [. Links ]