Refarat Farmakologi Digitalis dan Zat-zat yang Sejenisnya

Digitalis dan Obat-obat yang Efek Kerjanya Seperti DigitalisDigitalis merupakan suatu istilah yang digunakan untuk menyatakan berbagai jenis glikosida jantung yang dapat ditemukan pada banyak tanaman, seperti pada tanaman foxglove. Digoxin, digitoxin, dan oubain merupakan contoh zat yang secara klinis berguna sebagai glikosida jantung. Namun ada juga beberapa jenis obat-obatan non-glikosida dan non-katekolamin yang memiliki sifat seperti glikosida jantung. Beberapa zat tersebut antara lain inhibitor phosphodiesterase (PDE) III, kalsium, dan glukagon.

Kegunaan Klinis

Glikosida jantung sering sekali digunakan selama periode perioperatif guna mengatasi takidisaritmia supraventrikuler (takikardia atrial paroksismal, fibrilasi atrial, flutter atrial) yang berhubungan erat dengan laju respon ventrikuler yang cepat. Glikosida jantung dapat memperlambat konduksi impuls jantung melalui nodus atrioventrikuler. Glikosida jantung jarang digunakan untuk mengatasi penurunan kontraktilitas ventrikel kiri karena ada beberapa jenis obat lain yang toksisitasnya lebih rendah serta jauh lebih poten bila dibandingkan dengan glikosida jantung. Sebagai contoh, pasien yang diterapi dengan menggunakan digoxin, memiliki penurunan resiko kematian yang diakibatkan oleh gagal jantung, namun pasien-pasien tersebut justru menjadi lebih beresiko mengalami kematian tiba-tiba akibat disritmia jantung (hal serupa juga ditemukan pada pasien-pasien yang diberikan obat-obatan inotropik positif). Berdasarkan hasil pengamatan tersebut, maka glikosida jantung hanya dapat dipilih guna mengatasi gejala-gejala yang tetap bertahan meskipun telah diberikan obat-obatan (antagonis β-adrenergik, inhibitor angiotensin-converting enzym) yang berfungsi untuk menurunkan tingkat mortalitas secara umum. Meskipun beigut, glikosida jantung hingga saat ini masih memegang peranan terapeutik dalam penatalaksanaan gagal jantung kongestif. Preparat digitalis mungkin tidak terlalu berperan dalam mengatasi gagal jantung high-output, seperti pada penyakit jantung yang disebabkan oleh hipertiroidisme atau defisiensi thiamine. Sebelum memberikan glikosida jantung untuk mengatsi disritmia supraventrikuler, maka kita harus bisa mengkonfirmasi bahwa disritmia jantung yang dialami oleh pasien bukan berasal dari keracunan digitalis. Pemberian propranolol atau esmolol intravena yang dikombinasikan dengan digoxin dapat memberikan efek pengendalian takidisaritmia supraventrikuler secara cepat serta dapat menurunkan resiko timbulnya toksisitas yang bisa saja timbul apabila masing-masing obat tersebut diberikan dalam dosis tunggal. Kardioversi direct current pada pasien yang mendapat digitalis bisa saja menimbulkan bahaya pada pasien karena hal tersebut dapat semakin meningkatkan resiko disaritmia jantung, termasuk fibrilasi ventrikuler. Pada sekitar 30% pasien yang menderita sindrom Wolff-Parkinson-White, digitalis dapat menurunkan refrakter hantaran pada jaras aksesorius hingga bisa menyebabkan timbulnya impuls atrial yang cepat, yang dapat berujung pada fibrilasi ventrikel. Digitalis dapat memberikan efek berbahaya apabila diberikan pada pasien yang mengalami stenosis subarotik hiptertofi karena peningkatan kontraktilitas miokardial yang dapat mengintesifkan resistensi terhadap ejeksi ventrikuler.

Hubungan antara Struktur dan Aktivitas

Struktur kimia glikosida jantung adalah berupa inti steroid cyclopentenophenanthrene yang terdiri atas glycone dan aglycone. Dengan struktur seperti itu, glikosida jantung secara kimia

menyerupai asam empedu dan hormon seks. Struktur glycone pada glikosida jantung merupakan molekul gula – biasanya glukosa, namun terkadang bisa berupa gula kompleks seperti digitoxe. Glycone seca farmakologis tidak aktif namun struktur ini sangat penting guna memastikan proses fiksasi glikosida jantung ke otot jantung. Sedangkan struktur aglycone merupakan bagian dari glikosida jantung yang memiliki aktivitas farmakologis, yang dikenal juga sebagai efek digitalis.

Mekanisme Kerja

Mekanisme kompleks dari efek inotropik positif glikosida jantung terdiri atas efek langsung glikosida jantung terhadap jantung dengan cara merubah pola kelistrikan dan aktivitas mekanik jantung, serta efek tidak langsung yang dibangkitkan oleh perubahan refleks aktivitas sistem sara otonom. Efek LangsungGlikosida jantung secara selektif dan reversibel dapat menghambat sistem transpor sodium-potassium adenosine triphosphate (ATP) (pompa natrium) yang terletak pada sarkolema membran sel jantung. Glikosida jantung yang terikat pada subnuit alpha di permukaan ekstraseluler enzim ATPase, akan menginduksi perubahan konformasional yang dapat mengganggu transpor aliran keluar ion natrium dari membran sel jantung. Hal ini menyebabkan peningkatan konsentrasi ion natrium di dalam sel jantung sehingga mengakibatkan penurunan proses pengeluaran (extrusion) ion kalsium oleh mekanisme pompa natrium. Banyak yang beranggapan bahwa peningkatan konsentrasi kalsium merupakan faktor yang membuat glikosida jantung dapat menimbulkan efek inotropik positif. Secara konseptual, peningkatan ion kalsium akan menyebabkan protein kontraktil mampu menghasilkan tenaga yang lebih besar dalam melakukan kontraksi miokardial. Efek inotropik positif yang ditimbulkan oleh glikosida jantung biasanya tidak mengubah denyut jantung, namun glikosida jantung dapat menurunkan preload ventrikel kiri, serta afterload, tegangan dinding dan konsumsi oksigen pada jantung yang mengalami kegagalan.Kebanyakan efek glikosida jantung pada potensial aksi jantung dapat dijelaskan dengan menggunakan dasar inhibisi/penghambatan pada sistem transpor ion sodium-potassium ATPase. Sistem transpor ion ini sangat esensial dalam mempertahankan gradien normal ion natrium dan kalium dalam proses depolarisasi dan eksitasi membran sel jantung. Sebagai contoh, glikosida jantung dapat menurunkan potensial istirahat transmembran, sehingga hal ini meningkatkan otomatisasi (eksitabilitas) sel jantung akibat perubahan gradien ion kalium. Otomatisasi akan mengalami peningkatan akibat diinduksi oleh obat, terutama pada fase 4 depolarisasi. Hambatan pada transpor aliran keluar ion natrium dapat menurunkan fase 0 potensial aksi jantung. Penurunan durasi potensial aksi akan mengakibatkan pemendekan durasi fase 2. Digitalis yang berlebihan dapat menginduksi peningkatan konsentrasi ion kalsium intraseluler sehingga akan menurunkan penyebaran aliran eksitasi dari satu sel miokardial ke sel laiinya, dan manifestasi dari proses ini adalah gangguan konduksi impuls jantung.Perubahan Aktivitas Sistem Saraf OtonomEfek glikosida jantung pada sistem saraf otonom antara lain peningkatan aktivitias sistem saraf parasimpatetik akibat sesitasi baroreseptro arterial (sinus karotis) serta aktivasi nuclei dan nodose ganglion vagal pada sistem saraf pusat (SSP). Peningkatan aktivitas parasimpatetik yang diakibatkan oleh konsentrasi terapeutik digitalis akan menurunkan aktivitas nodus sinoatrial dan memperpanjang periode refrakter yang efektif, sehingga hal ini akan memperlama durasi kondusi impuls jantung melalui nodus atrioventrikuler. Manifestasi efek ini adalah penurunan laju denyut jantung, terutama pada pasien yang mengalami fibrilasi atrial. Selain itu, domininasi parasimpatetik yang relatif terhadap sistem saraf simpatetik yang

diakibatkan oleh efek digitalis, asngat konsisten dengan proses supresi pacemaker jantung yang bersifat ektopik. Efek terapeutik digitalis yang secara tidak langsung bekerja pada sistem konduksi ventrikuler ini, tidak terlalu signifikan jika dibandingkan dengan efek digitalis terhadap nodus sinoatrial dan atrioventrikuler.

FarmakokinetikaPemeriksaan konsentrasi plasma glikosida jantung telah meningkatkan pemahaman kita mengenai farmakokinetika obat-obatan ini. Pada kondisi ekuilibrium, konsentrasi glikosida jantung pada jantung adalah sekitar 15 hingga 30 kali lebih banyak dari konsentrasinya dalam plasma. Konsentrasi glikosida jantung pada otot rangka adalah sekitar setengah dari konsentrasinya pada jantung.

Digoxin

Pada jam pertama setelah pemberian oral, digoxin dapat diserap sekitar 75% oleh tubuh, dan konsentrasi puncaknya dalam plasma dapat tercapai dalam 1 hingga 2 jam. Pemberian digoxin secara intramuskuler (IM) dapat menimbulkan rasa nyeri serta absorpsinya tidak bisa diperkirakan. Konsentrasi plasma terapeutik digoxin dapat tercapai dengan cepat apabila kita memberikannya secara intavena (sekitar 10 μg/kg selama 30 menit), dan efeknya dapat timbul dalam 5 hingga 30 menit. Setelah mencapai konsentrasi plasma terapeutik digoxin, baik itu melalui rute oral ataupun intravena, maka proses maintenance dosis oral dapat disesuaikan berdasarkan respon individual pasien, gambaran EKG, dan konsentrasi plasma digoxin. Dosis maintenance harus disesuaikan dengan jumlah bersihan (clearance) obat dalam sehari.Pembersihan digoxin dari plasma lebih banyak dilakukan oleh ginjal. Sekitar 35% obat ini, dieksresikan tiap hari oleh ginjal. Pada pasien yang mengalami disfungsi ginjal, waktu paruh eliminasi digoxin dapat mengalami penurunan yang sesuai dengan proporsi penurunan pembersihan (clearance) creatinine. Sebagai contoh, waktu paruh eliminasi digoxin pada pasien dengan ginjal normal adalah sekitar 31 hingga 33 jam , dan waktu paruh tersebut dapat memanjang hingga 4,4 hari pada pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal. Adapun aturan praktis penggunaan digoxin adalah kita harus menurunkan dosis digoxin hingga 50% dari dosis normal jika konsentrasi kreatinin dalam serum mencapai 3 sampai 5 mg/dl dan kita harus menurunkan dosis digoxin hingga 75% jika pasien telah mengalami gagal ginjal.Tempat akumulasi digoxin yang inaktif adalah pada otot rangka. Penurunan massa otot, terutama pada orang tua, akan menyebabkan peningkatan kadar digoxin dalam plasma serta miokardial. Tempat akumulasi digoxin inaktif lainnya adalah pada jaringan lemak. Sekitar 25% digoxin berikatan dengan protein. Terkadang, pasien bisa membentuk antibodi terhadap digoxin, sehingga hal tersebut akan mencegah timbulnya efek terapeutik. Digoxin dimetabolisme secara minimal, beberapa pasien dapat membentuk metabolit dihydrodigoxin yang inaktif.

Digitoxin

Absorpsi digitoxin setelah pemberian oral adalah sekitar 90 hingga 100%, hal tersebut menunjukkan bahwa zat ini lebih larut dalam lemak jika dibandingkan dengan digoxin. Digitoxin secara aktif dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati; dan salah satu metabolitnya adalah digoxin. Sekitar 10% digoxin dapat ditemukan pada urin ketika obat ini digunakan. Waktu paruh eliminasi digitoxin dan metabolitnya adalah sekitar 5 hingga 7 hari. Penyakit hati tidak mempengaruhi waktu paru eliminasi digitoxin, hal ini menunjukkan bahwa hati memiliki kapasitas yang besar dalam degradasi metabolik digitoxin. Gangguan

fungsi ginjal juga tidak mempengaruhi konsentrasi plasma digitoxin. Lamanya waktu paruh eliminasi digitoxin merupakan salah satu keuntungan, karena dengan begitu, kita dapat mempertahankan konsentrasi terapeutik plasma meskipun pasien tidak memakan obat selama beberapa hari.

Ouabain

Ouabain dapat diberikan dalam dosis 1,5 hingga 3 μg/kg IV guna menghasilkan peningkatan kontraktilitas jantung secara cepat atau menurunkan denyut jantung pada fibrilasi atrial dengan respon ventrikuler yang cepat. Namun sepertinya, penggunaan oubain tidak memiliki kelebihan yang jauh lebih baik dari digoxin yang diberikan dalam dosis yang sama. Dosis total oubain intravena pada orang dewasa tidak boleh lebih dari 1 mg/24 jam. Oubain dapat diekskresikan secara cepat melalui urine, dan sekitar 50% obat yang tidak berubah strukturnya, akan kembali aktif dalam 8 jam. Preparat digitalis dengan durasi kerja yang lebih lama harus disiapkan untuk menggantikan oubain ketika ada indikasi untuk maintenance terapi. Oubain tidak efektif ketika diberikan secara oral, hal ini menunjukkan bahwa struktur glikosida obat ini dapat hancur dalam traktus gastrointestinal.Efek Kardiovaskuler

Prinsip efek kardiovaskuler akibat pemberian digitalis glikosida pada pasien dengan

gagal jantung adalah peningkatan kontraktilitas miokard yang tergantung pada dosis dimana

efek tersebut menjadi lebih bermakna dengan pemberian dosis rendah digitalis daripada

pemberian dosis penuh. Efek inotropik positif yang timbul berupa peningkatan volume

sekuncup, penurunan ukuran jantung, dan penurunan tekanan akhir diastole ventrikel kiri.

Terbukti bahwa digitalis dapat meningkatkan volume sekuncup dua kali lipat pada ventrikel

kiri yang mengalami kegagalan fungsi dan dilatasi. Kurva fungsi ventrikel (Kurva Frank-

Starling) bergeser ke kiri (Gambar 13-4).Peningkatan perfusi ginjal akibat peningkatan

menyeluruh cardiac output menyebabkan terjadinya mobilisasi dan ekskresi dari cairan

edema, termasuk diuresis yang sering terjadi akibat pemberian digitalis pada pasien dengan

gagal jantung.Aktivitas sistem saraf simpatis yang berlebihan yang timbul sebagai respon

kompensasi kegagalan jantung, mengalami penurunan karena peningkatan sirkulasi akibat

pemberian digitalis ini. Penurunan resistensi vaskuler sistemik selanjutnya akan

meningkatkan volume sekuncup venrtike kiri.

Selain memberi efek inotropic poditif, pemberian digitalis juga meningkatkan

aktivitas sistem saraf parasimpatis menyebabkan perlambatan konduksi rangsang jantung

melalui nodus atrioventrikular (AV node) dan menurunkan denyut jantung.Besarnya efek

dromotropik dan kronotropik negative ini bergantung pada aktivitas sistem otonom

sebelumnya. Peningkatan aktivitas sistem saraf parasimpatis menurunkan kontraktilitas

atrium, tetapi efek inotropik positif langsung dari digitalis melebihi efek awal sistem saraf

yang dipengaruhi oleh efek inotropik negatif ini pada ventrikel.

Digitalis juga meningkatkan kontraktilitas miokard bila tidak disertai gagal jantung.

Namun demikian, kecenderungan peningkatan cardiac output bisa didahului oleh penurunan

denyut jantung dan efek langsung vasokonstriksi akibat digitalis pada arteri, dan sebagian

kecil pada otot polos vena, cardiac outputumumya tidak mengalami perubahan atau bahkan

menurun ketika diberikan digitalis pada pasien tanpa gangguan jantung.

Efek ElektrokardiografikEfek elektrofisiologi terhadap konsentrasi plasma terapeutik akibat pemberian

digitalis pada pemeriksaan EKG: a) pemanjangan interval PR karena perlambartan konduksi

hantaran listrik jantung dari AV node, b) pemendekan interval QT akibat repolarisasi

ventrikel yang lebih cepat, c) depresi segmen ST karena penurunan landau pada fase 3

depolarisasi aksi potensial jantung, dan d) hilangnya gelombang T atau gelombang T terbalik.

Interval PR jarang mengalami pemanjangan lebih dari 0.25 detik dan efek perubahan pada

interval QT tidak bergantung pada aktivitas sistem saraf parasimpatis.Perubahan pada

segmen ST dan gelombang T tidak berhubungan dengan konsentrasi terapeutik plasma akibat

digitalis.Selain itu, perubahan segmen ST dan gelombang T pada EKG menunjukkan adanya

iskemik miokard. Ketika digitalis dihentikan, perubahan pada EKG akan menghilang dalam

20 hari.

Keracunan DigitalisDigitalis memiliki cakupan dosis terapeutik yang sempit.Diperkirakan 20% pasien

yang diterapi dengan digitalis mengalami keracunan. Sebanyak 35% efek terapeutetik

digitalis dapat menjadi dosis yang berbahaya, dan disaritmia jantung umumnya terjadi pada

60% pemberian dosis berbahaya, Hanya satu perbedaan diantara beragam peberian digitalis

ketika terjadi keracunan, yakni durasi dari efek yang timbul.

Adanya kesepakatan bersama bahwa efek toksisitas digitalis terjadi akibat inhibisi

sistem transport ion Na-K-ATPase yang menyebabkan akumulasi ion natrium intraseluler

dan ion kalsium serta penurunan ion kalium intraseluler. Diperkirakan bahwa peningkatan

konsentrasi ion kalsium intraseluler yang menyertai gejala keracunan digitalis yang

menyebabkan terjadinya disaritmia ektopik jantung.Penurunan pada fase 4 depolarisasi pada

aksi potensial jantung merupakan pengaruh kerja digitalis khususnya pada ventrikel.

EtiologiPenyebab yang paling sering dari keracunan digitalis tanpa adanya disfungsi ginjal

adalah pemberian diuretic yang menyebabkan deplesi kalium.Selama anestesi berlangsung,

hiperventilasi dapat menurunkan konsentrasi serum kalium rata-rata 0.5 mEq/liter setiap

penurunan PaCoO210 mmHg. Hipokalemia dapat meningkatkan pengikatan miokard dengn

glikosida jantung sehingga meningkatkan efek obat.Pengikatan glikosida jantung pada

kompleks enzim Na-K-ATPase dihambat oleh peningkatan konsentrasi plasma

kalium.Abnormalitas elektrolit lainnya yang terjadi akibat keracunan digitalis adalah

hiperkalsemia dan hipomagnesemia.Peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis akibat

hipoksemia arteri meningkatkan kemungkinan adanya keracunan digitalis. Pasien usia lanjut

dengan penurunan massa otot lurik dan penurunan fungsi ginjal cenderung lebih mudah

mengalami keracunan digitalis jika diberikan dosis terapi digoxin. Gangguan fungsi ginjal

dan perubahan elektrolit (hypokalemia, hipomagnesemia) yang sering pada pasien

cardiopulmonary bypass dapat menjadi faktor pencetus terjadinya keracunan digitalis.

DiagnosisDigitalis sering diberikan pada kondisi dimana gejala toksik akibat obat sulit

dibedakan dari gejala yang timbul penyakit jantung.Oleh karena itu, penentuan konsentrasi

plasma digitalis mungkin digunakan untuk menunjukkan adanya keracunan

digitalis.Misalnya, konsentrasi plasma digoxin <0.5 ng/ml tidak mengindikasikan adanya

kemungkinan keracunan digitalis. Konsentrasi plasma antara 0.5-2.5 ng/ml merupakan dosis

terapeutik, dan kadar>3 nm/ml merupakan dosis toksik. Pasien bayi dan anak memiliki

toleransi yang lebih erhadap glikosida jantung dan cakupan konsentrasi terapeutik untuk

digoxin adalah 2.5-3.5 ng/ml.

Perlu diperhatikan bahwa hubungan antara konsentrasi plasma dengan efek

farmakologi yang bisa terlihat tidak selalu konsisten.Misalnya, konsentrasi plasma terapeutik

digoxin umumnya diperiksa apabila terdapat gejala keracunan, adanya gangguan

keseimbangan elektrolit dan infark miokard baru.Sebaliknya, konsentrasi terapeutik plasma

digoxin yang tinggi, tanpa adanya gejala keracunan digoxin, sering diperiksa pada pasien

yang mendapatkan terapi disaritmia supraventricular takikardi (SVT) yang memerlukan dosis

besar digitalis untuk mengurangi rasio respon ventrikel.

Anoreksia, nausea, dan viomitus merupakan gejala awal keracunan digitalis.Apabila

ditemukan gejala demikian pada pasien yang mendapatkan terapi digitalis, perlu dipikirkan

kemungkinan adanya keracunan digitalis.Eksitasi pada zona pencetus kemoreseptor

(cheoreceptor trigger zone) merupakan mekanisme utama yang menyebabkan pasien

muntah.Ditemukan pula transitory ambilopia dan skotomata.Nyeri akibat neuralgia

trigeminus bisa merupakan tanda dini keracunan digitalis.Ekstremitas juga bisa nyeri.

ElektrokardiogramBelum ada karakteristik pasti untuk EKG yang memastikan adanya keracunan

digitalis. Namun demikian, konsentrasi plasma toksik akibat digitalis menyebabkan

terjadinya disaritmia atrium atau ventrikel (peningkatan automatisasi) dan perlambatan

konduksi jantung melalui AV node (pemanjangan interval P-R pada EKG), yang akan

berujung pada blok inkomplit hingga blok komplit pada jantung. Takikardi atrial dengan blok

merupakan disaritmia jantung yang paling umum terjadi akibat keracunan digitalis. Aktivitas

SA node dapat langsung dihambat dengan pemberian digitalis dosis tinggi.Konduksi

rangsangan impuls jantung melalui jaringan penghantar pada ventrikel tidak mengalami

perubahan, dimana ditemukan bukti bahwa meskipun konsentrasi plasma digoxin tergolong

toksik, tidak terjadi perubahan waktu dari kompleks QRS pada EKG.Fibrilasi ventrikel

merupakan penyebab tersering kematian akibat keracunan digitalis.

PengobatanPengobatan keracunan digitalis meliputi a)koreksi faktor predisposisi (hipokalemia,

hipomagnesemia, hipoksemia arteri), b)pemberian obat-obatan (fenitoin, lidokain, atropine)

untuk menangani disaritmia jantung, dan c) insersi alat pacu jantung buatan sementara

transveous jika terdapat blok jantung komplit. Pemberian suplemen kalium menurunkan

ikatan digitalis dengan otot jantung sehingga menimbulkan efek antagonis langsung akibat

digitalis. Konsentrasi serum kalium sebaiknya diperiksa sebelum terapi diberikan karena

pemberian suplemen kalium pada pasien dengan konsentrasi kadar kalium yang tinggi dapat

akan memperberat blok atrioventrikular dan menekan kerja automatisasi pacu jantung ektopik

dari ventrikel berujung pada blok komplit jantung. Jika fungsi ginjal normal dan tidak ada

blok konduksi atrioventrikular, dapat segera diberikan kalium 0.025-0.050 mEq/kg/IV untuk

menangani kasus disaritmia jantung akibat keracunan digitalis yang mengancam jiwa.

Fenitoin (0.5-1.5 mg/kg/IV selama 5 menit) atau lidokain (1-2 mg/kg/IV) efektif untuk

menekan disaritmia ventrikel jantung akibat digitalis; fenitoin juga efektif untuk menekan

disaritmia jantung. Atropin, 35-70 μg/kg/IV, dapat diberikan untuk meningkatkan denyut

jantung untuk mengimbangi aktivitas sistem saraf parasimpatis yang berlebihan akibat

konsentrasi plasma toksik dari digitalis. Propanolol efektif menekan peningkatan automatisasi

akibat keracunan digitalis tetapi cenderung meningkatkan masa refrakter AV node sehingga

perlu dibatasi penggunaannya jika terdapat blok konduksi.

Keracunan digitalis yang mengancam jiwa bisa ditangani dengan memberikan

antibody (fragmen Fab) ke dalam obat sehingga menurunkan konsentrasi plasma glikosida

jantung yang ada untuk melekat pada membrane sel. Kompleks Fab-digitalis dieliminasi oleh

ginjal.

Digitalis Profilaksis Preoperatif

Pemberian digitalis profilaksis sebelum operasi pada pasien tanpa gejala dan tanda

kegagalan jantung masih kontroversial.Kerugian nyata penggunaan digitalis sebagai

profilaksis adalah perbedaan cakupan pemberian dosis terapeutik hingga toksik yang sempit

pada pasien yang tidak memerlukan terapi obat tersebut.Selain itu, mungkin agak sulit

membedakan disaritmia yang disebabkan oleh anestesi dan yang disebabkan oleh keracunan

digitalis. Adanya perubahan pada fungsi ginjal akan menurunkan konsentrasi serum kalium

oleh karena pasien hiperventilasi, dan meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatis yang

terjadi pada saat operasi sehingga meningkatkan kemungkinan meningkatnya efek

farmakologis digitalis.

Meskipun terdapat kerugian di atas, terdapat bukti bahwa pasien dengan keterbatasan

kontrol jantung bisa mendapatkan keuntungan dengan pemberian digitalis profilasksis.

Misalnya, pemberian digitalis preoperative per oral (0.75 mg dalam dosis terbagi sehari

sebelum operasi dan 0.25 mg sebelum induksi anestesi) menurunkan kejadian disaritmia

supraventricular postoperative pada pasien usia lanjut yang menjalani bedah thoraks atau

abdomen. Pemberian digitalis profilaksis juga menurunkan kejadian gangguan fungsi jantung

pada pasien dengan penyakit arteri koroner pada masa pemulihan setelah anestesi.Oleh

karenanya, bisa disimpulkan bahwa efek menguntungkan dari pemberian digitalis profilaksis

pada pasien yang telah dipilih selama periode preoperatif melebihi kemungkinan timbulnya

bahaya keracunan digitalis.Belum ada data pasti yang dapat mendukung tindakan

pemberhentian digitalis pada pasien preoperative termasuk pasien yang menjalani

cardiopulmonary bypass.Penting untuk meneruskan terapi selama periode perioperatif pada

pasien yang mendapatkan pengobatan kontrol denyut jantung.

Interaksi ObatQuinidine menghasilkan peningkatan konsentrasi plasma digoxin yang bergantung

dosis yang terlihat 24 jam setelah pemberian dosis pertama obat antidisaritmia. Efek

quinidine ini dapat disebabkan karena penggantian digoxin pada target pengikatannya di

jaringan.

Menurut teori, succinylcholine atau obat lain yang dapat meningkatkan aktivitas

sistem saraf parasimpatis dengan cepat bisa menyebabkan efek adiksi terhadap glikosida

jantung (digitalis). Disaritmia jantung juga dapat menyebabkan pelepasan katekolamin akibat

induksi succinylcholine dan mengakibatkan iritabilitas jantung.Namun demikian, secara

klinis tidak ditemukan bukti yang mendukung adanya peningkatan insidens disaritmia

jantung pada pasien yang diberikan digitalis dan succinylcholine.

Simpatomimetik dengan efek agonis β-adrenergik dan juga pancuronium dapat

meningkatkan kemungkinan disaritmia jantung bila diberikan digitalis.Pemberian kalsium IV

dapat mencetuskan disaritmia jantung pada pasien yang diterapi digitalis. Obat lain yang

menyebabkan hilangnya ion kalium pada ginjal meningkatkan kemungkinan hypokalemia

dan keracunan digitalis.Pemberian antasida oral dan digitalis secara bersama-sama

menurunkan absopsi gastrointestinal terhadap glikosida jantung.Fentanyl, enflurane, dan

isoflurane mencegah terjadinya automatisasi jantung akibat digitalis.

Penyekat Fosfodiesterase selektif (Noncathecholamine, Nonglycoside Cardiac Inotropic Agents)

Penyekat Fosfodiesterase selektif adalah kelompok heterogen komponen

nonkatekolamin dan nonglikosida yang mendukung aksi inhibisi kompetitif pada bagian

isoenzim PDE (PDE III). Inhibisi ini menurunkan hidrolisis cyclic adenosine monophosphate

(cAMP) dan cyclic guanosine monophosphate (cGMP), menyebabkan peningkatan

konsentrasi intraseluler cAMP dan cGMP pada miokard dan otot polos pembuluh darah.

Peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP menyebabkan stimulasi protein kinase dimana

substansi fosforilasi bbertanggung jawab terhadap fungsi masukan ion kalsium. Efek

katekolamin, yang disertai pula peningkatan konsentrasi cAMP akibat stimulasi β-

adrenergik, berpotensial terjadi karena inhibisi PDE III. Meskipun ditemukan isoenzim PDE

III pada otot polos jalan nafas, bronkodilatasi bukan merupakan efek dominan karena

cardiac-selective PDE III inhibitors.

Efek menyeluruh dari selective PDE III inhibitors adalah menggabungkan efek

inotropic positif vascular dengan relaksasi otot polos jalan nafas.Efek inotropic positi dari

selective PDE inhibitors terjadi akibat ibhibisi PDE III jantung, menyebabkan peningkatan

komponen cAMP miokardial.Selective PDE inhibitors bekerja tanpa terikat pada reseptor β-

adrenergik dan akan meningkatkan kontraktilitas miokard pada pasien dengan depresi

miokard akibat blokade β-reseptor dan pada pasien yang refrakter terhadap terapi

katekolamin. Selective PDE III inhibitors tidak hanya meningkatkan efek inotropic positif

dengan meningkatkan avaibilitas kalsium untuk aktivasi kontraksi tetapi juga menyebabkan

relaksasi diastolic dengan meningkatkan pengeluaran kalsium dari mioplasma.

Respon hemodinamik terhadap selective PDE inhibitors berupa peningkatan glikosida

jantung dan sejalan dengan kerja katekolamin.Obat-obat ini dapat digunakan bersama dengan

digitalis tanpa memicu terjadinya keracunan digitalis.PDE inhibitors memiliki keuntungan

klinis utama dalam manajemen gagal jantung akut (setelah infark miokard) pada pasien

dapat dilakukan kombinasi terapi inotropik dan vasodilator.

Amrinone

Amrinone adalah derivate bipyridine yang bekerja sebagai selective PDE III inhibitors

dan menghasilkan efek inotropic positif dan vasodilator yang bergantung dosis dengan gejala

klinis peningkatan cardiac output dan penurunan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri.Denyut

jantung bisa meningkat dan tekanan darah sistemik menurun.Terdapat kontroversi mengenai

kerja utama amrinone, apakah inotropik atau vasodilator.Amrinone tidak memiliki fungsi

anti-disaritmia ataupun menyebabkan disaritmia. Waktu paruh eliminasi obat adalah 6 jam

dan diekskresi melalui ur\in tanpa mengalami perubahan.

Jalur PemberianAmrinone efektif naik diberikan per oral maupun intravena. Pemberian dosis tunggal

0.5-1.5mg/kg/IV meningkatkan cardiac output dalam 5 menit dengan efek inotropic positif

yang menetap hingga 2 jam. Setelah injeksi awal, infus kontinyu 2-10 μg/kg/menit akan

memberikan efek inotropik positif yang bertahan selama pemberian infus (tidak terjadi

takifilaksis) dan selama beberapa jam setelah diberhentikan pemberian infus. Dosis maksimal

harian dari amrinone yang dianjurkan adalah 10mg/kg termasuk dosis awal pemberian yang

dapat diulangi 30 menit setelah penyuntikan pertama. Dilihat dari adanya ketergantungan

amrinone terhadap eksresi ginjal, diperkirakan bahwa dosis sebaiknya dikurangi pada pasien

dengan disfungsi ginjal berat. Pasien yang gagal respon terhadap katekolamin mungkin akan

berespon terhadap amrinone. Efek vasodilatasi amrinone bisa mempercepat rasio pendinginan

suhu tubuh selama kondisi hiotermi ringan untuk prosedur bedah saraf.

Efek SampingEfek samping amrinone umumnya adalah hipotensi yang kadang terjadi akibat

vasodilatasi.Trombositopenia mungkin dapat terjadi bila dilakukan terapi yang lama.Pada

hewan, pemberian lama amrinoneberkaitan dengan disfungsi hepatik. Secara keseluruhan,

indeks terapeutik amrinone 100:1 dibandingkan dengan 1,2:1 untuk glikosida jantung.

Milrinone

Milrinone merupakan derivate bypiridine yang menyerupai amrinone, dimana

menghasilkan efek inotropik positif dan vasodilator.Obat ini mempunyai efek minimal pada

laju jantung dan konsumsi oksigen miokard. Pemberian 50μg/kg/IV diiukti dengan infus

kontinyu, 0.5 μg/kg/menit, menjaga konsentrasi milrinone plasma tetap atau di atas

kadarterapeutik. Waktu paruh eliminasi obat milrinone adalah 2.7 jam dan 80% dari obat

diekskresi oleh ginjal tanpa diubah. Dosis milrinone sebaiknya dikurangi pada pasien dengan

disfungsi berat ginjal (Laju filtrasi glomerulus <50 ml/menit).Namun demikian,baik

milrinone ataupun amrinone memiliki rasio terapeutik yang luas dan resiko overdosis,

meskipun disfungsi ginjal masih ringan.

Milrinone dapat bermanfaat pada manajemen disfungsi akut ventrikel kiri yang dapat

terjadi setelah operasi jantung.Keberhasilan menyingkirkan pasien yang beresiko tinggi

akibat cardiopulmonary bypass mungkin dapat ditingkatkan dengan pemberian

milrinone.Efek inotropik milrinone berkurang akibat asidosis yang terjadi akibat penurunan

pembentukan cAMP pada otot asidosis.Meski kerja obat ini menguntungkan, pemberian

milrinone peroral yang lama dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien

dengan gagal jantung kronik yang berat.Hasil yang mirip terlihat pada pemberian specifik

PDE inhibitors, namun terlihat kemampuan peningkatan daya tahan hidup apabila diberikan

dalam dosis yang lebih rendah.

Enoximone dan Piroximone

Enoximone dan piroximone merupkan dericat imidazole yang kerjanya menyerupai

selective PDE III inhibitors untuk meningkatkan kontraktilitas miokard. Enoximone memiliki

waktu paruh eliminasi 4,3 jam dan dimetabolisme terutama di hepar. Farmakokinetiknya

dipengaruhi oleh fungsi ginjal/ Dosis enoximone adalah 0.5 mg/kg/IV diikuti dengan infus

kontinyu 5-20 μg/kg/menit.

Penyekat fosfodiesterase nonselektif

Theophylline

Theophylline (aminophylline merupakan theophylline dengan kompleks

ethylenediamine guna meningkatkan daya larutnya) adalah PDE inhibitor yang mampu

menghambat semua fraksi isoenzim PDE (I-V), berbeda dengan selective PDE III inhibitors.

Meskipun inhibisi PDE merupakan penjelasan untuk semua kerja theophylline, hal tersebut

bukan mekanisme utama yang terjadi pada konsentrasi terapeutik. Diperkirakan akumulasi

intraseluler cGMP yang bertanggung jawab terhadap relaksasi otot polos akibat theophylline.

Methylxanthines juga bekerja sebagai antagonis kompetitif pada reseptor adenosine yang

dapat menjelaskan beberapa efek theophylline pada sistem konduksi jantung dan SSP dan

dapat menekankan efektifitas theophylline melawan efek bronkokonstriksi. Thephylline

memiliki efek kompleks pada sirkulasi melalui kombinasi stimulasi batang otak, relaksasi

otot polos dan diuresis.

FarmakokinetikTheophylline dimetabolisme oleh hepar dan diekskresi oleh ginjal. Pengawasan yang

ketat terhadap konsentrasi plasma diperlukan karena terdapat variasi bermakna pada setiap

individu dalam merespon pemberian theophylline pada pasien disfungsi hati akibat kegagalan

jantung atau alkoholisme, pengobatan dengan cimetidine, atau usia yang sangat muda atau

sangat lanjut. Sebaliknya, merokok akan mempercepat metabolism theophylline. Waktu

paruh eliminasi theophylline adalah 8.7 jam pada dewasa yang tidak merokok dan 5.5 jam

pada dewasa yang merokok.

Efek SampingBerbeda dengan selective PDE III inhibitors, theophylline memiliki cakupan dosis

yang sempit. Misalnya, konsentrasi plasma terapuetik theophylline antara 10-20 μg/ml

dengan respon toksik, termasuk disaritmia jantung, menjadi lebih sering bila konsentasi

plama >20 μg/ml. Pada konsentrasi plasma toksik aminophylline, pemberian lanjutan dengan

anestesi inhalan dapat berhubungan dengan terjadinya disaritmia jantung. Aminophylline

dapat melewati plasenta dan menyebabkan keracunan pada bayi yang ibunya menerima terapi

obat ini selama proses kelahiran. Theophylline dapat merelaksasi sfingter gastroesofageal

menyebabkan refluks gastroesofagus.

Penggunaan KlinisPemberian aminophylline (loading dose 5mg/kg/IV diikuti dengan 0.5-1

mg/kg/jam/IV) telah direkomendasikan sejak dulu untuk menangani bronkospasme akibat

eksaserbasi asma. Namun demikian, derajat bronkodilatasi didapatkan dengan aminophylline

tidak berbeda dengan yang disebabkan oleh kerja agonis selektif β2-adrenergik. Oleh

karenanya, rekomendasi pemberian aminophylline intravena dilakukan hanya pada kondisi

dimana respon agonis β2 adrenergik dan respon produksi kortikosteroid tidak adekuat. Setiap

efek protektif dari aminophylline terhadap reaktivitas histamine terjadi karena pelepasan

katekolamin endogen.

Pentoxifylline

Pentoxifylline merupakan derivate methylxanthine yang meningkatkan fleksibilitas

eritrosit dan menurunkan viskositas darah serta meningkatkan aliran darah kapiler dan

mempengaruhi oksigenasi jaringan. Pasien dengan klaudikasio intermitten akibat penyakit

oklusi arterial kronik dari ekstremitas bawah memperlihatkan adanya perbaikan dalam 2-4

jam setelah pemberian dosis awal pentoxifynille 400 mg setiap 8 jam. Obat ini bukan

vasodilator maupun antikoagulan dan tidak berhubungan dengan aspirin ataupun

dipyridamole.

Efek sampingnya jarang tetapi dapat terjadi hipotensi, angina pectoris, dan disaritmia

jantung. Perdarahan atau pemanjangan waktu protrombin mungkin dapat terjadi bila

diberikan penghambat agregasi antikoagulan atau platelet. Pentoxifylline dapat digabungkan

dengan pemberian digitalis dan antagonis β-adrenergik.

Kalsium

Kalsium akan menghasilkan efek inotropic positif yang kuat setelah diijeksi yang

bertahan hingga 10-20 menit dan memberikan dampak meningkatnya volume sekuncup dan

penurunan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri. Denyut jantung dan resistensi vaskuler

sistemik menurun. Efek inotropic kalsium meningkat apabila sebelumnya memang telah

terjadi hipokalsemia. Resiko terjadinya disartimia jantung sebaiknya dipikirkan pada pasien

yang diberikan kalsium secara inravena serta mendapatkan digitalis terutama bila terdapat

pula hipokalemia.

Kalsium klorida 5-10 mg/kg/IV untuk dewasa dapat diberikan untuk meningkatkan

kontraktilitas miokard dan volume sekuncup pada pasien dengan cardiopulmonary bypass.

Kontraktilitas miokard akan menurun pada pasien dengan cardiopulmonary bypass akibat

hipokalsemia oleh karena a) penggunaan larutan kalium yang mengandung kardioplegia,

b)pemberian darah lengkap yang mengandung sitrat, c) pengobatan asidosis metabolic

dengan natrium bikarbonat. Larutan 10% kalsium klorida mengandung lebih banyak kalsium

dibandingkan 10% larutan kalsium glukonat meskipun availabilitas kalsium yang terionisasi

lebih dibandingkan pemberian melalui intravena.

Glukagon

Glukagon adalah hormone polipeptida yang dihasilkan oleh sel alfa pancreas.Seperti

katekolamin, glucagon meningkatkan pemberntukan cAMP, namun berbeda dengan

katekolamin, glucagon tidak berinteraksi dengan reseptor β-adrenergik.Tidak terjadi inhibisi

enzim PDE.Glukagon jga merangsang pelepasan katekolamin, namun bukan merupakan

mekanisme utama dari efek kardiovaskularnya.Indikasi utama pemberian glukagon adalah

untuk meningkatkan kontraktilitas miokard dan denyut jantung apabila terdapat blokade β-

adrenergik.Oleh karena glucagon adalah peptide, pemberiannya dilakukan secara IV atau IM.

Efek Kardiovaskular Glukagon yang diberikan dengan injeksi cepat (1-5 mg/IV untuk dewasa) atau infus

kontinyu (20mg/jam), dapat meningkatkan volume sekuncup dan denyut jantung tanpa

bergantung terhadap stimulasi reseptor adrenergik. Namun, takikardi yang terjadi mampu

mencegah terjadinya peningkatan cardiac output. Peningkatan tiba-tiba dari denyut jantung

dapat terjadi pada pasien dengan atrial fibrilasi yang diberikan glukagon. Tekanan arteri rata-

rata (MAP) dapat meningkat sedangkan resistensi vaskuler sistemik tidak berubah atau

menurun. Berbeda dengan simpatomimetik lainnya, glukagon meningkatkan automatisasi

pada SA node dan AV node tanpa meningkatkan automatisasi ventrikel. Efek terhadap ginjal

mirip pada pemberian dopamin, namun glukagon kurang poten. Berbeda dengan efek

kardiovaskuler akut ini, pemberian glukagon yang lama tidak akn=an efektif mencetuskan

efek inotropik dan kronotropik positif.

Efek SampingPada pasien sadar, pemberian glucagon intravena sering menimbulkan mual dan

muntah. Hiperglikemia juga dapat terjadi. Hipoglikemia paradoksikal dapat terjadi pada

pasien yang kekurangan cadangan glikogen hepar yang mendahului peningkatan pelepasan

insulin akibat glukagon. Hipokalemia menyebabkan peningkatan sekresi insulin dan

selanjutnya mempengaruhi perpindahan glukosa dan kalium. Glukagon merangsang

pelepasan katekolamin dan dapat mencetuskan hipertensi sistemik pada pasien dengan

feokromositoma yang tidak terdiagnosis. Untuk tujuan ini, glukagon 1-2 mg/IV digunakan

sebagai tes provokatif untuk diagnosis banding feokromositoma. Dosis glucagon ini akan

mencetuskan meningkatnya konsentrasi plasma katekolamin tiga kali lipat atau lebih dalam

waktu 1-3 menit setelah pemberian pada pasien dengan feokromositoma. Terjadi pula

peningkatan tekanan darah sedikitnya 20/15 mmHg.

Perangsang Kalsium Miofilamen

Perangsang Kalsium miofilamen (pimobendan, sulmazole, levosimendan) adalah

obat-obat inotropic positif yang meningkatkan kontraktilitas miokard yang tidak berkaitan

dengan peningkatan cAMP intraseluler atau konsentrasi kalsium.Obat-obatan ini

meningkatkan respon kontraksi miofilamen terhadap kalsium tanpa mengubah availabilitas

ion ini.Akibatnya, interaksi antara filamen aktin dan myosin lebih lama dan terjadi

peningkatan kontraktilitas miokard.Desensitasi miofilamen untuk mengaktivasi efek kalsium

dapat terjadi saat iskemia miokard dan obat ini dapat berguna pada kondisi tersebut.PDE III

menghambat perangsang miofilamen kalsium sehingga menyebabkan dilatasi arteri dan vena

yang juga dapat disebabkan oleh efek inotropik positif obat ini.