terapi tambahan untuk schizophrenia dangangguan bipolar

Terapi Ajuvan untuk Skizofrenia Dan Gangguan Bipolar: “Apa yang akan Dicoba saat Anda Sudah Tidak Punya Ide Lagi”

Abstrak

Terapi farmakologis skizofrenia dan gangguan bipolar masih meninggalkan banyak hal yang menarik perhatian. Repurposed drugs merupakan obat-obatan yang sudah disetujui penggunaannya dalam kondisi medis selain skizofrenia dan gangguan bipolar namun dapat digunakan sebagai sumber-sumber terapetik yang jarang digunakan untuk pasien yang tidak respon pada obat-obat lainnya. Berdasarkan hasil yang didapat dari penelitian-penelitian yang dilakukan oleh Stanley Medical Research and Institute (SMRI) selama satu dekade terakhir dan dari tinjauan literatur lainnya, kami telah mengidentifikasi sembilan jenis obat yang terbukti memiliki efikasi dalam pengobatan skizofrenia dan/ atau gangguan bipolar. Obat-obat tersebut yakni: aspirin, celecoxib, estrogen/raloxifene, folate, minocycline, mirtazapine, asam lemak omega 3, pramipexole, dan pregnenolone. Bukti atas efikasi obat-obat tersebut akan dibahas satu per satu. Karena keterbatasan finansial pada perusahaan farmasi untuk melakukan promosi obat-obat tersebut maka terdapat kekurangan untuk melakukan percobaan definitif terhadap obat-obat tersebut sehingga obat-obatan tersebut tidak diketahui sebagaimana mestinya. Selain itu, seharusnya studi biomarker juga dilakukan untuk mengidentifikasi subgrup terhadap pasien-pasien yang menunjukkan respon terhadap obat-obat tersebut.

Kata kunci : Aspirin, Celecoxib, Estrogen, Folate, Minocycline, Mirtazapine, Asam Lemak Omega 3, Pramipexole, Pregnenolone

Pendahuluan

Terapi farmakologis pada penyakit psikiatrik yang serius belum

memberikan hasil yang memuaskan pada banyak pasien. Gejala psikotik,

seringkali hanya terselesaikan sebagian saja (1,2), sedang gejala kognitif dan

negatif pada pasien skizofrenia (3), serta gejala depresif gangguan bipolar (4)

sudah terbukti refrakter pada terapi yang ada saat ini. Ketika dikonfrontasi

terhadap adanya hasil terapi yang buruk maka kebanyakan klinisi akan mencoba

menggunakan clozapine atau menambahkan antipsikotik lain ataupun

menggunakan mood stabilizer. Terapi farmakologis tersebut hasilnya sering tidak

1

memuaskan sehingga para klinisi menjadi penasaran dengan obat apa yang bisa

menjadi ajuvan untuk skizofrenia dan gangguan bipolar.

Pada dekade yang lalu, Stanley Medical Research Institute ( SMRI), telah

memberikan dukungan pada penelitian-penelitian yang menggunakan repurposed

drugs untuk terapi penderita skizofrenia dan gangguan bipolar. Repurposed drugs

merupakan obat-obatan yang telah digunakan dalam terapi penyakit tertentu

namun juga memiliki kegunaan dalam terapi skizofrenia dan gangguan bipolar.

Meski demikian, repurposed drugs biasanya sudah off-labelI dalam terapi

psikiatrik, atau tersedia sebagai obat generik ataupun tersedia over-the-counter.

Hal itu membuat perusahaan farmasi menjadi kekurangan dana untuk mendukung

penelitian-penelitian mengenai obat-obatan tersebut. Tentunya kita masih ingat

chlorpromazine yang diteliti sebagai repurposed drug, awalnya merupakan obat

yang biasa digunakan sebagai zat sedatif atau anestesi.

SMRI mendukung setidaknya 200 studi tentang repurposed drugs. Daftar

semua studi tersebut tersedia pada situs www.stanleyresearch.org, yang

merupakan daftar dari Awarded Treatment Trials. Berdasarkan penelitian-

penelitian dalam daftar tersebut dan tinjauaan dari literatur yang ada, SMRI

berhasil mengidentifikasi 9 obat yang menunjukkan efek yang menjanjikan

sebagai terapi tambahan bagi penderita skizofrenia dan/atau gangguan bipolar.

Kesembilan agen tersebut dirangkum dalam tabel 1. Telah diketahui bahwa

banyak obat yang saat ini digunakan dalam terapi untuk berbagai penyakit

diajukan sebagai repurposed drug, termasuk di dalamnya adalah obat-obat

antidepresan, benzodiazepine, asam amino dan beberapa jenis obat-obatan herbal.

Tulisan ini tidaklah bertujuan untuk menyertakan terapi medikasi lainnya

melainkan hanya fokus pada senyawa-senyawa tertentu yang telah digunakan

secara langsung. Pada tabel tersebut kesembilan agen repurposed drug disusun

secara alfabetik. SMRI telah mendukung banyak dari penelitian awal tentang

obat-obat tersebut dan masih membantu penelitian tambahan lain yang saat ini

sedang berlangsung.

2

http://www.stanleyresearch.org/

Tak ada satupun dari obat-obat di atas yang terbukti secara meyakinkan

sebagai terapi tambahan. Namun, terdapat beberapa pendapat yang muncul bahwa

obat tersebut mungkin bisa digunakan sebagai terapi tambahan. Pendapat tersebut

dapat menjadi pertimbangan ketika klinisi menghadapi kasus yang resisten

terhadap terapi baku saat ini. Selain itu, penggunaan kombinasi dari beberapa

obat-obat di atas dapat berguna pada beberapa kasus seperti pasien dengan

hipertensi atau dengan AIDS. Utamanya, ketika kombinasi tersebut terdiri dari

beberapa obat yang memiliki mekanisme kerja obat yang berbeda. Kebanyakan

dari repurposed drugs dianggap bekerja melalui mekanisme kerja obat yang

berbeda dengan antipsikotik baku saat ini ataupun dengan mood stabilizer.

Sehingga, agen-agen tersebut bisa saja dipandang sebagai kelas baru dari terapi

medikamentosa bagi penderita skizofrenia atau gangguan bipolar.

Aspirin (Acethylsalicylic Acid)

Latar belakang

Pengobatan tradisional yang menggunakan bahan-bahan yang

mengandung asam salisilat telah digunakan berabad-abad untuk mengobati nyeri

dan demam. Asam salisilat disintesa pertamakali di Eropa pada pertengahan abad

ke-19. Paten nama dagang aspirin dimiliki oleh Bayer dan berakhir pada 1917 di

USA. Berakhirnya hak paten tersebut membuat asam salisilat kemudian dapat

digunakan secara luas hingga saat ini.

Mekanisme kerja obat

Aspirin merupakan golongan OAINS. Cara kerjanya dipercaya melalui

efek hambatnya terhadap cyclooxygenase (COX), yakni enzim yang dibutuhkan

untuk mensintesa prostaglandin dan thromboxane. Aspirin dipercaya menghambat

COX-1 maupun COX-2 sama baiknya. Kerja aspirin itu akan menghambat

transmisi nyeri dan juga agregasi platelet. Itulah sebanya aspirin dapat digunakan

dalam profilaksis penderita dengan riwayat serangan jantung.

3

Selain itu, prostaglandin juga memiliki peran penting dengan reseptor

asam N-methyl-D-aspartate (NMDA). Peran tersebut untuk memfasilitasi

transmisi glutamate. Selain itu, aspirin juga dianggap memiliki efek

neuroprotektan, efek terhadap fosfolipid membran sel, serta efeknya terhadap

sitokin proinflamasi seperti interleukin dan TNF-α.

Repurposed Drug untuk skizofrenia dan/atau Gangguan Bipolar

Aspirin Dapat bermanfaat untuk pasien dengan peningkatan

kadar CRP ataupun marker inflamasi lainnya

Celecoxib Dapat bermanfaat untuk kasus skizofrenia pada pasien

dengan relatively recent onset. Namun keuntungan

yang didapat dari penggunaannya harus

mempertimbangkan efek samping yang bisa terjadi

Estrogen dan

Raloxifene

Studi pada pasien skizofrenia menunjukkan

kemungkinan adanya perbaikan pada gejala positif.

Resiko dari efek samping harus dipertimbangkan dalam

penggunaan obat ini

Folate Studi pada pasien skizofrenia dengan kadar folat yang

rendah menunjukkan adanya manfaat dari obat ini.

Utamanya, pada gejala depresif

Minocycline Dapat bermanfaat pada skizofrenia jenis relative recent

onset, utamanya pada gejala negatif. Obat ini tidak

dianjurkan penggunannya pada wanita hamil ataupun

pada anak-anak.

Mirtazapine Dapat bermanfaat pada skizofrenia dengan gejala

negatif atau pada kasus akathisia.

Asam lemak omega-3 Memiliki beberapa bukti tentang efikasinya terhadap

4

pasien skizofrenia dan gangguan bipolar, utamanya jika

yang digunakan adalah agen asam lemak omega 3

dengan kandungan EPA > 50%. Efek perbaikannya

pada individu premorbid harus mempertimbangkan

adanya efek samping obat

Pramipexole Dapat bermanfaat pada depresi bipolar. Penggunannya

pada pasien skizofrenia masih belum jelas karena

adanya gejala eksaserbasi bisa menyertai

Pregnenolone Dapat bermanfaat pada pasien skizofrenia atau depresi

bipolar.

Penggunaannya pada skizofrenia

C-reactive Protein (CRP) merupakan enzimyang berfungsi sebagai

biomarker terjadinya inflamasi kronis. Setidaknya ada tiga studi yang menu

njukkan bahwa CRP akan meningkat pada pasien skizofrenia. Hal itu

menimbulkan anggapan bahwa inflamasi merupakan bagian penting dari

patofisiologi dari skizofrenia. Gen yang berhubungan dengan inflamasi juga

disandikan pada jaringan otak pasien skizofrenia. Selain itu, sejumlah agen

antipsikotik juga menunjukkan efek terhadap kadar CRP.

Pada sebuah studi terbaru, 70 pasien dengan diagnosa skizofrenia diberi

perlakuan acak untuk mendapat 1000 mg aspirin /hari atau plasebo, sebagai terapi

tambahan selama 3 bulan terhadap terapi reguler yang sudah mereka terima.

Semua pasien telah mengalami skizofrenia setidaknya selama 10 tahun. Hasilnya,

pada mereka yang mendapat aspirin, mengalami penurunan signifikan pada skor

positif PANSS dan penurunan nonsignifikan pada gejala negatif. Sedang, gejala

kognitif tidak mengalami perbaikan. Pasien-pasien yang menunjukkan respon

terbaik adalah mereka yang memiliki kadar tertinggi pada beberapa jenis

5

biomarker inflamasi. Untuk meminimalkan efek aspirin pada lambung maka

pasien juga diberi agen proton-pump inhibitor.

Penggunaannya pada gangguan bipolar

Pada sebuah studi dengan melibatkan 122 pasien dengan gangguan

bipolar, dilaporkan bahwa CRP mengalami peningkatan pada pasien-pasien

tersebut. Sedang, studi lainnya menunjukkan adanya hubungan antara gangguan

bipolar dengan inflamasi melalui ekspresi gen ataupun melalui perubahan kadar

sitokin. Sebuah studi dengan menggunakan hewan uji tikus menunjukkan

efektivitas dari lithium yang dianggap terjadi akibat efek antiinflamasi lithium.

Meski demikian hingga saat ini, belum ada studi yang meneliti penggunaan

aspirin pada gangguan bipolar.

Penilaian

Aspirin merupakan obat yang relatif aman kecuali pada mereka dengan

tukak lambung atau masalah perdarahan. Aspirin memang seharusnya tidak

digunakan tanpa otorisasi medis pada pasien-pasien yang menggunakan agen

antikoagulan, seperti warfarin (Coumarin) atau clopidogel (plavix). Peranan

aspirin dalam tatalaksana skizofrenia dan ganggau bipolar memang belum

ditetapkan. Namun, aspirin bisa jadi sangat bermanfaat bagi pasien dengan

peningkatan kadar CRP atau biomarker inflamasi lainnya.

Celecoxib (Celebrex)

Latar Belakang

Celecoxib pertama kali diperkenalkan di A.S. pada tahun 1999 sebagai

obat anti inflamasi dan nyeri yang akhirnya menjadi obat yang paling banyak

diresepkan di sana. Obat ini tersedia dalam sediaan kapsul 50 mg, 100 mg, 200

mg, dan 400 mg.

6

Mekanisme Kerja

Celecoxib adalah obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang bekerja

selektif pada enzim cyclooxygenase-2 (COX-2), dan menurut teori, obat ini

memiliki efek anti inflamasi dan analgesik dengan efek samping yang minimal

pada saluran gastrointestinal. Selektivitas Celecoxib terhadap COX-2 tidak

sebagus Rofecoxib (Vioxx), tetapi, pada 2004, Rofecoxib telah ditarik dari

peredaran karena komplikasinya pada kardiovaskular dan dapat menyebabkan

infark miokard. Meskipun secara teori lebih aman, dalam penggunaan Celecoxib,

tetap harus memperhatikan kemungkinan timbulnya efek samping pada

kardiovaskular dan saluran gastrointestinal.

Penggunaan pada Skizofrenia

Lima studi double-blind dengan menggunakan plasebo, menunjukkan hasil

yang bervariasi. Penelitian pada 50 pasien yang berada pada skizofrenia

eksaserbasi akut menunjukkan peningkatan signifikan pada skor PANSS setelah

mengkonsumsi Celecoxib 400 mg/hari selama lima minggu. Pada penelitian

berikutnya, menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek maksimal apabila

dikonsumsi oleh pasien yang menderita skizofrenia kurang dari dua tahun (14).

Penelitian lanjutan terhadap 40 pasien dengan gejala kurang dari dua tahun,

menunjukkan hasil perbaikan yang cukup signifikan dengan penggunaan obat 400

mg/hari selama delapan minggu (15). Penelitian berikutnya terhadap 35 pasien

dengan skizofrenia kronik (menderita gejala Skizofrenia ± 20 tahun) dan

mengkonsumsi obat 400 mg/hari selama delapan minggu, menunjukkan hasil

negatif (16), tetapi pada percobaan lain terhadap 60 pasien dengan skizofrenia

kronik (menderita gejala skizofrenia ± 8 tahun) dan dalam masa aktif penyakit

serta mengkonsumsi obat 400 mg/hari selama delapan minggu, menunjukkan hasil

yang signifikan pada peningkatan skor PANSS (17). Penelitian terakhir pada 49

pasien pada episode pertama skizofrenia (gejala berlangsung kurang dari dua

tahun) serta mengkonsumsi obat dengan dosis 400 mg/hari selama enam minggu

menunjukkan hasil yang signifikan pada skor PANSS tentang gejala negatif (18).

7

Penggunaan pada Gangguan Bipolar

Penelitian telah dilakukan pada 28 pasien dengan gangguan bipolar

episode depresi atau campuran yang diterapi dengan Celecoxib 400 mg/hari

selama enam minggu dan plasebo. Kelompok pasien dengan Celecoxib,

menunjukkan perbaikan gejala pada akhir minggu pertama, tetapi perbedaan

antara kedua kelompok, tidak bertahan hingga akhir penelitian (19). Penelitian

terhadap COX-2 inhibitor lain untuk depresi unipolar telah dilakukan di Eropa,

misal terhadap obat Cimicoxib.

Penilaian

Celecoxib mungkin dapat digunakan sebagai alternatif obat untuk pasien

Skizofreniadengan gejala yang berlangsung kurang dari 2 tahun. Penggunaan obat

ini juga tetap harus memperhatikan kemungkinan efek samping pada

kardiovaskular dan saluran gastrointestinal. Penelitian tentang obat-obat NSAID

lain yang selektif terhadap COX-2 harus tetap dilanjutkan.

Estrogen dan Raloxifene (Evista)

Latar Belakang

Estrogen adalah hormon yang sering digunakan pada wanita untuk

mengatasi gejala post-menopuse. Raloxifene (Evista) adalah modulator reseptor

estrogen selektif (SERM) yang memiliki efek seperti estrogen dan dipasarkan

untuk menurunkan angka kejadian osteoporosis post-menopouse. Baik estrogen

dan Raloxifene telah diuji coba pada wanita dengan skizofrenia. Hal ini dilakukan

atas dasar hipotesis bahwa estrogen adalah hormon pelindung serta beberapa fakta

bahwa pria terkena penyakit ini pada usia yang lebih awal dari wanita dan gejala

yang dialami wanita lebih ringan daripada yang dialami pria. Hasil penelitian

dengan menggunakan estrogen pada pria telah dipublikasikan.

8

Mekanisme Kerja

Estrogen dapat memodulasi dopamin reseptor dan juga mempengaruhi

serotonin dan sistem GABA. Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan bahwa

estrogen juga berfungsi sebagai neuroprotektif (20).


Terdapat sebuah studi kasus yang menyatakan bahwa seorang wanita 51

tahun dengan late-onset Skizofreniayang menolak pengobatan anti psikotik,

berhasil diterapi dengan pemberian estrogen (21). Sebuah penelitian terbuka dan

enam penelitian double-blind dengan menggunakan plasebo dan estrogen pada

wanita usia subur dengan skizofrenia telah dilakukan. Pada penelitian pertama,

dilakukan pengobatan dengan menggunakan 0,02 mg ethinylestradiol selama

delapan minggu pada 11 wanita dan menunjukkan bahwa pasien dengan terapi ini

sembuh lebih cepat daripada kelompok plasebo (22). Penelitian double-blind yang

dilakukan pada 36 wanita: 12 menerima 50 mcg estradiol transdermal selama

empat minggu, 12 menerima 100 mcg dan 12 menerima plasebo. Pasien yang

mendapat dosis 100 mcg transdermal mengalami peningkatan signifikan pada

PANSS (pada gejala positif, negatif, dan umum), dan yang mendapat 50 mcg juga

menunjukkan peningkatan sedang pada PANSS (23). Penelitian ini diulang pada

102 pasien wanita yang mendapat 100 mcg transdermal dan plasebo yang

ditentukan secara random selama 4 minggu, menujukkan bahwa pasien yang

mendapat terapi estradiol mengalami perbaikan gejala positif dan perbaikan secara

umum, namun tidak menunjukkan perbaikan pada gejala negatif (24). Penelitian

double-blind lain menunjukkan penggunaan 0,05 mg/hari ethinylestradiol selama

delapan minggu juga menunjukkan perbaikan yang signifikan pada gejala-gejala

penyakit positif (25,26).

Penelitian lain yang dilakukan dengan pemberian 17-beta estradiol

terhadap 46 wanita selama lebih dari delapan bulan menunjukkan tidak terdapat

perbaikan yang signifikan (27). Sebagai tambahan, penelitian terhadap 52 wanita

post-menopouse dengan Skizofrenia menunjukkan tidak terdapat perbedaan hasil

antara yang menerima atau tidak menerima terapi pengganti hormon (28).

9

Penelitian terhadap 44 wanita penderita skizofrenia yang diberikan 0,625 mg/hari

atau plasebo secara random selama empat minggu, menunjukkan bahwa pasien

yang mendapat estrogen mengalami perbaikan gejala tetapi tidak secara signifikan

(29). Penelitian tentang penggunaan estrogen pada 53 pasien pria yang secara

random diberikan estradiol 2 mg/hari dan plasebo selama 2 minggu menunjukkan

bahwa tidak terdapat peningkatan yang signifikan terhadap perbaikan gejala (30).

Raloxifene juga telah digunakan dalam dua penelitian sederhana pada wanita

post-menopouse dengan skizofrenia. Pada penelitian pertama, 35 wanita secara

random diberikan Raloxifene 120 mg/hari, 60 mg/hari, atau plasebo selama 12

minggu menunjukkan terdapat peningkatan signifikan terhadap wanita yang

mendapat Raloxifene 120 mg/hari (31). Pada penelitian kedua, 33 wanita secara

random diberikan Raloxifene 60 mg/hari atau plasebo selama 12 minggu

menunjukkan bahwa pasien dengan Raloxifene 60 mg/hari menunjukkan

perbaikan gejala yang signifikan dibanding kelompok plasebo (32).


Terdapat beberapa laporan kasus yang menyebutkan bahwa dua wanita

dengan gangguan bipolar yang resisten terhadap lithium, memberi respon

terhadap pengobatan dengan estrogen dan progesteron (33).

Penilaian

Mengingat penggunaan estrogen jangka panjang dapat menimbulkan

kanker payudara dan uterin serta tromboembolisme, penggunaan hormon ini harus

hati-hati dan dihitung secara cermat untung dan ruginya. Apabila pengobatan ini

terbukti efektif, sistem pengobatan ini akan lebih cocok digunakan pada gejala

positif daripada negatif.

10

Folat

Latar Belakang

Folat adalah derivat B vitamin (B9); bentuk sintetisnya adalah asam folat.

Kadar yang rendah selama kehamilan, dapat menyebabkan cacat bawaan pada

selubung saraf pada janin yang berkembang. Suplemen asam folat telah banyak

dipelajari sebagai pengobatan yang mungkin dapat diberikan pada pasien depresi

dan penyakit jantung.

Mekanisme Aksi

Folat mengurangi kadar homosisteine, asam amino yang dianggap

memperburuk beberapa gejala kejiwaan. Folat juga terlibat dalam sintesis

neurotransmitter dan banyak jalur metabolik lainnya.


Pada tahun 1994, Goff dkk. melaporkan adanya korelasi antara kadar folat

rendah dan gejala negatif pada skizofrenia, sehingga peningkatan asam folat

mungkin bisa digunakan sebagai terapi (34). Terdapat lima penelitian dengan

sistem double blind, tiga di antaranya telah dipublikasikan. Sebuah studi dari 17

pasien terapi methylfolate 15 mg / hari selama 6 bulan dilaporkan terdapat

perbaikan klinis yang signifikan (35). Sebuah studi dari 42 pasien yang diberi

asam folat 2 mg / hari selama 3 bulan dilaporkan perbaikan yang signifikan dari

gejala positif dan total, tetapi tidak pada gejala negatif pada PANNS(36). Kedua

studi ini digunakan hanya dengan pasien kadar folat serum yang rendah. Namun,

sebuah studi dari 32 pasien dengan normal kadar folat serum, menggunakan folat

2 mg / hari selama 3 bulan, dilaporkan tidak ada efek pada gejala negatif (37).

Studi lain yang dipublikasi menunjukkan 100 pasien yang diobati dengan asam

folat 5 mg / hari selama 3 bulan ditemukan perbaikan yang signifikan dalam

depresi dan dalam beberapa fungsi kognitif, tetapi studi lain yang tidak

dipublikasikan dari 42 pasien yang diberi asam folat 4 mg / hari selama 3 bulan

tidak ditemukan perbedaan antara pasien yang memakai asam folat dan plasebo.

11

Penggunaan pada gangguan Bipolar

Meskipun folat telah dipelajari secara ekstensif untuk pasien dengan

depresi, penelitian juga telah dilakukan untuk gangguan bipolar. Salah satu studi

pada pasien bipolar menunjukkan bahwa kadar homosistein tinggi dikaitkan

dengan gangguan kognisi (belajar verbal, memori tertunda, dan fungsi eksekutif)

(38). SMRI mendukung dua studi : satu menggunakan folat untuk meningkatkan

kognisi, dan yang lain untuk memperlambat perkembangan penyakit klinis pada

orang dewasa muda dengan berbagai faktor risiko untuk gangguan bipolar.

Penilaian

Jika folat terbukti bermanfaat untuk gangguan kejiwaan serius,

kemungkinan besar untuk gejala depresi. Meskipun banyak digunakan dan relatif

bebas dari efek samping, tidak sepenuhnya berbahaya dan pada dosis tinggi telah

diduga meningkatkan pertumbuhan berkembang menjadi kanker

Minocycline

Latar Belakang

Minocycline adalah salah satu jenis antibiotik tetrasiklin berspektrum luas

yang telah tersedia sejak 1970-an. Obat ini memiliki penetrasi yang lebih baik ke

dalam sistem saraf pusat dan lebih lama waktu paruhnya dari tetrasiklin lainnya.

Telah banyak digunakan sebagai antibakteri untuk jerawat dan berbagai infeksi

lainnya. Obat ini juga memiliki penetrasi yang sangat baik dari sawar darah-otak.

Dalam beberapa tahun terakhir, minocycline menarik perhatian para ahli saraf

untuk efek neuroprotektif pada hewan model multiple sclerosis, penyakit

Parkinson, amyotrophic lateral sclerosis, penyakit Huntington, metamfetamin-

induced neurotoksisitas, dan iskemia serebral fokal. Obat ini juga telah digunakan

dalam uji klinis pasien dengan multiple sclerosis, penyakit Huntington, dan

autoimun ensefalitis (39). Obat ini tersedia dalam bentuk generik dan berupa

tablet 50 mg dan 100 mg.

12

Mekanisme Aksi

Minocycline tampaknya memiliki berbagai peranan selain menjadi

antibakteri. Efek anti-inflamasi dan neuroprotektif diduga terkait dengan beberapa

kombinasi dari penghambatan atas induced NO synthase (iNOS); capsase 1 dan 3,

p-38 mitogen-activated protein kinase (MAPK); sitokrom C releases;

siklooksigenase- 2 expression; pembentukan prostaglandin E2, dan, aktivasi

mikroglial. Minocycline juga telah dilaporkan memiliki efek antivirus terhadap

HIV dan efek antiprotozoal terhadap Toxoplasma gondii. Penggunaannya pada

individu dengan skizofrenia telah dicoba pada hewan model penyakit ini. Dalam

sebuah penelitian, efek minocycline dilemahkan setelah pemberian antagonis

NMDA terhadap perubahan perilaku pada tikus (40). Dalam studi lain,

minocycline berlawanan efek dengan antagonis NMDA pada tikus (41).


Dua laporan kasus seri telah dipublikasi. Penelitian dari 22 pasien yang

dirawat karena skizofrenia, menggunakan 150 mg / hari selama 4 minggu,

dilaporkan terjadi perbaikan baik dalam gejala positif dan negatif pada PANSS

(44, 45). Percobaan double-blind dengan dua terkontrol plasebo telah dilakukan.

Dalam sebuah penelitian, 73 pasien dengan skizofrenia durasi kurang dari 5 tahun

secara acak diberikan Minocycline 200 mg / hari atau plasebo selama 12 bulan,

terdapat perbaikan gejala terutama gejala negatif (46). Dalam studi lain, 54 pasien

skizofrenia tahap awal (gejala kurang dari 5 tahun) diacak diberikan Minocycline

200 mg / hari atau plasebo selama 6 bulan, para penulis melaporkan perbaikan

yang signifikan pada gejala negatif pada SANS dan CGI, dan juga di beberapa tes

fungsi eksekutif (47). SMRI mendukung dua studi besar dari minocycline sebagai

obat tambahan untuk skizofrenia.

13


Ada laporan kasus tunggal yang menunjukkan terjadi perbaikan yang

signifikan dari gejala depresi pada wanita dengan gangguan bipolar yang diobati

dengan minocycline 150 mg / hari untuk sinusitis (48).

Penilaian

Minocycline mungkin berguna sebagai obat tambahan untuk gejala negatif

skizofrenia, terutama pada pasien dengan onset yang relatif baru. Efek samping

yang biasa terjadi seperti pusing dan ataksia. Minocycline tidak boleh digunakan

pada wanita hamil atau anak-anak muda, karena dapat menodai gigi secara

permanen pada anak-anak.

Mirtazapine (Remeron)

Latar belakang

Mirtazapine muncul dalam perdagangan sejak tahun 1994 sebagai

antidepresan tetrasiklik yang berbeda secara struktural dengan selective serotonin

reuptake inhibitors (SSRIs). Obat ini digunakan untuk terapi pada depresi, post

traumatic stress disorder (PTSD), gangguan obsesif-kompulsif, dan anxietas.

Obat ini tersedia dalam bentuk tablet dengan dosis 15 mg, 30 mg, dan 45 mg.

Mekanisme Aksi

Mirtazapine mempengaruhi beberapa neurotransmitter seperti serotonin,

adrenergik, histamin, dan juga reseptor muskarinik. Dalam mempengaruhi

reseptor 5HT-2 serotonergik tetapi tidak berpengaruh pada reseptor dopamin, obat

ini memiliki kemiripan dengan clozapine.


Lima penelitian double blinds dengan subyek sebanyak 24-40 orang yang

menggunakan mirtazapine 30 mg sebagai terapi ajuvan pada skizofrenia dilakukan

untuk menganalisis pengaruh obat ini pada skizofrenia. Empat dari lima studi

14

membuktikan bahwa obat ini mampu mengurangi gejala-gejala skizofrenia baik

gejala positif maupun negatif (49-52). Tiga studi juga menyebutkan bahwa

mirtazapine efektif untuk menurunkan efek samping antipsikotik seperti akatisia

(54-56).

Penggunaan untuk gangguan bipolar

Mirtazapine juga digunakan sebagai terapi untuk depresi, beberapa studi

melaporkan pengaruhnya pada pasien gangguan bipolar episode kini manik (57).

Penilaian

Mirtazapine memberikan harapan baru sebagai terapi ajuvan pada

skizofrenia. Untuk terapi pada kasus depresi, mirtazapine digunakan sampai dosis

maksimal 120 mg/hari. Efek lain yang menonjol dari obat ini berupa rasa kantuk,

peningkatan nafsu makan dan juga berat badan. Dosis awal dan juga untuk

menghentikan penggunaan obat ini harus ditingkatkan dan diturunkan secara

bertahap perlahan-lahan.

Asam Lemak Omega 3 (Minyak Ikan)

Latar Belakang

Polyunsaturated fatty acid (PUFA) contohnya adalah omega 3 dan omega

6. Asam lemak omega 3 terdiri dari eicosapentaenoic acid (EPA) dan

docosahexanoic (DHA) keduanya merupakan struktur penting dari minyak ikan.

EPA dan DHA diperlukan untuk perkembangan otak dan menjadi suplemen

utama di US selain multivitamin. Beberapa studi melaporkan prevalensi

skizofrenia atau gangguan afektif terkait dengan konsumsi ikan; konsumsi ikan

yang rendah berhubungan dengan tingginya prevalensi gangguan bipolar tetapi

hubungannya dengan skizofrenia belum jelas (59,60). Beberapa studi

menyebutkan bahwa level PUFA pada individu dengan gangguan bipolar rendah

tetapi studi lain pada wanita yang melahirkan anak yang menderita psikosis

15

menemukan bahwa kadar PUFAnya meningkat (61). Perbedaan hasil studi ini

dimungkinkan karena adanya faktor dari luar seperti merokok (59,60).

Mekanisme Aksi

PUFA merupakan elemen penting pada membran sel untuk mengaktifkan

sinyal jalur transduksi. PUFA dikenal mampu menghambat phospholipase A-2

dan cyclo-oxygenase (COX) yang memodulasi stres oksidatif (62,63)


Ada tujuh studi double blind yang telah menelaah manfaat omega 3 pada

skizofrenia, empat diantaranya melaporkan efek yang positif. Studi-studi tersebut

menggunakan EPA 1 dan 4 gms selama 12 sampai 16 minggu. Tiga dari studi

yang menunjukkan hasil negatif terdiri dari 69, 87, dan 115 pasien, campuran dari

skizofrenia episode pertama dan juga kronik. Untuk studi yang melaporkan hasil

positif, salah satunya melaporkan adanya perbaikan gejala skizofrenia pada pasien

yang juga dalam pengobatan dengan clozapine (64-66). Studi lainnya terdiri dari

subyek yang lebih kecil, yaitu 30, 40, dan 45. Satu studi menunjukkan EPA lebih

tinggi dari DHA, yang lain melaporkan 6 dari 14 pasien dengan EPA tanpa

antipsikotik (67) mengalami perbaikan gejala. Meskipun demikian, meta analisis

dari keenam studi menyimpulkan bahwa omega 3 EPA tidak terlalu berpengaruh

pada gejala-gejala skizofrenia (59).


Tiga studi double blind menggunakan omega 3 sebagai terapi pada pasien

dengan gangguan bipolar. Sebuah studi dengan 30 pasien gangguan bipolar baik

tipe I dan II yang menggunakan EPA dan DHA 9,6mg/hari, melaporkan bahwa

terdapat perbedaan yang bermakna untuk respon terapinya dibandingkan dengan

plasebo (70). Studi lain dengan 75 pasien dengan gangguan bipolar depresi

menggunakan EPA 1gm atau 2 gms untuk 12 minggu, hasilnya terdapat perbaikan

yang signifikan untuk depresinya jika dibandingkan dengan placebo (71).

Meskipun demikian, studi lain dengan 121 pasien gangguan bipolar melaporkan

16

tidak ada efek signifikan dari EPA 6 gm/hari untuk 4 bulan (72). Sebagai

tambahan, studi dengan 12 pasien gangguan bipolar episode kini depresi

menggunakan EPA 1,5-2,0 gm/hari untuk 6 bulan dilaporkan bahwa ada

perbaikan gejala depresinya (73). Studi terakhir dengan subyek 18 anak-anak yang

mengalami gangguan bipolar mengalami perbaikan gejala manik dan depresinya

dengan menggunakan kombinasi EPA dan DHA selama 6 minggu (74).

Penilaian

Peran omega 3 sebagai terapi ajuvan pada skizofrenia masih belum jelas.

Akan tetapi, untuk gangguan bipolar, khususnya dengan gejala-gejala depresi,

omega 3 cukup memuaskan efeknya. Sebuah meta analisis dari sepuluh studi

omega 3 sebagai terapi depresi menyebutkan kesimpulan yang sama yaitu

penggunaan EPA dan DHA untuk terapi depresi memberi hasil yang positif

dibandingkan dengan placebo (76) Oleh karena itu, sejak omega 3 sudah tersedia

sebagai suplemen dan tidak mempunyai efek samping yang serius, maka terapi ini

layak dicoba sebagai terapi ajuvan untuk gangguan bipolar.

Pramipexole (Mirapex)

Latar Belakang

Pramipexole telah tersedia sejak 1997 dan digunakan untuk pengobatan

penyakit Parkinson dan restless legs syndrome. Obat ini tersedia dalam tablet

generik 0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, dan 1.5 mg.

Mekanisme Kerja

Pramipexone adalah agonis dopamine, khususnya reseptor D-3. Obat ini

meningkatkan jumlah dopamine sehingga berguna bagi pengobatan penyakit

Parkinson. Selain itu, pramipexone juga berguna sebagai neuroprotektor.


17

Dua studi double-blind telah dilakukan, yang pertama meliputi studi dari

37 pasien, hanya 8 pasien yang menyelesaikan pengobatan selama 3 minggu; 4

dikatakan sebagai responden (77). Penelitian open-label lain dengan 15 pasien

menggunakan obat ini dengan dosis 10,25 mg selama 6 hari, 4 pasien dropped

out(78). Dalam penelitian double-blind, 41 pasien dengan sisa orang yg menderita

skizofrenia secara acak mengonsumsi pramipexole hingga 5 mg / hari atau

plasebo selama 10 minggu; 7 pasien pramipexole putus obat, dan 9 pasien

mengalami perbaikan total skor PANSS (77) . Dalam percobaan lain, 24 pasien

diobati dengan pramipexole 0,375-4,5 mg / hari atau plasebo selama 12 minggu, 2

dari 11 pasien putus obat, tetapi yang lain menunjukkan penurunan signifikan

pada skor PANSS (p = 0,006 ) dan nilai total PANSS (79).


Dua studi double blind telah dipublikasikan yang melibatkan 22 pasien

bipolar I dan II dan 21 bipolar II dengan depresi. Dalam studi pertama, 8 dari 12

pasien pada pramipexole memiliki peningkatan minimal 50% pada depresi

mereka nilai skala Hamilton (80). Dalam studi kedua, 6 dari 10 pasien pada

pramipexole memiliki efek pengobatan signifikan (81). Studi ketiga dilaporkan

tetapi belum dipublikasikan, hasilnya secara acak 35 pasien dengan bipolar I

dengan pramipexole 1,5 mg / hari atau plasebo mengalami perbaikan kognitif

yang signifikan dalam hal kecepatan pemrosesan dan working memory (82).

Sebuah penelitian open-label dari 21 pasien bipolar depresi juga melaporkan

bahwa dua pertiganya mengalami perbaikan dengan pramipexole (83). Selain itu,

dua studi retrospektif grafik keduanya melaporkan bukti keberhasilan pramipexole

untuk depresi bipolar (84, 85), dan sebuah studi (n = 174) besar depresi unipolar

melaporkan pramipexole memiliki manfaat positif (86). Banyak dari penelitian

dirangkum dalam review oleh Aiken (87). Pramipexole terdaftar sebagai

pengobatan alternatif untuk depresi bipolar oleh Texas Implementation of Medica-

tion Algorithms for Bipolar Disorder and by the Canadian Network for Mood and

Anxiety Treatments.

18

Penilaian

Pramipexole mungkin memiliki peran terapi pada skizofrenia. Namun,

risiko eksaserbasi gejala tampaknya sangat besar. Sebaliknya, pramipexole

tampaknya berpotensi berguna sebagai obat tambahan untuk depresi bipolar.

Masalah utama adalah efek samping, yang paling umum di antaranya adalah sakit

kepala, mual, dan mengantuk. Efek samping lain yang perlu diperhatikan :

perilaku kompulsif, serangan tidur, dan, gejala psikotik. Efek samping tampaknya

berhubungan dengan dosis, dan semua pasien yang memakai pramipexole harus

sangat perlahan ditingkatkan dosisnya (misalnya, 0,125 mg per minggu).

Pregnenolon

Latar Belakang

Pregnenolon adalah neurosteroid dibuat secara alami di otak. Hal ini

banyak dijual di toko makanan kesehatan (10 mg, 25 mg, 50 mg, dan 100 mg)

untuk perbaikan tidur dan memori. Obat ini digunakan pada tahun 1940-an dan

1950-an untuk kondisi inflamasi, arthritis terutama rheumatoid, pada dosis hingga

500 mg / hari sebelum obat yang lebih baik menjadi tersedia.

Mekanisme Kerja

Pregnenolon disintesis dari kolesterol dan merupakan prekursor hormon

lain, termasuk yang dibuat di testis dan ovarium, oleh karena itu telah disebut

sebagai ibu dari semua hormon steroid. Efek yang mungkin pada gejala kejiwaan

yang dianggap berhubungan dengan efeknya pada reseptor NMDA dalam sistem

glutamat, meskipun juga diduga mempengaruhi GABA, sigma, asetilkolin, dan

reseptor dopamin. Beberapa peneliti telah mencatat pada model hewan yang

pregnenolon dapat meningkatkan mielinasi otak dan synaptogenesis dan, dengan

demikian, berfungsi sebagai neuroprotektor. Studi pada tikus juga menunjukkan

bahwa pregnenolon meningkatkan memori dan kemampuan belajar. Bila

19

diberikan secara oral, pregnenolon mudah melewati penghalang darah-otak dan

memasuki otak. Selain itu, hal yang menarik lainnya adalah studi pada hewan

pengerat yang menunjukkan bahwa olanzapine dan clozapine meningkatkan

tingkat pregnenolon dalam otak tikus.


Ada tiga studi dipublikasikan berkaitan dengan hal ini. Tiga puluh dua

pasien dengan skizofrenia diberi tambahan pregnenolon 100 mg / hari, 500 mg /

hari, atau plasebo selama 8 minggu (88). Dengan dosis 500 mg pasien mengalami

peningkatan gejala negatif, memori verbal, dan perhatian. Pasien suka

mengonsumsi obat, dan lima pasien terus mengkonsumsinya selama 3 tahun.

Sebuah studi dari 21 pasien pada meningkatnya dosis tambahan pregnenolon

hingga 500 mg / hari atau plasebo selama 8 minggu melaporkan peningkatan

signifikan dalam gejala negatif dan tidak signifikan perbaikan dalam gejala

kognitif (p = 0,048) (89). Sebuah studi dari 58 pasien dengan skizofrenia atau

gangguan skizoafektif yang mengambil pregnenolon 30 mg / hari, 200 mg / hari,

atau plasebo selama 8 minggu melaporkan peningkatan signifikan dalam positif

(tapi tidak negatif) gejala (p = 0,010), dan peningkatan tidak signifikan dalam

perhatian dan memori kerja pada dosis 30 mg namun tidak 200 mg dosis (90).

Pregnenolon memiliki batas toleransi yang baik dalam ketiga studi dalam hal efek

samping (misalnya, sakit kepala dan gelisah) yang minimal. Salah satu orang yang

mengambil pregnenolon selama 3 tahun mengalami pembesaran prostat (88),

meskipun penelitian lain melaporkan bahwa pregnenolon tidak berpengaruh pada

kadar testosteron (90).

Ada tiga penelitian lanjutan yang sedang berlangsung, satu SMRI-

didukung dan dua orang lain, semua menggunakan 500 mg / hari. Ada juga

penelitian yang sudah selesai, tetapi belum dipublikasikan yang menggunakan

dosis 50 mg / hari.


20

Sebuah studi tunggal telah diterbitkan dengan menggunakan pregnenolon

100 mg / hari atau plasebo selama 8 minggu sebagai terapi ajuvan pada sampel

heterogen dari 70 pasien dengan gangguan bipolar atau depresi berat berulang di

mana semuanya memiliki riwayat penyalahgunaan zat (91). Mereka yang

mengonsumsi pregnenolon memiliki peningkatan yang signifikan dalam depresi

(Hamilton Rating Scale for Depression; p = 0,03) dibandingkan dengan kelompok

plasebo dan kecenderungan menuju perbaikan gejala manik. Tidak ada perbaikan

dalam memori atau gejala kognitif lainnya. SMRI mendukung serangkaian

penelitian yang dilakukan menggunakan pregnenolon 500 mg / hari atau plasebo

selama 12 minggu pada 80 pasien dengan depresi bipolar.

Penilaian

Pregnenolon mungkin berguna, tetapi efektivitasnya belum ditetapkan.

Penelitian yang sedang berlangsung untuk kedua skizofrenia dan gangguan

bipolar diharapkan akan memperjelas masalah ini.

Pembahasan

Mengingat kebutuhan untuk perawatan yang lebih baik untuk skizofrenia

dan gangguan bipolar, penting untuk mengeksplorasi semua sumber daya yang

tersedia. Repurposed drugs yang digunakan untuk mengobati penyakit lain, over-

the-counter, dan neutraceuticals merupakan sumber daya diabaikan. Publikasi

baru-baru ini NIMH Dari Discovery untuk Cure juga mencatat bahwa repurposed

drugs yang digunakan untuk indikasi lain tetap memiliki peluang yang besar

untuk terapi skizofrenia dan gangguan bipolar (92). Uji repurposed drugs sangat

tepat, karena perusahaan farmasi besar saat ini mengurangi upaya untuk

menemukan pengobatan baru untuk penyakit ini.

Salah satu masalah utama dengan uji obat repurposed adalah membuat

informasi yang tersedia untuk dokter. Karena ada sedikit atau tidak ada insentif

keuangan bagi perusahaan farmasi untuk mempromosikan repurposed drugs. Di

AS, perusahaan farmasi mempekerjakan wakil obat 90.000, satu untuk setiap 4,7

berbasis kantor dokter, dan mendukung lebih dari 60% dari biaya melanjutkan

21

pendidikan medis (93-95). Obat untuk skizofrenia dan gangguan bipolar adalah

sumber utama dari pendapatan untuk perusahaan farmasi, dan tidak realistis untuk

mengharapkan perusahaan untuk mempromosikan alternatif yang lebih murah.

Satu dapat menyatakan bahwa hasil uji repurposed drugs tersedia dalam jurnal

jiwa, namun studi dokter telah menunjukkan bahwa barang tersebut, dengan

sendirinya, memainkan peran sangat kecil dalam keputusan dokter untuk mencoba

obat baru (96).

Pertimbangan lain dalam melakukan penelitian obat repurposed adalah

biaya. Banyak dari obat ini sangat murah dibandingkan dengan obat masih dalam

paten. Jika beberapa berguna, mereka bisa membantu mengurangi biaya

perawatan kejiwaan, baik di Amerika Serikat dan khususnya di negara-negara

maju, di mana biaya obat sangat penting.

Bagi banyak dari obat ini, ada saran bahwa beberapa pasien merespon dan

lainnya tidak. Salah satu tantangan utama adalah untuk mengidentifikasi

biomarker yang akan memungkinkan kita untuk memprediksi siapa yang akan

merespon. Misalnya, apakah tanda peradangan memprediksi penanggap aspirin

atau celecoxib, atau tingkat folat serum memprediksi tanggapan terhadap folat?

Mengingat heterogenitas baik skizofrenia dan gangguan bipolar, kita tidak harus

mengharapkan semua orang untuk merespon. Juga hilang, sampai saat ini, adalah

kepala-to-head uji coba repurposed drugs terhadap satu sama lain dan terhadap

pengobatan tradisional.

Masalah lain dengan mengevaluasi hasil uji obat repurposed adalah bahwa

beberapa studi yang diprakarsai oleh peminat yang rajin mencari data yang

konfirmatori dan hasil yang positif. Hal ini, dengan demikian, penting untuk

memverifikasi temuan dari satu atau lebih studi awal positif dengan melakukan

yang lebih besar, studi konfirmatori menggunakan investigator berbeda. Dalam

banyak kasus, studi konfirmatori akan negatif, seperti yang telah terjadi dengan

beberapa studi kita sendiri.

Terlalu dini untuk menjelaskan suatu algoritma untuk penggunaan obat

repurposed karena data yang memadai belum tersedia mengenai efektivitas dan

populasi target. Di antara mereka, asam lemak omega-3 dengan EPA memiliki

22

janji untuk unipolar dan beberapa pasien bipolar, dan manfaat lainnya mengambil

omega-3 mapan. Folat juga mungkin memiliki manfaat lain. Mirtazapin dan

estrogen juga telah menjanjikan dalam skizofrenia, tetapi percobaan yang belum

lengkap.

Seperti dengan semua keputusan pengobatan, obat repurposed tidak boleh

digunakan tanpa penilaian yang seksama terhadap kemungkinan resiko dan

manfaat. Bahkan obat seperti aspirin, asam folat, dan minyak ikan omega-3 dapat

memiliki efek samping pada beberapa individu, dan obat-obatan seperti celecoxib

dan estrogen harus digunakan sangat hati-hati. Risiko aspirin, celecoxib, estrogen

dan raloxifene, folat, minocycline, mirtazapin, dan asam lemak omega-3 sangat

terkenal, karena mereka telah diteliti dengan baik untuk indikasi banyak di

kedokteran umum. Ada risiko yang tidak diketahui pramipexole pada pasien

dengan skizofrenia dan gangguan bipolar karena kemungkinan bahwa hal itu bisa

memperburuk gangguan ini, risiko yang mungkin terjadi pada pasien dengan

penyakit Parkinson atau sindrom kaki gelisah. Pregnenolon, meskipun digunakan

bertahun-tahun dan dijual di toko makanan kesehatan, belum diteliti dengan baik

dalam studi kontemporer.

Singkatnya, sejumlah repurposed drugs tersedia sebagai pengobatan

tambahan dari pengobatan-tahan pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar.

Jika digunakan dengan memperhatikan kemungkinan efek samping mereka,

mereka mungkin menjadi alternatif terapi yang bisa digunakan saat anda

kehabisan ide.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh Stanley Medical Research Institute. Ms Judy

Miller memberikan dukungan administratif.

23

terapi tambahan untuk schizophrenia dangangguan bipolar

Documents