BAB IPENDAHULUANTumor ginjal merupakan tumor urogenitalia nomor tiga terbanyak setelah tumor prostat dan tumor kandung kemih. Semakin meluasnya penggunaan ultrasonografi abdomen sebagai salah satu pemeriksaan screening (penyaring) di klinik-klinik rawat jalan, makin banyak diketemukan kasus-kasus tumor ginjal yang masih dalam stadium awal. 1Karsinoma sel renal adalah jenis kanker ginjal yang banyak ditemukan pada orang dewasa. Wilms tumor atau nephroblastoma adalah jenis tumor yang sering terjadi pada anak-anak di bawah umur 10 tahun, jarang ditemukan pada orang dewasa. Kira-kira 500 kasus terdiagnosa tiap tahun di Amerika Serikat. 75% ditemukan pada anak-anak yang normal ; 25% nya terjadi dengan kelainan pertumbuhan pada anak. 1,2Tumor ini responsive dalam terapinya, 90% pasien bertahan hidup hingga 5 tahun. Di Amerika Serikat kanker ginjal meliputi 3% dari semua kanker, dengan rata-rata kematian 12.000 akibat kanker ginjal pertahun. Kanker ginjal sedikit lebih banyak terjadi pada laki-laki dibanding wanita (2:1) dan umumnya terdiagnosa pada usia antara 50 70 tahun, tapi dapat terjadi pada usia berapa saja juga. Tumor Wilms merupakan sekitar 10% keganasan pada anak. Paling sering dijumpai pada usia 3 tahun dan 10% nya merupakan lesi bilateral.2BAB IITINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. Definisi

Tumor ginjal adalah pertumbuhan sel yang tidak normal dari sel jaringan ginjal. Tumor lunak atau siste pada umumnya tidak ganas dan yang padat ganas atau kanker. Kanker adalah pertumbuhan sel yang tidak normal sangat cepat dan mendesak sel-sel disekitarnya. 2Tumor Ginjal atau nephroblastoma adalah jenis tumor yang sering terjadi pada anak-anak di bawah umur 10 tahun, jarang ditemukan pada orang dewasa.Sebagian besar tumor ginjal yang solid (padat) adalah kanker, sedangkan kista (rongga berisi cairan) atau tumor biasanya jinak. Seperti organ tubuh lainnya, ginjal kadang bisa mengalami kanker. Pada dewasa, jenis kanker ginjal yang paling sering ditemukan adalah karsinoma sel ginjal (adenokarsinoma renalis, hipernefroma), yang berasal dari sel-sel yang melapisi tubulus renalis.22.2. Anatomi dan Fisiologi Ginjal 1,6Ginjal merupakan organ yang berbentuk seperti kacang, terletak retroperitoneal, di kedua sisi kolumna vertebralis daerah lumbal. Ginjal kanan sedikit lebih rendah dibandingkan dengan ginjal kiri karena tertekan ke bawah oleh hati. Kutub atasnya terletak setinggi kosta 12, sedangkan kutub atas ginjal kiri terletak setinggi kosta 11. Setiap ginjal terdiri dari kira-kira 1,3 juta nefron.1, 6, Ginjal adalah sepasang organ saluran kemih yang terletak di rongga retroperitoneal bagian atas. Bentuknya menyerupai kacang dengan sisi cekungnya menghadap ke medial. Pada sisi ini terdapat hilus ginjal yaitu tempat struktur-struktur pembuluh darah, sistem limfatik, sistem saraf, dan ureter menuju dan meninggalkan ginjal.Besar dan berat ginjal sangat bervariasi; hal ini tergantung pada jenis kelamin, umur, serta ada tidaknya ginjal pada sisi yang lain. Pada autopsi klinis didapatkan bahwa ukuran ginjal orang dewasa rata-rata adalah 11,5 cm (panjang) x 6 cm (lebar) x 3,5 cm (tebal). Beratnya bervariasi antara 120-170 gram, atau kurag lebih 0,4% dari berat badan.

Gambar 1. Letak Ginjal

Secara anatomis ginjal terbagi menjadi 2 bagian yaitu korteks dan medula ginjal. Di dalam korteks terdapat berjuta-juta nefron sedangkan di dalam medula banyak terdapat duktuli ginjal. Nefron adalah unit fungsional terkecil dari ginjal yang terdiri atas tubulus kontortus proksimalis, tubulus kontortus distalis, dan duktus kolegentes.4,6,7 Gambar 2. Laju filtrasi glomerulus.Ginjal menerima sekitar 20 % dari aliran darah jantung atau sekitar 1 liter per menit darah dari 40 % hematokrit, plasma ginjal mengalir sekitar 600 ml/menit. Normalnya 20 % dari plasma disaring di glomerulus dengan LFG 120 ml/menit atau sekitar 170 liter per hari. Penyaringan terjadi di tubular ginjal dengan lebih dari 99 % yang terserap kembali meninggalkan pengeluaran urin terakhir 1-1,5 liter per hari.1, 6, 7 Ginjal mendapatkan aliran darah dari arteri renalis yang merupakan cabang langsung dari aorta abdominalis, sedangkan darah vena dialirkan melalui vena renalis yang bermuara ke dalam vena kava inferior. Sistem arteri ginjal adalah end arteries yaitu arteri yang tidak mempunyai anastomosis dengan cabang-cabang dari arteri lain, sehingga jika terdapat kerusakan pada salah satu cabang arteri ini, berakibat timbulnya iskemia/nekrosis pada daerah vaskularisasinya.4,6,7

Gambar 3. Pembuluh darah ginjalFungsi utama ginjal adalah sebagai organ pengatur dalam mengekskresi bahan-bahan kimia asing tertentu (misalnya obat-obatan) hormon dan metabolit lain, tetapi fungsi yang paling utama adalah mempertahankan volume dan komposisi ECF dalam batas normal. Tentu saja ini dapat terlaksana dengan mengubah ekskresi air dan zat terlarut, kecepatan filtrasi yang tinggi memungkinkan pelaksanaan fungsi ini dengan ketepatan tinggi. Pembentukan renin dan eritropoietin serta metabolisme vitamin D merupakan fungsi nonekskretor yang penting. Sekresi renin berlebihan yang mungkin penting pada etiologi beberapa bentuk hipertensi. Defisiensi eritropoietin dan pengaktifan vitamin D yang dianggap penting sebagai penyebab anemia dan penyakit tulang pada uremia.7Ginjal juga berperan penting dalam degradasi insulin dan pembentukan sekelompok senyawa yang mempunyai makna endokrin yang berarti, yaitu prostaglandin. Sekitar 20% insulin yang dibentuk oleh pankreas didegradasi oleh sel-sel tubulus ginjal. Akibatnya penderita diabetes yang menderita payah ginjal membutuhkan insulin yang jumlahnya lebih sedikit. Prostaglandin merupakan hormon asam lemak tidak jenuh yang terdapat dalam banyak jaringan tubuh. Medula ginjal membentuk PGI dan PGE2 yang merupakan vasodilator potensial. Prostaglandin mungkin berperan penting dalam pengaturan aliran darah ke ginjal, pegeluaran renin dan reabsorpsi Na+. Kekurangan prostagladin mungkin juga turut berperan dalam beberapa bentuk hipertensi ginjal sekunder, meskipun bukti-bukti yang ada sekarang ini masih kurang memadai.62.3. Klasifikasi Tumor Ginjal2.3.1. Tumor Jinak

Tumor mulai pada sel-sel, blok-blok bangunan yang membentuk jaringan-jaringan. Jaringan-jaringan membentuk organ-organ tubuh. Secara normal, sel-sel tumbuh dan membelah untuk membentuk sel-sel baru ketika tubuh memerlukan mereka. Ketika sel-sel tumbuh menua, mereka mati, dan sel-sel baru mengambil tempat mereka. Adakalanya proses yang teratur ini berjalan salah. Sel-sel baru terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan mereka, dan sel-sel tua tidak mati ketika mereka seharusnya mati. Sel-sel ekstra ini dapat membentuk suatu massa dari jaringan yang disebut suatu pertumbuhan atau tumor.a. Hamartoma Ginjal

Hamartoma atau angiomiolipoma ginjal adalah tumor ginjal yang terdiri atas komponen lemak, pembuluh darah dan otot polos. Lesi ini bukan merupakan tumor sejati, tetapi paling cocok disebut sebagai hamartoma. Tumor jinak ini biasanya bulat atau lonjong dan menyebabkan terangkatnya simpai ginjal. Kadang tumor ini ditemukan juga pada lokasi ektrarenal karena pertumbuhan yang multisentrik . Lima puluh persen dari hamartoma ginjal adalah pasien Tuberous sklerosis atau penyakit Bournville yaitu suatu kelainan bawaan yang ditandai dengan retardasi mental, epilepsi, adenoma seseum dan terdapat hamartoma di retina, hepar, tulang, pankreas dan ginjal. Tumor ini lebih banyak menyerang wanita daripada pria dengan perbandingan 4 : 1.

Hamartoma ginjal sering tanpa menunjukkan gejala dan kadang-kadang didapatkan secara kebetulan pada saat pemeriksaan rutin dengan ultrasonografi abdomen(Basuki, .Gejala klinis yang mungkin dikeluhkan adalah : nyeri pinggang, hematuria, gejala obstruksi saluran kemih bagian atas dan kadang kala terdapat gejala perdarahan rongga retroperitonial.b. Fibroma Renalis

Tumor jinak ginjal yang paling sering ditemukan ialah fibroma renalis atau tumor sel interstisial reno-medulari. Tumor ini biasanya ditemukan secara tidak sengaja sewaktu melakukan autopsi, tanpa adanya tanda ataupun gejala klinis yang signifikan. Fibroma renalis berupa benjolan massa yang kenyal keras, dengan diameter kurang dari 10 mm yang terletak dalam medula atau papilla. Tumor tersusun atas sel spindel dengan kecenderungan mengelilingi tubulus di dekatnya.c. Adenoma Korteks Benigna

Adenoma koreteks benigna merupakan tumor berbentuk nodulus berwarna kuning kelabu dengan diameter biasanya kurang dari 20 mm, yang terletak dalam korteks ginjal. Tumor ini jarang ditemukan, pada autopsi didapat sekitar 20% dari seluruh autopsi yang dilakukan. Secara histologis tidak jelas perbedaannya dengan karsinoma tubulus renalis ; keduanya tersusun atas sel besar jernih dengan inti kecil. Perbedaannya ditentukan hanya berdasarkan ukurannya ; tumor yang berdiameter kurang dari 30 mm ditentukan sebagai tumor jinak. Perbedaan ini sepenuhnya tidak dapat dipegang sebab karsinoma stadium awal juga mempunyai diameter kurang dari 30 mm. Proses ganas dapat terjadi pada adenoma korteks. d. Onkositoma

Onkositoma merupakan subtipe dari adenoma yang sitoplasma granulernya (tanda terhadap adanya mitokondria yang cukup besar dan mengalami distorsi) banyak ditemukan. Onkositoma kadang-kadang dapat begitu besar sehingga mudah dikacaukan dengan karsinoma sel renalis.2.3.2. Tumor Ganas (kanker)a. Adenokarsinoma GinjalAdenokarsinoma ginjal adalah tumor ganas parenkim ginjal yang berasal dari tubulus proksimalis ginjal. Tumor ini merupakan 3% dari seluruh keganasan pada orang dewasa. Tumor ini paling sering ditemukan pada umur lebih dari 50 tahun. Penemuan kasus baru meningkat setelah ditemukannya alat bantu diagnosa USG dan CT scan.Angka kejadian pada pria lebih banyak daripada wanita dengan perbandingan 2 : 1. Meskipun tumor ini biasanya banyak diderita pada usia lanjut (setelah usia 40 tahun), tetapi dapat pula menyerang usia yang lebih muda. Kejadian tumor pada kedua sisi (bilateral) terdapat pada 2% kasus. Tumor ini dikenal dengan nama lain sebagai : tumor Grawitz, Hipernefroma, Karsinoma sel Ginjal atau Internist tumor. Serupa dengan sel korteks adrenal tumor ini diberi nama hipernefroma yang dipercaya berasal dari sisa kelenjar adrenal yang embrionik.

Gambar 4. Adenokarsinoma

Klasifikasi stadium Robson

Kini sudah jarang dipakai, tapi literatur yang melaporkan kasus di masa lalu sering memakai sistem klasifikasi ini.

Stadium I: tumor terlokalisasi dalam ginjal

Stadium II:tumor menginvasi lemak perirenal, tapi belum menembus fasia Gerota

Stadium III:tumor telah menginvasi menembus fasia Gerota

IIIa:secara makroskopik tumor mengenai vena renal, vena kava (supra dan subdiafragma serta atrium kanan)

IIIb:metastasis kelenjar limfe regional

IIIc:sekaligus terdapat invasi vena dan metastasis kelenjar limfe

Stadium IV:menginvasi organ sekitar atau metastasis jauh

IVa:menginvasi organ sekitar (kecuali kelenjar adrenal)

IVb: metastasis jauh

Gambar 5. Stadium adenokarsinomab. Nefroblastoma (tumor Wilms)Nefroblastoma adalah tumor ginjal yang banyak menyerang anak berusia kurang dari 10 tahun dan paling sering dijumpai pada umur 3,5 tahun. Tumor ini merupakan tumor urogenitalia yang paling banyak menyerang anak-anak. Kurang lebih 10% tumor ini menyerang kedua ginjal secara bersamaan. Insiden puncaknya antara umur 1- 4 tahun. Anak perempuan dan laki-laki sama banyaknya. Tumor Wilms merupakan 10% dari semua keganasan pada anak. Tumor ini mungkin ditemukan pada anak dengan kelainan aniridia, keraguan genitalia pada anak dan sindrom Beckwith-Wiedemann (makroglosi, omfalokel, viseromegah dan hipoglikemia neonatal). Satu persen dari tumor Wilms ditemukan familial dan diturunkan secara dominan autosomal. Onkogen tumor Wilms telah dilokasi pada garis p 13 kromosom 11 Nefroblastoma sering dikenal dengan nama tumor Wilm atau karsinoma sel embrional. Tumor Wilm sering diikuti dengan kelainan bawaan berupa: anridia, hemihipertrofi dan anomali organ urogenitalia.

Gambar 6. Massa pada Abdomen

The National Wilms Tumor Study Group (NWTSG) membagi 5 stadium tumor Wilms, yaitu :

a. Stadium I

Tumor terbatas di dalam jaringan ginjal tanpa menembus kapsul. Tumor ini dapat di reseksi dengan lengkap.

b. Stadium II

Tumor menembus kapsul dan meluas masuk ke dalam jaringan ginjal dan sekitar ginjal yaitu jaringan perirenal, hilus renalis, vena renalis dan kelenjar limfe para-aortal. Tumor masih dapat direseksi dengan lengkap.

c. Stadium III

Tumor menyebar ke rongga abdomen (perkontinuitatum), misalnya ke hepar, peritoneum dan lain-lain.

d. Stadium IV

Tumor menyebar secara hematogen ke rongga abdomen, paru-paru,otak dan tulang.

Gambaran trifasik pada tumor Wilms, adanya epithel, blastema dan stroma.

Gambaran tumor Wilms dengan unfavorable histology.

Diagnosis tumor Wilms berdasarkan atas :

Gejala klinik

Gejala dan tanda tumor Wilms.

c. Tumor Pelvis Renalis

Angka kejadian tumor ini sangat jarang. Sesuai dengan jenis histopatologinya tumor ini dibedakan dalam dua jenis yaitu (1) karsinoma sel transitional dan (2) karsinoma sel skuamosa. Seperti halnya mukosa yang terdapat pada kaliks, buli-buli dan uretra proksimal, pielum juga dilapisi oleh sel-sel transitional dan mempunyai kemungkinan untuk menjadi karsinoma transitional. Karsinoma sel skuamosa biasanya merupakan metaplasia sel-sel pelvis renalis karena adanya batu yang menahun pada pelvis renalis.Sebagian besar tumor renalis pada orang dewasa ialah karsinoma sel renalis, dimana sisanya yang paling banyak (5-10%) karsinoma sel transitional yang berasal dari urotelium pelvis renalis, karena pertumbuhannya ke dalam rongga kaliks pelvis, tumor ini secara dini akan ditandai dengan adanya hematuria atau obstruksi. Tumor ini sering menginfiltrasi dinding pelvis dan dapat mengenai vena renalis.

Gambaran klinis

Yang paling sering dikeluhkan oleh pasien adalah hematuria (80%),kadang-kadang disertai dengan nyeri pinggang,dan terasa massa pada pinggang keadaan tersebut disebabkan oleh massa tumor atau akibat obtruksi oleh tumor yang menimbulkan hidronefrosis.Pada pemeriksaan PIV terdapat filling defect yang nampak seolah-olah seperti batu radiolusen,tuberkuloma,atau hemangioma pada pielum ginjal. Untuk itu bantuan ultrasonografi atau Ctscan dapat membedakanya.Pemeriksaan sitologi urine dengan mengambil contoh urine langsung ke dalam pielum melalui kateter ureter.Melalui alat ureteronoskopi dapat dilihat langsung ke dalama pielum.jika ada massa pada pielum diambil contoh jaringan untuk pemeriksaan histopatologi.

BAB III

GAMBARAN RADIOLOGI TUMOR GINJAL

Diagnosis karsinoma renal terutama mengandalkan pemeriksaan pencintraan, termasuk USG, CT dan MRI. BNO-IVP dan angiografi renal kini sudah jarang digunakan, skening radioisotop terutama digunakan untuk menilai metastasis tulang atau hati. Pasien hematuria harus terlebih dulu diperiksa di USG, jika menemukan lesi penempat ruang, harus diperiksa lebih lanjut dengan CT atau MRI untuk memperjelas diagnosis. Karsinoma asimtomatik dewasa ini sebagian terbesar terdeteksi dengan USG. Setahun sekali pemeriksaan USG ginjal merupakan cara paling sederhana dan efektif untuk menemukan karsinoma renal.

Pemeriksaan USG umumnya dapat membedakan karsinoma renal, angioleiomiolipoma renal dan kista renal sederhana. Lemak menunjukkan hiperekoik, karsinoma sel renal tidak mengandung lemak sehingga USG dapat membedakan dengan baik karsinoma renal dan angioleimiolipoma renal. Tapi angioleimiolipoma renal yang mengandung sedikit lemak mudah didiagnosis keliru sebagai karsinoma renal. Skening CT harus planar dan kontras, dapat mendiagnosis secara tepat kebanyakan karsinoma renal, tapi kista hemoragik mudah terdiagnosis keliru sebagai karsinoma renal, dalam hal ini MRI dapat membantu membedakannya, CT dan MRI sangat membantu dalam menemukan embolus vena, menentukan lingkup embolus kanker dan stadium klinis.3.1. CT-ScanCT scan merupakan pemeriksaan pencitraan yang dipilih pada karsinoma ginjal. Pemeriksaan ini mempunyai akurasi yang cukup tinggi dalam mengetahui adanya penyebaran tumor pada vena renalis, vena cava, ekstensi perirenal dan metastasis pada kelenjar limfe retroperitoneal.CT Scan berguna sebagai tambahan ketepatan dalam membedakan antara kista atau tumor padat terutama dalam melakukan staging. Dapat juga dilakukan untuk melihat adanya sisa tumor setelah pembedahan atau adanya rekurensi tumor pasca bedah. CT scan merupakan pemeriksaan pencitraan yang dipilih pada karsinoma ginjal. Pemeriksaan ini mempunyai akurasi yang cukup tinggi dalam mengetahui adanya penyebaran tumor pada vena renalis, vena cava, ekstensi perirenal dan metastasis pada kelenjar limfe retroperitoneal.

Gambar 3.1.1. CT scan abdomen pasien tumor Wilms

Gambar 3.1.2. Tumor wilms pada anak-anak 4 tahun dengan massa di abdomen. Massa heterogenus di ginjal kiri (panah besar) dan metastase bepar multipel (panah kecil). Metastase hepar multipel dengan thrombus tumor di dalam vena porta.

Gambar 3.1.3 a) Adanya kalsifikasi fokal pada bagian atas dari ginjal sebelah kanan. b) Adanya massa yang besar pada ginjal kanan disertai dengan kalsifikasi, infasi ke lobus hepar. c) Adanya kalsifikasi fokal pada bagian atas ginjal sebelah kanan (panah putih). Gambar 3.1.4. sel ginjal karsinoma pada ginjal kanan yang didedikasikan pada ct scan ginjal. sebelum peningkatan kontras ,. sel ginjal karsinoma . dengan ct scan contrast ginjal dengan ukuran 101 . 7 hu3.2. USGApabila terdapat keraguan antara kista atau tumor padat ginjal, maka pemeriksaan tersederhana dan murah adalah pemeriksaan ultrasonografi. Dalam hal ini USG hanya dapat menerangkan bahwa ada massa solid atau kistik.

Pemeriksaan USG umumnya dapat membedakan karsinoma renal, angioleiomiolipoma renal dan kista renal sederhana. Lemak menunjukkan hiperekoik, karsinoma sel renal tidak mengandung lemak sehingga USG dapat membedakan dengan baik karsinoma renal dan angioleimiolipoma renal. Tapi angioleimiolipoma renal yang mengandung sedikit lemak mudah didiagnosis keliru sebagai karsinoma renal.

Gambar 3.2.1. Karsinoma ginjal yang diidentifikasi sebagai massa yang bulat yang membentang dari bagian posterior ginjal ( anak panah ) . Gambar 3.2.2. Karsinoma ginjal sebelah kanan. Menggunakan USG Doppler.

Gambar 3.2.3. Pada potongan sagittal dari gambar diperoleh adannya massa yang besar pada ginjal kanan , massa yang didominasi hyperechoic , yang terletak di bagian dari posteroinferior ginjal dan daerah yang berisi echotexture yang heterogen

Gambar 3.2.4. Karsinoma sel ginjal yang diidentifikasi sebagai massa yang bulat yang membentang dari bagian posterior ginjal ( anak panah ) .3.3. MRI

MRI bisa memberikan keterangan tambahan mengenai penyebaran tumor. MRI dapat mengungkapkan adanya invasi tumor pada vena renalis dan vena cava tanpa membutuhkan kontras, tetapi kelemahannya adalah kurang sensitif mengenali lesi solid yang berukuran kurang dari 3 cm. MRI juga bermanfaat untuk magnetic resonance venography untuk membantu diagnosis trombus pada vena renalis. MRI dapat menunjukkan informasi penting untuk menentukan perluasan tumor di dalam vena cava inferior termasuk perluasan ke daerah intarkardial.

Gambar 3.3.1. Karsinoma renalis sinistra pada pasien yang menjalani nephrectomy untuk sel ginjal karsinoma . Gambar magnetik resonansi aksial t1 weighted ( MRI )

Gambar 3.3.2. karsinoma sel ginjal yang besar sebelah kanan dengan invasi vena kava inferior . potongan aksial t1 weighted MRI sebelum peningkatan kontras . karsinoma sel ginjal yang besar sebelah kanan dengan invasi vena kava inferior i . aksial t1 weighted contrast enhanced MRI. Gambar 3.3.3. wilms tumor pada anak laki-laki 3 tahun dengan sebuah massa di perut . gambar MRI gadolinium enhanced koronal fat suppressed t1 weighted menunjukkan massa yang besar, terdeteksi dengan baik di sebelah kanan ginjal ( panah ) Gambar 3.3.4. karsinoma sel renalis sinistra pada pasien dengan penyakit ginjal polycystic. aksial t1 weighted contrast enhanced MRI.DAFTAR PUSTAKA

1. Basuki P. 2003. Dasar-Dasar Urologi Edisi 2. Sagung Seto. Jakarta2. Cooper CS, Snyder III HM. 2005. Pediatric Genitourinary Cancer, dalam Nachtsheim D. Editor. Vademecum Urological Oncology. Texas: Landes Bioscience.117-123.3. De Jong W. 2005. Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi 2. EGC. Jakarta4. Hardjowijoto S, Djuwantoro D, Rahardjo EO, Djatisoesanto W. 2005. Management of Wilms Tumor in Department of Urology Soetomo Hospital : report of 70 cases. Jurnal Ilmu Bedah Indonesia vol. 33 no. 1 :1-55. Tongaonkar HB, Qureshi SS, Kurkure PA, Muckaden MA, Arora B, Yuvaraja TB. 2007. Wilms tumor: An update. Indian Journal of Urology. 458-465

6. Rasad S. 2005. Radiologi Diagnostik. Edisi 2. Balai Penerbit FK UI: Jakarta7. Sachdeva K, MD, Makhoul I, MD, Renal Cell Carcinoma, http://www.emedicine.com.20038. Bukowski M.R, Novick C.A, Renal Cell Carcinoma : Molekuler Biologi, Imunology, and Clinical Management, http: //www.New England Journal Of Medicine.com.2003.

1