BAB I

PENDAHULUAN

Wilms tumor ( Nefroblastoma ) adalah keganasan terbanyak ke lima dan merupakan tumor ginjal tersering pada usia anak- anak. Tumor ini terbanyak muncul pada usia tiga tahun dan jarang ditemukan setelah usia 8 tahun. Wilms tumor yang dikenal juga sebagai nephroblastoma, diambil dari nama seorang ahli bedah Jerman yaitu Max Wilms, yang pertama kali mendeskripsikan tumor ini pada abad ke 19.1Terdapat 250 kasus Wilms Tumor yang pernah dilaporkan. Namun demikian penegakan diagnosis Wilms Tumor preoperative pada orang dewasa cukup sulit. Tumor ini biasanya muncul sebagai massa ginjal padat dengan atau tanpa disertai oleh hematuria. Massa padat ini bisa disertai oleh bagian cystic oleh proses nekrosis fokal dan degenerasi. Kadangkala gambaran radiologi dapat menyerupai kista renal hemorhagik . Tumor ini dapat muncul pada satu atau kedua ginjal .Adanya massa besar di abdomen , terutama pada anak anak usia 1-5 tahun harus menimbulkan kecurigaan adanya Wilms Tumor. Neoplasma ini bersifat agresif dan bermetastase ke berbagai organ, namun responsive terhadap pemberian terapi kombinasi. Wilms tumor bila terdiagnosa dan mendapatkan terapi yang tepat mempunyai angka kesembuhan yang cukup tinggi yaitu mencapai 90%.Perkembangan diagnostik imaging belakangan ini juga berperan penting dalam meningkatkan keberhasilan dan ketepatan diagnosa Wilms Tumor dan hal ini sangat penting dalam merancang terapi kombinasi terbaik pada anak-anak.

BAB II

1. DEFINISITumor Wilms merupakan keganasan genitourinarius yang paling sering pada anak-anak, tumor ini adalah neoplasma embryonal triphasic yang mengandung berbagai proporsi dari blastema, stroma dan epithelium. Nama wilms diambil dari nama penemunya yaitu Dr. Max Wilms pada tahun 1899.12. EPIDEMIOLOGI

Insiden penyakit ini hampir sama di setiap negara, karena tidak ada perbedaan ras, iklim, dan lingkungan, yaitu diperkirakan 8 per 1 juta anak dibawah umur 15 tahun. Lebih sering disebelah kiri, bisa juga bilateral (sekitar 5%). Tumor wilms berasal dari blastema metanefrik, karena itu tumor ini terdiri dari unsur blastema, epitel, dan stroma, pada sediaan makroskopik tampak sebagai tumor yang besar berwarna abu-abu dengan fokus perdarahan atau nekrosis. Tumor wilms merupakan tumor intra abdominal yang terjadi pada anak (0-19 tahun) dan tumor terbanyak pada ginjal.2Tumor Wilms terhitung 8% dari seluruh penyakit keganasan pada anak. Usia puncak berada pada usia 2-4 tahun. Insidennya menempati tempat kelima diantara kasus tumor solid pada anak, setelah tumor susunan saraf pusat, lymphoma, neuroblastoma, dan sarkoma jaringan lunak. Frekuensi insidens tumor wilms sekitar 0,8 kasus per 100.000 orang. . Sekitar 80% tumor ini terjadi pada anak di bawah 6 tahun, dengan puncak insidens pada umur 2-4 tahun. Tumor Wilms dapat juga dijumpai pada neonatus. Tumor Wilms terhitung 6% dari seluruh penyakit keganasan pada anak.2Di Amerika Serikat sekitar 500 kasus baru didiagnosis setiap tahun. Di India, jumlah kasus tumor wilms sebesar 3,5% dari sekitar 800 kanker pediatri per tahun,dan menempati tempat ketiga diantara kasus tumor solid setelah tumor otak dan neuroblastoma. Di Turki, dari January 1978 sampai dengan Desember 1996, 106 pasien didiagnosis tumor Wilms. Di Asia Tenggara 25-40% kasus terjadi pada bayi. Tumor ini sangat jarang terjadi pada remaja dan dewasa. Di Indonesia, di RSUD Dr. Soetomo, jumlah pasien tumor Wilms yang didiagnosis dari tahun 1989 sampai dengan 2003 sebanyak 70 kasus.2

3. ANATOMI DAN ORGANOGENESIS GINJAL

ORGANOGENESIS GINJAL

Dalam pembentukan organ tubuh mahluk hidup dikenal adanya istilah organogenesis. Organogenesis yaitu proses pembentukan organ-organ tubuh pada makhluk hidup (hewan dan manusia). Bukti pertama pembentukan organ adalah adanya tiga jenis perubahan morfogenik yaitu pelipatan, pemisahan, dan pengelompokan padat (kondensasi) sel. Organ yang dibentuk ini berasal dari masing-masing lapisan dinding tubuh embrio pada fase gastrula. Ciri utama dari fase gastrula adalah terbentuknya tiga lapisan germinal embrio yaitu lapisan ektoderm, mesoderm dan endoderm, yang nantinya akan berkembang menjadi turunan organ tertentu. Lapisan-lapisan tersebut berkembang menjadi turunan jaringan dan organ masing-masing pada saat dewasa.3A. Pembentukan Ginjal dan salurannyaDua minggu setelah fertilisasi akan terbentuk tiga lapisan germinal pada embrio, yaitu ektoderm, mesoderm dan endoderm. Pada hari ke-17, pelipatan secara lateral mengakibatkan mesoderm terbagi menjadi tiga bagian besar, yaitu mesoderm paraksial, mesoderm intermediat, dan mesoderm lateral. Dan pada minggu ke-4, mesoderm intermediat terputus hubungannya dengan somit (yang berasal dari mesoderm paraksial) dan membentuk kelompok sel yang disebut nefrotom di daerah servikal dan korda nefrogenik pada daerah toraks, lumbal, dan sakral. Nefrotom kelak tidak berfungsi, sedangkan korda nefrogenik menghasilkan tubulus ekskresi pada sistem ginjal dan rigi urogenital pada dinding dorsal rongga selom.Ada tiga pembentuk sistem ginjal selama fase organogenesis, berturut-turut dari kranial ke kaudal yaitu: 31. Pronefros (ginjal primordial).Pronefros berupa saluran transisional inkomplit dengan tubulus vestigial lateral, berkembang pada mesoderm posterior lateral selama minggu ketiga dan keempat. Saluran ini dapat membawa sedikit cairan selomik. Saluran ini sendiri bertahan menjadi duktus mesonefrikus (Wollfii). Pronefros akan menghilang pada akhir minggu ke-4.Ginjal dibentuk dari mesoderm intermediat dimulai dengan tampaknya pronefros yang terdiri atas beberapa pasang tubulus pronefros yang terletak pada bagian cephal dari mesoderm intermediat. Tubulus-tubulus tersebut dibentuk dengan urut cephalocaudal. Pronefros pertama tampak sebagai deretan yang terdiri atas segment segmen yang disebut nefrotom, yaitu massa sel-sel mesoderm intermediat. Nefrotom kemudian terpisah membentuk suatu rongga yang disebut nefrocoel yang bersinambungan dengan coelom, yaitu rongga yang memisahkan lapisan parietal dan mesoderm lateral. Bagian distal dari tubulus pronefros akhirnya bersatu membentuk ductus pronefros yang memanjang ke arah posterior dan bermuara di kloaka.dari aorta dorsal keluar gulungan pembuluh darah glomus, yaitu jalinan pembuluh darah tanpa berkapsula bowman yang membawa sisa metabolisme dikeluarkan ke kloaka. Pada ayam panjang pertama terbentuk pada mesoderm intermediat sebagai salah satu sel tunas yang solid pada inkubasi 36 jam.

2. MesonefrosPada bagian caudal dari pronefros, terdaat jaringan nefrogenik. Ductus pronefros tumbuh ke belakang dan sel sel dibelakangnya terinduksi untuk berkembang menjadi komponen-komponen ginjal mesonefros. Jadi tubulus mesonefros berkembang dari mesoderm intermediat sebelah caudal dan pronefros, dan ductus pronefros sekarang disebut sebagai ductus mesonefros atau ductus wolf.Tubulus mesonefros berbeda dengan tubulus pronefros. Pada tubulus mesonefros terjadi invaginasi membentuk suatu bangunan berbentuk cawan yang disebut kapsula bowan. Aorta dorsal membentuk pembuluh darah yang menggelembung disebut glomerulus yang berhubungan dengan kapsula bowman

3. MetanefrosMetanefros merupakan cikal-bakal ginjal sejati, mulai terbentuk sekitar minggu keempat, ketika tubulus mesonefros terbentuk dan berdegenerasi. Divertikulum mesonefros (tunas ureter) mulai tumbuh keluar dari duktus mesonefros sedikit kranial dari kloaka menjadi ureter dan metanefros atau ginjal permanen.Saluran-saluran ginjal permanen berkembang dari tunas ureter, suatu tonjolan mesonefros di dekat muaranya ke kloaka. Tunas ini menembus metanefros (ginjal) dan membentuk pelvis renalis. Pelvis renalis akan bercabang- cabang banyak menjadi kaliks mayor, kaliks minor, dan saluran pengumpul. Kurang lebih terdapat satu hingga tiga juta saluran pengumpul.Ujung-ujung saluran pengumpul yang sudah terbentuk (vesikel renalis) akan bertemu dengan glomerulus membentuk nefron. Selanjutnya, saluran yang sudah terhubung ini akan memanjang dan membentuk tubulus kontortus proksimal, loop of Henle, dan tubulus kontortus distal. Terbentuklah ginjal dan saluran-salurannya.

ANATOMI GINJAL

Ukuran ginjal Ginjal kanan yang normal biasanya berukuran sedikit lebih kecil dari ginjal kiri. Pada laki-laki dan perempuan, ginjal mencapai ukuran maksimal pada usia 25 tahun, yaitu kira-kira 13 cm pada laki-laki dan 13,5 cm pada perempuan. Ukuran ini bertahan sampai kira-kira usia 50 pada laki-laki dan 35 - 40 tahun pada perempuan, dimana ginjal kemudian mulai menyusut, dengan penyusutan maksimal 1 - 1,5 cm pada laki-laki usia 80 tahun dan 1 cm pada usia 70 tahun.4Posisi normal Ginjal terletak retroperitoneal, di kedua sisi vertebrae. Ujung atas terletak kira-kira 1 cm lebih dekat ke vertebrae bila dibandingkan dengan ujung bawah. Ginjal kanan terletak sedikit lebih rendah daripada ginjal kiri, tetapi pada 15% populasi, ginjal kiri yang terletak lebih rendah. Pada posisi anatomis, ginjal terletak di antara tulang rusuk terakhir dan vertebrae lumbalis III. Terdapat perbedaan lokasi antara 5 - 1,5 cm antara posisi tidur dan berdiri. Ginjal mengalami mobilitas yang cukup banyak pada saat seseorang bernapas. Umumnya, dapat terjadi pergeseran ke bawah sebesar 3 cm pada saat inspirasi, dan pergeseran lebih besar pada perempuan.

http://i689.photobucket.com/albums/vv256/zianxfly/urinari/NewPicture1.pngStruktur ginjal Cortex RenisCortex renis mempunyai ketebalan kira-kira 12 mm dan mengandung berbagai corpora renalis, tubuli yang meliuk-liuk, dan berbagai pembuluh darah kecil. Medulla RenisMendulla renis mengandung kurang lebih 8 struktur yang disebut pyramides renales. Dasar medulla renis berbatasan dengan cortex renis dan puncaknya menjorok kedalam hilus renalis, yang disebut papillae renales. Setiap struktur pyramides renales dibatasi satu dengan lainnya oleh columna renalis. Columna renalis mengandung aa. interlobares yang besar. Arteri-arteri ini berbelok tajam pada dasar pyramides renales menjadi a.arcuata, dan membentuk garis batas antara cortex dan medulla. A.arcuata kemudian bercabang-cabang secara tegak lurus menjadi aa. lobulares yang masuk ke dalam cortex renis. Pelvis RenalisPelvis renalis adalah awal dari sistem pengumpulan urine yang pada akhirnya berakhir di vesica urinaria. Pelvis renalis adalah ureter yang melebar dan membentuk corong. Sebagian pelvis renalis teletak di dalam hilus renalis, dan sisanya terletak diluar. Pelvis renalis bercabang-cabang menjadicalix renalis major, yang kemudian bercabang kembali menjadi calices renales minores, yang berakhir di foramina papillaria. Calices renales minores adalah reseptor urine yang diekskresikan pyramides renales, dan batas antara satu dengan lainnya pada umumnya berjauhan.

4. ETIOLOGITumor Wilms jarang disebabkan karena faktor keturunan. Kurang dari 2% terjangkit karena faktor keturunan. Kebanyakan kasus terjadi secara sporadis dan merupakan hasil dari mutasi genetik yang mempengaruhi perkembangan sel sel di ginjal. Sejumlah kecil pasien dengan tumor wilms mempunyai satu dari tiga sindrom genetik termasuk yang berikut :5,10,11 WAGR SyndromeWAGR syndrome terdiri dari empat penyakit yangmenyertai, termasuk Wilms Tumor, Aniridia, malformasi Genitourinaria, Retardasi mental. Hal ini disebabkan karena hilang atau tidak aktifnya gen penekan tumor yang disebut WT1 pada kromosom 11. Denys-Drash syndromeDitandai oleh gagal ginjal, malformasi genitourinaria dan tumor ganads (ovarium atau testis). Hal ini juga disebabkan karena hilang atau tidak aktifnya gen penekan tumor yang disebut WT1 pada kromosom 11. Beckwith-Wiedemann syndromeDitandai dengan berat badan saat lahir berlebihan dan membesarnya hepar, lien, dan lidah; gula darah yang rendah pada periode neonatal, malformasi sekitar telinga, pertumbuhan badan asimetris, omphalocele dan tumor di hepar dan kelenjar adrenal. Ini terjadi karena overactive copy dari onkogen pada kromosom 11, yang disebut IGF2. Hanya 1-2% kasus tumor Wilms yang memiliki riwayat keluarga positif. Resiko keturunan dari pasien tumor Wilms unilateral untuk terkena nefroblastoma adalah kurang dari 2%. Pasien tumor Wilms dapat disertai malformasi kongenital, seperti defek kornea, gigantisme, sindrom Beckwith-Wiedermann (organomegali, glosomegali, omfalokel dan retardasi mental), malformasi saluran genitourinarius (displasia renal, dislokasi renal, duplikasi renal, ginjal polikistik, hipospadia, kriptorkismus). Itu menunjukkan tumor Wilms berkaitan dengan abnormalitas materi genetik tertentu selama perkembangan embrio. Sebagian pasien memiliki delesi lengan pendek kromosom 11 spesifik tumor, studi lebih lanjut menunjukkan gen nefroblastoma terletak di area 11p13, disebut gen WT1. Gen WT1 telah dipastikan sebagai supresor onkogen dari nefroblastoma, kelainan fungsi atau strukturnya berperan penting dalam timbulnya tumor Wilms.12Tumor Wilms berasal dari proliferasi patologik blastema metanefron akibat tidak adanya stimulasi yang normal dari duktus metanefron untuk menghasilkan tubuli dan glomeruli yang berdiferensiasi baik. Perkembangan blastema renalis untuk membentuk struktur ginjal terjadi pada umur kehamilan 8-34 minggu.Sekitar 1,5% penderita mempunyai saudara atau anggota keluarga lain yang juga menderita tumor Wilms. Hampir semua kasus unilateral tidak bersifat keturunan yang berbeda dengan kasus tumor bilateral. Sekitar 7-10% kasus Tumor Wilms diturunkan secara autosomal dominan. Mekanisme genetik yang berkaitan dengan penyakit ini, belum sepenuhnya diketahui. Pada penderita sindrom WAGR (tumor Wilms, aniridia, malformasi genital dan retadasi mental) memperlihatkan adanya delesi sitogenetik pada kromosom 11, daerah p13. Pada beberapa penderita, ditemukan gen WT1 pada lengan pendek kromosom 11, daerah p13. Gen WT1 secara spesifik berekspresi di ginjal dan dikenal sebagai faktor transkripsi yang diduga bertanggung jawab untuk berkembangnya tumor Wilms.12Hilangnya seluruh bagian dari kromosom disebut loss of heterozygosity ( LOH), suatu mekanisme yang diduga menginaktivasi gen supresor tumor. Dari 50 % kasus Tumor Wilms, dapat ditemukan adanya LOH pada dua lokus genetic : 11p13 dan 11p15. Tumor Wilms terjadi pada 30 % pasien dengan sindrom WAGR. Anak dengan sindrom WAGR memperlihatkan delesi pada lengan pendek kromosom 11 band 13 (11p13) namun daerah 11p15nya normal. Hingga sepertiga tumor wilms yang sporadic, terjadi perubahan pada bagian distal kromosom 11 yang melibatkan band p13. Tempat delesi ini diberi nama gen WT1, suatu gen supresor tumor yang juga membentuk kompleks dengan lainnya, yaitu p53. Ekspresi WT1 meningkat pada saat lahir, dan menurun ketika ginjal telah makin matur. WT 1 merupakan onkogen yang dominan sehingga bila ada mutasi yang terjadi hanya pada 1 atau 2 alel telah dapat mempromosikan terjadinya Wilms Tumor. Gen WT1 mengekspresikan pengaturan faktor transkripsi dari suatu protein yang terbatas pada system genitourinarius, limpa,mesenterium dorsal dari usus, otot, susunan saraf pusat dan mesotelium. WT1 mengalami delesi pada semua kasus WAGR. Hubungan penting antara mutasi WT1 dan WAGR dengan berhentinya nefrogenik intralobuler menyebabkan dugaan bahwa ekspresi WT1 dibutuhkan diferensiasi normal dari nefroblas. Hanya 5 10 % tumor wilms yang sporadic menunjukkan adanya mutasi WT1. Inaktivasi WT1 hanya mempengaruhi organ yang mengekspresikan gen ini, seperti ginjal dan sel sel gonad tertentu (sel sertoli testis dan sel granulose ovarium). WT 1 juga ditemukan sebagai penyebab sindrom Denys-Drash. Pasien dengan tumor wilms dan kandungan DNA yang diploid (mengindikasikan proliferasi yang rendah) ditemukan mempunyai prognosis yang baik. Hiperploidi (aktivitas mitotic yang tinggi) merupakan gambaran prosnostik yang buruk untuk tumor wilms.12

5. PATOGENESISTumor Wilms dapat terjadi secara sporadik, berkaitan dengan sindroma genetik dan atau bersifat familial. Oleh karena itu, Wilms tumor diperkirakan merupakan abnormalitas genetik. Namun demikian patofisiologi molekuler penyakit ini sampai sekarang belum jelas benar. Tumor diperkirakan disebabkan oleh kegagalan jaringan blastema berdiferensiasi menjadi struktur ginjal normal.12GENETIKA MOLEKULERMenurut Knudsen dan Strong, Wilms tumor seperti pada retinoblastoma, disebabkan oleh 2 trauma mutasi pada gen tumor supresor. Mutasi pertama adalah inaktivasi alel pertama dari gen tumor supresor yang menyangkut aspek prezigot dan postzigot. Mutasi prezygot (mutasi germline) diwariskan atau memang berasal secara de novo. Mutasi postzygot terjadi hanya pada beberapa sel yang spesifik dan merupakan faktor predisposisi pada penderita tumor unilateral yang merupakan kasus sporadik. Mutasi kedua adalah inaktivasi alel kedua dari gen tumor supresor spesifik.Gen WT1 pada kromosom 11p13 adalah gen jaringan spesifik untuk sel blastema ginjal dan epitel glomerulus dengan dugaan bahwa sel prekursor kedua ginjal merupakan lokasi asal terjadinya Wilms Tumor. Ekspresi WT1 meningkat pada saat lahir, dan menurun ketika ginjal telah makin matur. WT1 merupakan onkogen yang dominan sehingga bila ada mutasi yang terjadi hanya pada 1 atau 2 alel telah dapat mempromosikan terjadinya Wilms Tumor. Gen WT2 pada kromosome 11p15 tetap terisolasi tidak terganggu .Sebagai tambahan, beberapa faktor genetik diperkirakan mungkin menjadi faktor prognostik, seperti loss of heterozygosity (LOH) pada kromosom 1p dan 16q. Faktor ini menunjukkan adanya hubungan yang signifikan dengan resiko relapse dan kematian.

PEMERIKSAAN GROSSPada saat pembedahan, Wilms tumor ini biasanya cukup besar dan mendistorsi bentuk ginjal yang sebenarnya. Kebanyakan tumor ini mempunyai berat 100- 1000 gram. Penampang permukaannya biasanya halus, mengkilat dan karena sering berbentuk lobulated berwarna putih keabuan , tumor ini sering tampak seperti otak. Area perdarahan dan nekrosis diberbagai tempat dapat saja tampak. Tumor ini dapat bersifat multifokal.Pemeriksaan spesimen bedah sangat penting dalam menetapkan staging penyakit. Pewarnaan kapsul spesimen sebelum fiksasi dan insisi juga harus dilakukan untuk mencegah over diagosis dari keterlibatan invasi kapsular. Ahli patologi harus secara rutin mengidentifikasi vena renalis dan memeriksa lumen vena tersebut untuk keberadaan tumor intralumen .Perhatian khusus diberikan pada kapsul ginjal, pembuluh darah, ureter, KGB pelvis pada spesimen orang dewasa. Untuk memastikan cukupnya sediaan yang diambil, maka pengambilan sample dilakukan minimal satu bagian tumor untuk setiap sentimeter besar tumor tersebut.Blok histologi batasan tumor dan ginjal merupakan bagian yang sangat informatif karena dapat menggambarkan lesi prekursor tumor ini. Sinus renal juga harus disampling. Sampai saat ini invasi ke sinus renalis tidak menaikkan staging penyakit menjadi stage 2 pada tumor yang terlokalisir.

PEMERIKSAAN HISTOPATOLOGISecara histopatologi, nephroblastoma klasik triphasik mempunyai tiga elemen: blastema mesenkim, dan epitheliumdimana hanya satu diantara ketiga elemen ini akan menjadi dominan.Pola mikroskopis dasar dari Wilms tumor adalah pertumbuhan bifasik yang terdiri dari pulau-pulau blastema metanephric yang dipisahkan oleh jaringan mesenkim. Blastema metanephric merupakan susunan kompak sel oval/poligonal kecil dengan inti hiperkromatik dan sitoplasma yang sedikit. Mungkin terdapat sedikit differensiasi epitel, yang biasanya dalam bentuk tubulus dengan pembentukan lumen yang bervariasi.Gambaran khasnya adalah adanya tubulus dan glomeruli yang abortif yang dikelilingi oleh sel stroma spindle. Struktur glomeruloid jarang sekali ditemukan. Stroma dapat mencakup otot lurik, kartilago, tulang, jaringan lemak dan jaringan ikat fibrous. Tumor ini menekan parenkim ginjal normal. Komponen mesenkim mencakup sel yang menunjukkan differensiasi rhabdomyoid. Komponen rhabdomyoid ini sendiri dapat menunjukkan gambaran ganas (Rhabdomyo-sarcomatous Wilms). Wilms tumor rhabdomyomatous , yang mempunyai banyak komponen otot lurik imatur, cenderung muncul pada anak usia muda, dapat ditemukan prolapse ke pelvis renalis dan kadangkala bersifat bilateral.Bila satu komponen mencapai > 65% dari keseluruhan cross sectional area tumor, maka elemen ini dianggap sebagai subtipe yang dominan, sebagai contoh, blastema predominan, epithelial predominan atau stromal predominan. Bila tidak ada satu komponen atau elemen yang dominan pada tumor ini , maka tumor ini disebut sebagai pola campuran (mixed pattern). Dan pola campuran ini merupakan grup terbanyak.Dalam konteks pengobatan dengan kemoterapi modern, elemen predominan ini tidak memberikan nilai prognostik penting, walaupun tumor blastema merupakan grup dengan keluaran cukup jelek, karena tumor blastema ini biasanya ditemukan pada stadium yang sudah lanjut.Wilms tumor juga dapat dibagi dalam dua kelompok prognostik berdasar karakteristik patologinya yaitu :6- prognostik baik (Favorable) , yang mengandung komponen atau elemen elemen yang berkembang baik.

Anaplastik , dimana tumor mengandung anaplasia diffuse (sel yang tidak berkembang baik).

Gambaran histologi terpenting dalam hal prognostik adalah ada atau tidaknya anaplasia . Anaplasia sendiri didefinisikan sebagai adanya :1. Inti dengan ukuran 3 x diameter inti sel serupa yang terletak disebelahnya2. Dimana inti ini hiperkromatik3. Adanya mitosis atipikal. Ketiga kriteria ini harus terpenuhi.Anaplasia dapat bersifat fokal atau difuse. Definisi anaplasia fokal atau diffuse belakangan ini telah direvisi dimana anaplasia fokal berbatas tegas yang jelas berada dalam batas eksisi spesimen namun tidak terdapat pada lokasi ekstra renal atau residu tumor tidak dianggap memperburuk prognosis.Anaplasia sering ditemukan pada orang non kulit putih, anak-anak berusia lebih tua dan tumor dengan metastase ke KGB. Anaplasia ini juga dipercaya merupakan manifestasi dari instabilitas genetik dan resistensi obat multiple.

IMMUNOHISTOKIMIAProfil imunohistokimia dari berbagai komponen WT dapat dikenali dari berbagai pengecatan antibodi. Elemen blastema misalnya menunjukkan positivitas fokal hanya terhadap vimentin ; elemen epitel bereaksi terhadap keratin, EMA, berbagai lectin dan komponen basal membran ; elemen mesenkim menunjukkan respon sesuai dengan komponennya, myoglobin dan desmin positif dalam foci rhabdomyoblastoma, protein S-100, GFAP, NSE untuk komponen saraf.12Ekspresi MIB-1 (Monoklonal Blast) and p27Kip1 ditemukan positif terhadap sel blastema pada WT. Begitu juga dengan Anti gen WT1. Receptor insulin-like growth factor type I juga dapat ditemukan positif meningkat terhadap WT karena ia bertanggung jawab terhadap proliferasi dan inhibisi dari differensiasi. Selain itu, baru- baru ini saja telah ditemukan suatu gen yang mengalami overekspresi pada penyakit tumor Wilms sehingga dinamakan gen NOV (Nephroblastoma Overexpressed) yang merupakan famili gen CCN. Dan gen ini masih diteliti keberadaannya sampai sekarang.Dengan mikroskop elektron dapat ditunjukkan lamina basalis yang menebal di sekitar sel terdiri dari NCAM yang sangat spesifik untuk WT.

6. MANIFESTASI KLINIKBiasanya pasien dibawa ke dokter oleh orang tuanya karena diketahui perutnya membuncit, ada benjolan diperut sebelah atas, nyeri perut yang timbul jika invasi tumor menembus ginjal, atau diketahui kencing berdarah yang terjadi karena invasi tumor yang menembus sistem pelveokalises. Pada pemeriksaan kadang-kadang didapatkan hipertensi, demam yang terjadi sebagai reaksi anafilaksis tubuh terhadap protein tumor, massa padat pada perut yang kadang-kadang sulit digerakkan. Pada pemeriksaan PIV, tumor Wilms menunjukkan adanya distorsi sistem pelvikalises atau mungkin didapatkan ginjal nonvisulized. Gejala lain yang dapat ditemukan pada anak dengan kelainan kongenital, seperti aniridia, hemihipertrofi.Presentasi klinis yang sering adalah ditemukan adanya massa dalam abdomen (90% dari seluruh gejala yang muncul). Biasanya pasien dibawa ke dokter oleh orang tuanya karena diketahui perutnya membuncit, ada benjolan di perut sebelah atas atau daerah lumbal. Gross hematuria apabila tumor mencapai calyx mayor dan minor ginjal Demam apabila tumor menyebabkan adanya obstruksi dan infeksi Nyeri abdomen apabila tumor menembus fascia gerota Pada pemeriksaan kadang-kadang didapatkan hipertensi (25%) Perluasan ke vena renalis dan vena cava inferior gejala varikokel Hepatomegali obstruksi vena hepatica, ascites, congestive heart failure Beckwith-Wiedemann syndrome (makroglosi, gigantisme, dan hernia umbilikal) aniridia kongenital WAGR syndrome (Wilms Tumor, Aniridia, Genitourinary malformation, Mental retardation) Denys-Drash syndrome (Wilms tumor, pseudo hermaphroditism, glomerulopathy)

7. KLASIFIKASI

The National Wilms Tumor Study Group membuat tingkatan stadium tumor yang menggambarkan penyebarannya :11. Stadium ITumor ditemukan hanya pada satu ginjal dan dapat diangkat keseluruhan dengan pembedahan. Lapisan jaringan di sekitar ginjal (kapsul ginjal) tidak rusak, tidak menyebar ke pembuluh darah sekitar ginjal. Biopsy dilakukan setelah pengangkatan tumor. Kejadian tumor Wilms stadium I sebanyak 40-45%. 2. Stadium IITumor di ginjal sudah menyebar ke jaringan lemak dan pembuluh darah di sekitarnya, namun tumor masih bisa diangkat secara keseluruhan dengan pembedahan. Biopsy dilakukan setelah pengangkatan tumor. Kejadian tumor Wilms stadium II sebanyak 20-25%. 3. Stadium IIITumor telah menyebar ke dalam rongga abdomen dan tidak bisa diangkat secara keseluruhan. Kejadian tumor Wilms stadium III sebanyak 20-25%. Pada kondisi akan ditemukan beberapa hal, antara lain: Kanker sudah menyebar ke daerah yang dekat, antara lain: nodus limfa di dalam rongga abdomen, panggul, atau dada. Kanker telah menginvasi ke daerah vital sehingga tidak dapat diangkat secara keseluruhan. Terdapat deposit tumor yang ditemukan sepanjang rongga abdomen. Kanker dapat rupture ke dalam rongga abdomen sebelum atau setelah dilakukan pembedahan. Pengangkatan tumor dilakukan pada lebih dari satu bagian, misalnya di ginjala atau adrenal. Biopsy dilakukan sebelum dilakukan pengangkatan tumor. 4. Stadium IVKanker telah menyebar melalui darah ke organ yang lebih jauh, antara lain: paru-paru, hati, otak, tulang, atau nodus limfe di bagian yang jauh dari ginjal. Kejadian tumor Wilms stadium III sebanyak 10%. 5. Stadium VTumor ditemukan pada kedua ginjal ketika pertama kali didiagnosa.

8. DIAGNOSIS

9. PEMERIKSAAN PENUNJANGTumor Wilms dapat dideteksi menggunakan beberapa pemeriksaan diagnostic, diantaranya: Ultrasound (ultrasonography)Hasil USG akan membentuk pola yang berbeda pada ginjal yang terkena tumor. Sehingga hasilnya dapat digunakan untuk membedakan ginjal yang bukan tumor dan yang telah terbentuk tumor. USG juga sangat berguna untuk melihat sebesar apa pertumbuhan tumor karena banyak vena di lokasi tumor berada.

Gambar E.1. USG Abdomen potongan axial men- unjukkan massa padat ukuran 4,5 cm di anterior korteks, bagian bawah ginjal kiri.9 tumor berada. Computed tomography (CT, CAT) scanCT scan merupakan salah satu tes yang dapat digunakan untuk mengkaji massa pada ginjal. Selain itu, melalui tes ini dapat juga diperiksa kemungkinan telah terjadi penyebaran sel tumor atau tidak di jaringan dan organ sekitar ginjal

Gambar E.2. Gambaran CT-Scan abdomen menun- jukkan tumor Wilm pada ginjal kanan. Sisa bagian ginjal yang masih berfungsi (tanda panah) tampak pada bagian perifer tumor. Magnetic resonance imaging (MRI) scanMRI scan menunjukkan hasil yang lebih detail dari USG dan CT scan. Tes ini dilakukan jika terdapat kemungkinan sel-sel kanker menyebar ke vena kava inferior pada abdomen. Selain itu, dapat juga digunakan untuk melihat kemungkinan penyebaran kanker pada otak atau saraf spinal. Urinalysis dan Pemeriksaan darah lengkapUrinalisis dilakukan untuk mengetahui adanya darah atau substansi katekolamin dalam urin. Adanya katekolamin menandakan terdapat neuroblastoma yang berawal dari kelenjar adrenal. Biopsi GinjalDalam kasus yang terjadi, pemeriksaan melalui USG, CT scan dan MRI sudah dapat memberikan informasi yang cukup untuk mendiagnosa tumor Wilm pada anak sebelum dilakukan pembedahan. Biopsi ginjal dilakukan untuk melihat karakteristik histologi sel tumor. Pemeriksaan ini bukan termasuk dalam prosedur pengakatan tumor tapi masih dalam tahap pemeriksaan. Pemeriksaan GrossPada saat pembedahan, Wilms tumor ini biasanya cukup besar dan mendistorsi bentuk ginjal sebenarnya. Kebanyakan tumor ini mempunyai erat 100-1000 gram. Penampang permukaannya biasanya halus, mengkilat dank arena sering tampak seperti otak. Area perdarahan dan nekrosis diberbagai tempat dapat saja tampak. Tumor ini dapat bersifat multifocal.

10. DIAGNOSIS BANDING

NefroblastomatosisElemen ginjal imatur yang disebut sisa nefrogenik terjadi pada 33% tumor wilms unilateral dan pada kebanyakan , bila tidak semuanya, tumor bilateral. Lesi precursor tumor wilms ini dapat unifokal atau jauh di dalam parenkim ginjal ( sisa intralobar) atau multifocal (sisa perilobar). Perkembangan selanjutnya (asinkron) tumor wilms pada ginjal yang lain lebih cenderung pada penderita dengan gambaran ini (terutama sisa intralobular) pada waktu diagnosis. Temuan sisa nefrogenik pada satu ginjal mengharuskan inspeksi seksama yang cepat pada ginjal kontralateral pada waktu operasi dan tindakan lanjut CT scan.12 Nefroma mesoblastikNefroma mesoblastik kongenital merupakan massa ginjal yang massif, kenyal, infiltrative, soliter , secara kasar maupun mikroskopik menyerupai leiomoima atau leiomoisarkoma stadium rendah dengan nefron terperangkap. Tepi tepi yang infiltrative sukar dibedakan secara histologis dari stroma ginjal normal atau displasi. Pada mikroskopik electron memperlihatkan sel tersebut adalah fibroblast atau miofibroblas. Tumor ini merupakan tumor ginjal kongital terbanyak . tumor ini terjadi lebih sering pada laki laki dan diketahui menghasilkan renin. Tumor ini biasanya jinak dan reseksi merupakan terapi yang adekuat. 12 Karsinoma sel ginjalTumor ini jarang pada decade pertama kehidupan tetapi kadang kadang terdapat pada usia belasan (remaja). Temuan awal adalah massa di perut dan hematuria. Gambaran mikroskopik dan perjalanan klinis serupa dengan yang ditemuka pada orang dewasa dengan karsinoma sel ginjal. Reseksi total dapat menghasilkan kesembuhan, tetapi prognosisnya buruk pada penderita dengan penyakit residual pasca bedah.12

11. PENATALAKSANAAN

Tumor Wilms baik Tujuan pengobatan tumor Wilms adalah mengusahakan penyembuhan dengan komplikasi dan morbiditas serendah mungkin. Biasanya dianjurkan kombinasi pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Dengan terapi kombinasi ini dapat diharapkan hasil yang memuaskan. Jika secara klinis tumor masih berada dalam stadium dini dan ginjal disebelah kontra lateral normal, dilakukan nefrektomi radikal.7,8,12

PembedahanNefrektomi radikal dilakukan bila tumor belum melewati garis tengah dan belum menginfiltrasi jaringan lain. Pengeluaran kelenjar limfe retroperitoneall total tidak perlu dilakukan tetapi biopsi kelenjar di daerah hilus dan paraaorta sebaiknya dilakukan. Pada pembedahan perlu diperhatikan ginjal kontralateral karena kemungkinan lesi bilateral cukup tinggi. Apabila ditemukan penjalaran tumor ke vena kava, tumor tersebut harus diangkat.

RadioterapiTumor Wilms dikenal sebagai tumor yang radiosensitif, tapi radioterapi dapat mengganggu pertumbuhan anak dan menimbulkan penyulit jantung, hati dan paru. Karena itu radioterapi hanya diberikan pada penderita dengan tumor yang termasuk golongan patologi prognosis buruk atau stadium III dan IV. Jika ada sisa tumor pasca bedah juga diberikan radioterapi Radioterapi dapat juga digunakan untuk metastase ke paru, otak, hepar serta tulang. KemoterapiTumor Wilms termasuk tumor yang paling peka terhadap obat kemoterapi. Prinsip dasar kemoterpai adalah suatu cara penggunaan obat sitostatika yang berkhasiat sitotoksik tinggi terhadap sel ganas dan mempunyai efek samping yang rendah terhadap sel yang normal. Terapi sitostatika dapat diberikan pra maupun pasca bedah didasarkan penelitian sekitar 16-32% dari tumor yang mudah ruptur. Biasanya, jika diberikan prabedah selama 4 8 minggu. Jadi tujuan pemberian terapi adalah untuk menurunkan resiko ruptur intraoperatif dan mengecilkan massa tumor sehingga lebih midah direseksi total. Ada lima macam obat sitostatika yang terbukti efektif dalam pengobatan tumor Wilms, yaitu Aktinomisin D, Vinkristin, Adriamisin, Cisplatin dan siklofosfamid. Mekanisme kerja obat tersebut adalah menghambat sintesa DNA sehingga pembentukan protein tidak terjadi akibat tidak terbentuknya sintesa RNA di sitoplasma kanker, sehingga pembelahan sel-sel kanker tidak terjadi.

Aktinomisin DGolongan antibiotika yang berasal dari spesies Streptomyces, diberikan lima hari berturut-turut dengan dosis 15 mg/KgBB/hari secara intravena. Dosis total tidak melebihi 500 mikrogram. Aktinomisin D bersama dengan vinkristin selalu digunakan sebagai terapi prabedah. VinkristinGolongan alkaloid murni dari tanaman Vina rossa, biasanya diberikan dalam satu dosis 1,5 mg/m2 setiap minggu secara intravena (tidak lebih dari 2 mg/m2). Bila melebihi dosis dapat menimbulkan neurotoksis, bersifat iritatif, hindarkan agar tidak terjadi ekstravasasi pada waktu pemberian secara intravena. Vinkristin dapat dikombinasi dengan obat lain karena jarang menyebabkan depresi hematologi, sedangkan bila digunakan sebagai obat tunggal dapat menyebab relaps. AdriamisinGolongan antibiotika antrasiklin diisolasi dari streptomyces pencetius, diberikan secara intravena dengan dosis 20 mg/m2/hari selama tiga hari berturut-turut. Dosis maksimal 250 mg/m2. obat ini tidak dapat melewati sawar otak, dapat menimbulkan toksisitas pada miokard bila melebihi dosis. Dapat dikombinasi dengan Aktinomisin D. CisplatinDosis yang umum digunakan adalah 2-3 mg/KgBB/hari atau 20 mg/m2/hari selama lima hari berturut-turut. SiklofosfamidDari nitrogen mustard golongan alkilator. Dosis 250 1800 mg/m2/hari secara intravena dengan interval 3-4 mg. Dosis peroral 100-300 mg/m2/hari. Jika secara klinis tumor masih berada dalam stadium dini dan ginjal di sebelah kontralateral normal, dilakukan nefrektomi radikal. Pembedahan ini kadang kala diawali dengan pemberian sitostatika atau radiasi (Basuki, 2003).Sitostatika. Pemberian sitostatika dimulai sebelum pembedahan dan dilanjutkan beberapa seri setelah pembedahan dengan memberikan hasil yang cukup memuaskan. Sitostatika yang dipergunakan adalah kombinasi dari Actinomisin D dengan Vincristine. Radiasi Eksterna.Tumor Wilm memberikan respon yang cukup baik terhadap radioterapi (bersifat radiosensitif). Radiasi diberikan sebelum atau setelah operasi dan kadang kala diberikan berselingan dengan sitostatika sebagai terapi sandwich (Basuki, 2003). Nefrektomi radikal merupakan terapi terpilih apabila tumor belum melewati garis tengah dan belum menginfiltrasi jaringan lain. Pengeluaran kelenjar limf retroperitoneal total tidak perlu dilakukan, tetapi biopsi kelenjar di daerah hilus dan paraaorta sebaiknya dilakukan. Pada pembedahan perlu diperhatikan ginjal kontralateral karena kemungkinan lesi bilateral cukup tinggi (sampai 10%). Apabila ditemukan penjalaran tumor ke vena kava, tumor tersebut harus diusahakan diangkat. Pada waktu pembedahan harus diusahakan agar tidak terjadi penyebaran untuk mencegah kenaikan tingkat keganasan klinis. Pada awal pembedahan v. Renalis dan v. Kava sebaiknya ditutup dengan klem, sebelum memanipulasi ginjal yang kena tumor. Pada tumor bilateral harus dilakukan pemeriksaan patologi dengan biopsi jarum untuk menentukan diagnosa dan perangai histologik. Apabila termasuk golongan prognosis baik, dapat diberikan kemoterapi disusul dengan nefrektomi parsial. Kalau termasuk golongan prognosis buruk harus dilakukan nefrektomi bilateral, kmoterapi dan radiotrapi kemudian dialisis atau transplantasi ginjal.12 Tumor Wilms dikenal sebagai tumor yang radiosensitif. Akan tetapi radioterapi dapat mengganggu pertumbuhan anak dan menimbulkan penyulit jantung, paru dan hati. Oleh karena itu radioterapi hanya diberikan pada penderita dengan tumor yang termasuk golongan patologi prognosis buruk atau stadium III dan IV. Jika ada sisa tumor pasca bedah juga diberikan radioterapi.12 Tumor Wilms merupakan tumor yang kemosensitif terhadap beberapa obat anti tumor, seperti aktinomisin D, vinkristin, doksorubisin, siklofosfamid dan sisplatin. Biasanya kemoterapi diberikan prabedah selama 4 8 minggu. Dengan terapi kombinasi seperti di atas dapat dicapai kelanjutan hidup lebih dari 90% dan bebas penyakit 85%. Pada tumor bilateral, kelanjutan hidup 3 tahun adalah 80%.12

12. KOMPLIKASIKomplikasi dari nephroblastoma yaitu adanya metastase tumor yang relatif dini ke berbagai organ secara limfogen melalui kelenjar limfe maupun secara hematogen ke sum- sum tulang, tulang, hati, otak, paru, dan lain-lain. Metastasis tulang umumnya ke tulang cranial atau tulang panjang ekstremitas. Hal ini sering menimbulkan nyeri ekstremitas, artralgia, pincang pada anak. Metastase ke sum-sum tulang menyebabkan anemia, hemoragi, dan trombositopenia213. PROGNOSIS

Prognosis tumor Wilms dipengaruhi oleh stadium dan histologi tumor. Bentuk anaplastik mempunyai prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan tumor Wilms yang klasik. Umur penderita juga mempengaruhi prognosis, semakin tua usia anak , semakin sering metastase dan semakin luas metastasis semakin jelek prognosisnya. Angka kesembuhan pada tumor Wilms terlokalisir pada saat didiagnosis lebih dari 85%, sedangkan pasien dengan metastasis paru mempunyai disease-free survival sekitar 70%-80%. Stadium I sampai III mempunyai tingkat kesembuhan lebih dari 90%.14DAFTAR PUSTAKA

1. Robbins . 1996 . Dasar patologi penyakit edisi 5. Tumor Wilms. EGC : Jakarta hal 286 287.2. Hardjowijoto S, Djuwantoro D. 2005 . Management of Wilms Tumor in Departement of Urology. Soetomo Hospital : report of 70 cases. Jurnal ilmu bedah Indonesia vol 33 no 1 : pp 1 5.3. Sadler T W. 2009. Embriologi kedokteran langman. Edisi 10. EGC : Jakarta4. Snell,Richard S, . 2006. Anatomi Klinik untuk Mahasiswa Kedokteran; alih bahasa Liliana Sugiharto; Ed 6. EGC : Jakarta.5. Zaidatul. 2014. Tumor wilms ( Nephroblastoma ). Vol 27 pp : 38 45.6. Merati SW, Silitonga LR. Tumor Wilms. Laboratorium Patologi Anatomi FKUP/RHS Bandung. Majalah kedokteran Bandung. 1997 . 29 : 133 6.7. Exelby PR. Wilms Tumor. 1991. Clinical Evaluation and Treatment . Urology Clinics of North America 1991 : 18 589 92.8. Jones PK. Controversies and advance in the management of Wilms Tumor. Arch Dis Child 2002 : 87 ; 241 4.9. Mayo Clinics Wilms Tumor Introduction. Available at : http:// www.mayoclini.com/health/wilms_tumor/DS002136.10. Pediatric Renal Tumor. Available at : http://www.surgcal-pathology.com/wilms_tumour.htm11. Sakamoto K, Yamaguchi S. The nephroblasoma overexpressed gene (NOV/ccn3). The journal of Biological chemistry. 2003. ; 277(33). 29399 2940512. Behrman., Kliegman. & Arvin. 2000. Nelson Ilmu Kesehatan Anak( edisi: 15, vol. 2). Jakarta : EGC

1