10

REFRATHEPATITIS VIRUS

Oleh :Putri Sillaq Sitanggang1061050055Pembimbing :Prof. Dr. J. Boas Saragih, SpPD-KGEH

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit DalamPeriode 15 Desember 2014 28 Februari 2015Universitas Kristen IndonesiaI. PendahuluanA. DefinisiHepatitis virus akut merupakan Infeksi sitemik yang dominan menyerang hati. Istilah hepatitis digunakan untuk semua jenis peradangan pada hati (liver). Virus hepatitis termasuk virus hepatotropik yang dapat mengakibatkan hepatitis A (HAV) , hepatitis B (HBV), delta hepatitis (HDV), hepatitis C (HCV), hepatitis E (HEV), Hepatitis disebabkan oleh virus memiliki beberapa tahapan tergantung dari durasi atau keparahan Infeksi. Yang dimaksud dengan hepatitis akut adalah Infeksi virus sistemik yang berlangsung selama kurang dari 6 bulan. Hepatitis kronis adalah gangguan-gangguan yang berlangsung lebih dari 6 bulan dan merupakan kelanjutan dari hepatitis akut. Hepatitis fulminan adalah perkembangan mulai dari timbulnya hepatitis hingga kegagalan hati dalam waktu kurang dari 4 minggu, oleh karena itu hanya terjadi pada bentuk akut.1

B. Epidemiologi Hepatitits Virus ATransmisi melalui fecal-oral ; endemic in under developed countries ; food borne and water borne endemic; outbreaks in day-care centers; residential institution2Hepatitits Virus BPercutaneous (jarum suntik), sexual, perinatal transmission. Endemic in sub Saharan Africa dan Southeast Asia, dimana hampir 20% populasi terkena infeksi, usualy early in life2Hepatitis Virus CHCV accounts for > 90% of transfussion assosiated hepatitis cases. IV drug use accounts > 50% of reported cases of hepatitis C. Sedikit kasus terjadi pada transmisi melalui sexual atau transmisi ibu-anak.2Hepatitis Virus DEndemik among HBV carriers in Mediteranean Basiem dimana ditularkan kebanyakan melalui non percutaneous means. Pada daerah bukan endemik (contoh Northern Europe, United State) HDC spread percutanously among HbsAg + intravena drug user (IVDU) by transfusion in homophilies and to a lesser extent among HbsAg + men who have sex with men.2Hepatitis Virus EEndemik hepatitis di India, bagian dari Asia dan Afrika. Dapat sembuh sendiri hingga 20% , kematian pada ibu yang sedang hamil.2

II. Tinjauan PustakaA. EtiologiAgen penyebab hepatitis virus secara umum dapat diklasifikasikan kedalam dua group yaitu hepatitis dengan transmisi secara enterik dan transmisi melalui darah. Transmisi secara enterikTerdiri atas virus hepatitis A (HAV) dan virus hepatitis E (HEV) : Virus tanpa selubung Tahan terhadap cairan empedu Ditemukan ditinja Tidak dihubungkan dengan penyakit hati kronik Tidak terjadi viremia yang berkepanjangan atau kondisi karier intestinal1. Hepatitis ADigolongkan dalam picornavirus, subklasifikasi sebagai hepatovirusDiameter 27-28 nm dengan bentuk kubus simetrikUnit tunggal (single stranded), molekul RNA linier : 7,5 kbPada manusia terdiri atas satu serotipe, tiga atau lebih genotipeMengandung lokasi netralisasi imunodominan tunggal,Mengandung tiga atau empat polipeptida virion di kapsomerReplikasi di sitoplasma hepatosit yang terInfeksi, tidak terdapat bukti yang nyata adanya replikasi di usus.Menyebar pada primata non manusia dan galur sel manusia2. Hepatitis EKemungkinan diklasifikasi pada famili yang berbeda yaitu pada virus yang menyerupai hepatitis EDiameter 27-34 nmMolekul RNA linier : 7,2 kbGenome RNA dengan tiga overlap Open Reading Frames mengkode protein struktural dan protein non struktural yang terlibat pada replikasi HEV RNA replicase, helicase cystein protease,methyltransferasePada manusia hanya terdiri atas satu serotipe, empat sampati lima genotipe utamaLokasi netralisasi imunodominan pada protein struktural dikodekan oleh ORF keduaDapat menyebar pada sel embrio diploid paruReplikasi hanya terjadi pada hepatosit

Tramsmisi melalui darahTerdiri atas virus hepatitis B, virus hepatitis D, dan virus hepatitis C : Virus dengna selubung (envelope) Rusak bila terpajan cairan empedu / detergen Tidak terdapat dalam tinja Dihubungkan dengan penyakit hati kronik Dihubungkan dengan viremia persisten1. Hepatitis BVirus DNA hepatotropik, Hepadnaviridae Terdiri atas 6 genotipe (A-H), terkait dengan derajat beratnya dan respons terhadap terapi 42 nm partikel sferis dengan : Inti nukleokapsid, densitas elektron, diameter 27 nm Selubung luar lipoprotein dengna ketebalan 7 nmInti HBV mengandung DNA partial dan : Protein polimerase DNA dengan aktivitas reverse transcriptase Antigen hepatitis B core (HbcAg), merupakan protein struktural Antigen hepatitits B e (HbeAg), protein non struktural yang berkorelasi secara tidak sempurna dengan replikasi aktif HBVSelubung lipoprotein HBV mengandung : Antigen permukaan hepatitits B. Dengan tiga selubung protein Lipid minor dan komeponen karbohidrat HbsAg dalam bentuk partikel non Infeksius dengan bentuk sferis 22 nm atau tubular.Satu serotipe utama dengan banyak subtipe berdasarkan keanekaragamana protein HbsAgVirus HBV mutan merupakan konsekuensi kemampuan proof reading yang terbatas dari reverse transcriptase atau munvulnya resistensi. Hal tersebut meliputi : HbeAg negatif mutasi precore/core Mutasi yan gdiinduksi oleh vaksin HBV Mutasi YMDD oleh karena lamivudinHati merupakan tempat utama replikasi di samping tempat lainnya.2. Hepatitits DVirus RNA tidak lengkap, memerlukan batnuan dari HBV untuk ekspresinya, patogenesitas tapi tidak untuk replikasiHanya dikenal satu serotipe dengan tiga genotipePartikel sferis 35-27 nm, diselubungi oleh lapisan lipoprotein HBV (HBsAg) 19 nm struktur mirip intiMengandung suatu antigen nuclear phospoprotein (HDV antigen)Mengikat RNATerdiri dari 2 isoforms : yang lebih kecil mengandung 195 asam animo dan yang besar mengandung 214 asam aminoAntigen HDV yang lebih kecil mengankut RNA ke dalam inti : merupakan hal esensial untuk replikasiAntigen HDV yang lebih besar : menghambat replikasi HDV RNA dan berperan pada perakitan HDVRNA HDV merupakan unit tunggal, covalently close dan sirkularMengandung kurang dari 1680 nukleotida, merupakan genom RNA terkecil diantara virus binatangReplikasi hanya pada hepatosit3. Hepatitis CSelubung glikoprotein. Virus RNA untai tunggalPartikel sferis, inti nukleokapsid 33 nmTermasuk klasifikasi flaviviridae, genus hepacivirusGenome HVC terdiri atas 9400 nukleotida, mengkode protein besar sekitar residu 3000 asam amino1/3 bagian dari poliprotein terdiri atas protein strukturalProtein selubung dapat menimbulkan antibodi netralisasiRegio hipervariabel terletak di E2Sisa 2/3 dari poliprotein terdiri atas protein nonstruktural terlibat dalam replikasi HCVHanya ada satu serotipe yang dapat diidentifikasi, terdapat banyak genotipe dengan distribusi yang bervariasi di seluruh duniaB. Faktor ResikoVirus Hepatitis A Pusat perawatan sehari untuk bayi atau anak balita Institusi unutk developmentally disadvantage Berpergian ke negara berkembang Perilaku seks oral-anal Pemakaian bersama pada IVDU (Intra Vena Drug User) Tidak terbukti adanya penularan maternal-neonatal Prevalensi berkorelasi dengan standar sanitasi dan rumah tinggal ukuran besar Transmisi melalui transfusi darah sangat jarangVirus Hepatitis B Penerima produk darah, IVDU, pasien hemodialisis, pekerja kesehatan, pekerja yang terpapar darah Transmisi seksual Penetrasi jaringan atau permukosa : tertusuk jarum, penggunaan ulang peralatan medis yang terkontaminasi, penggunaan bersama pisau cukur dan silet, tato, akupuntur, tindik dan penggunaan sikat gigi bersama Transmisi maternal-neonatal, maternal-infant Tidak ada bukti melalui fecal-oral

Virus Hepatitis C IVDU dan penetrasi jaringan, resipien produk darah Efisiensi rendah dan frekuensi rendah pada transmisi seksual Efisiensi rendah dan frekuensi rendah pada transmisi melalui maternal-neonatal Tidak terdapat bukti transmisi melalui fecal-oralVirus Hepatitis D IVDU, homoseksual atau biseksual, resipien donor darah, pasangan seksual Penyebaran melalui darah, transmisi seksual, dan maternal-neonatalVirus Hepatitis E Penularan melaui sumber air Transmisi maternal-neonatal Di negara maju sering berasal dari orang yang kembali pulang setelah melakkan perjalanan, atatu imigran baru dari daerah endemik3

C. PatofisiologiProses terjadinya peradangan jaringan hati oleh virus tergantung pada :1. Jumlah virus2. Virulensi (keganasan) virus3. Sistem kekebalan tubuh (sistem imun)Sistem kekebalan tubuhSistem imun bertanggung jawab untuk terjadinya kerusakan sel hati3 Melibatkan respon CD8 dan CD4 sel T Produksi sitokin di hati dan sistemikEfek sitopatik langsung dari virus. Pada pasien imunosupresi dengan replikasi tinggi, akan tetapi tidak ada bukti langsung3a. Sistem imun cukup baik Penderita tetap sehat Penderita terpapar virus sakit hepatitis akut sembuh sempurnab. Sistem imun tidak berfungsiPenderita terpapar virus tidak sakit menjadi carrier (pengidap) dapat menularkan pada orang lainc. Sistem imun terlalu aktif (reaksi sangat aktif)Menimbulkan kerusakan yang parah, luas dan menyeluruh pada hati -> hepatitis fulminans (kematian)d. Sistem imun bekerja setengahTerpapar virus -> hepatitis kronik Hepatitis Akut Hepatitis virus adalah penyakit yang biasanya sembuh dengan sendirinya, dengan kasus rendah sampai tingkat yang fatal Virus dapat masuk ke sirkulasi (biasanya melalui onokulasi oral atau parenteral atau berhubungan sex) dan terakumulasi pada sinusioid hati dan bagian dalam dari hepatosit. Virus bereplikasi di hepatosit dan menyebar masuk ke dalam darah empedu dan cairan tubuh yang lain. Durasi pada tingkat inkubasi spesifik dan bervariasi . pada pejamu tidak ada gejala selama masa inkubasi tersebut. Virus hepatotropik menyebabkan luka pada hati dikarenakan respon imun penjamu atau host atau dari virus secara langsung melukai hepatosi seluler dan respon imun humoral secara langsung melewati antigen virus ditemukan pada membran hepatosit penjamu dan atau sirkulasinya dengan bagian vaskuler. Hepatitis Kronis Hepatits virus kronik merupakan penyebab penyakit hati kronik, sirosis, gagal hati dan hepatosellular karsinoma (HCC) atau kanker sel hati di seluruh dunia Hepatitis virus kronik tersebut dapat berkembang dalam bentuk tetap. Beberapa berkembang menjadi fibrosis hati dan sirosis dan beberapa berkembang menjadi gagal hati atau HCC. Perkembangan tersebut mungkin terjadi dalam beberapa dekade. Pasien dengan hepatitis virus kronis memiliki limfosit sitotoksik dan respon limfosit CD4 yang lemah. Pasien dengan Infeksi kronik HBC mengalami kekurangan produksi limfosit sitotoksik atau respon interferon lemah, yang menyebabkan limfosit tidak tepat dapat mengarah ke sel targert yang terInfeksi. Jika replikasi virus terus terjadi dan kerusakan hepatosit tidak dapat dihambat, maka hepatosis yang berfungsi akan menurun bertahap. Fibrosis yang terajdi pada mekanisme perbaikan sel akan merusak atsitektur dasar sel, dan terjadialh nodul hepatik. Fibrosis hati dengan nodul yang menyebar tersebut disebut sirosis.1D. Manifestasi Klinik Infeksi dibagi menjadi 3 tahap didasarkan pada serologi virus : inkubasi, hepatitis akut, dan penyembuhan. Keparahan klinis penyakit bervariasi luas mulai dari tanpa gejala, hepatitis anikterik sampai ke hepatitis fulminan yang cepat menjadi fatal. Pada sebagian besar pasien hepatitis virus akut hanya menunjukkan gejala ringan dan kerusakan pada sedikit hepatosit. Penyakit dengan gejala ringan ini dikenal dengan hepatitis anikterik. Minimal kerusakan pada sel hati direfleksikan oleh peningkatan ringan serum bilirubin, gamaglobulin dan transaminase hati (ALT, AST), sekitar dua kali normal. Sebagian pasien mengalami kerusakn hepatosi yan gcukup banyak sehingga terjadi perubahan fungsi hati bermakna yang ditandai dengan menurunnya metabolisme dan aliran bilirubin menyebabkan terjadinya jaundice. Tahap preikterik sering berkaitan dengan gejala IFNluenza yang tidak spesifik seperti anoreksia, mual, muntah, rasa lelah dan malaise. Fase ikterik pada umunya disertai dengan demam, sakit perut, mual, muntah, urin berwarna gelap, alkoholic stools (tinja tanpa empedu), dan memburuknya gejala-gejala sistemik Gejala klinik disertai oleh kenaikan sedang sampai bermakna serum bilirubin, gama-globulin dan hepatik tranaminase (4-10 kali normal). Serologik virus dan antibodi penjamu dapat dideteksi pada tahap ini. Kebanyakan pasien dengan anikterik akut atau hepatitis ikterik dapat dipulihkan secara tuntas tanpa adanya komplikasi atau menjadi kronis. Durasi tahap penyakit dan risiko untuk meningkat menjadi kronis merupakan fenomena khusus virus.1E. Diagnosis Hepatitis Virus AIgM anti HAV saat akut atau early convalescent serum sample2Anti HAV yang positif tanpa IgM anti HAV mengindikasikan infeksi masa lampau3 Hepatitis Virus BHbsAg in serm (infeksi akut ataupun kronis) , IgM anti HBc (early anti HBc indikasi dari akut ataupun infeksi sedang berlangsung). Test yang sangat sensitif adalah mendeteksi HBV DNA dalam serum; bukan termasuk pemeriksaan umum atau rutin.2 Hepatitis Virus CAnti HCV dalam serum. Current third generation immunoassay incorporates protein from the core, NS 3 dan NS 5 region. Indikasi paling sensitif dari infeksi HCV adalah HCV RNA2 Hepatitis Virus DAnti HDV dalam serum (hepatitis D akut kadang dalam jumlah titer sedikit, is transient, chronic hepatitis D dalam titer yang tinggi is sustained)2 Hepatitis Virus EBelum tersedia pemeriksaan serologi komersial yang telah disetujui FDAIgM dan IgG anti HEV baru dapat dideteksi oleh pemeriksaan unutk risetIgM anti HEV dapat bertahan selama 6 mingu setelah puncak dari penyakitIgG anti HEV dapat tetap dideteksi selama 20 bulan3F. TatalaksanaPendekatan umum Penanganan Infeksi HAV yang terutama adalah terapi suportif termasuk diet sehat, istirahat, mempertahankan keseimbangan cairan, menghindari obat hepatotoksik dan alkoholTerapi obat tidak memperlihatkan yang jelas Hepatitis Kronis Pengendalian virus hepatitis akut adalah yang utama. Tindakan-tindakan umum meliputi dietm istirahat, menjaga keseimbangan cairan dan menghindari obat-obat hepatotoksik dan alkohol Pasien harus menghindari kelelahan Pengendalian/penanganan meliputi pemantauan perkembangan penyakit liver kronis dan pencegahan penyebaran penyakit Sementara interferon telah dipelajari untuk pengobatan HBV dan HCV akut, sekarang ini interferon bukanlah standar perawatan untuk pengobatan virus Hepatitis Fulminan Tidak ada pengobatan spesifik untuk kegagalan fulminan hati. Pengendalian hepatitis fulminan difokuskan pada deteksi, pencegahan komplikasi dan pengobatan komplikasi yang agresif Tindakan yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup pasien meliputi terapi pendukung yang intensif ditambah pemilihan dini untuk transplantasi hati. Tindakan spesifik meliputi :i. Terapi H2 bloker untuk mencegah pendarahan gastrointestinalii. Terapi antibiotik digunakan untuk Infeksiiii. Pengendalian edema otak meliputi pemantauan tekanan intrakranial dan pemberian manitol (0,3-1 g/kgBB sebagai pemberian larutan 20% lebih dari 20 menit) Hepatitis virus kronisYang harus diperhatikan pada pasien selama pengobatan adalah HbsAg nya positif lebih dari 6 bulan, dengan peningkatan serum aminotransferase yang menetap, terdeteksi tanda-tanda replikasi virus dalam serum dan tanda-tanda hepatitis kronis pada biopsi hatiStrategi yang dilakkan meliputi penggunaan antiviral dan imunomodulator Interferon Sekarang IFN adalah pilihan pengobatan untuk pasien-pasien tertentu dengan Infeksi HBV/HCVSekitar 33% dan 37% pasien merespon IFN dengan hilangnya HbeAg dan Hbv DNA. Prediksi respon sebelum pengobatan meliputi beban virus rendah dan ALT tinggi. Dalam hal iin, regimen IFNa-2a atau -2b adalah pilihan yang rasional untuk pasien-pasien HBV kronikPenggunaan IFN tidak dianjurkan pada pasien dengan sirosis dekompensasiLamivudin adalah alternatif IFN dan juga sangat bermanfaat pada pasien dengan beban virus rendah dan kadar ALT tinggiLamivudin telah berhasil digunakan dengan pemberian 100 mg sehari peroral selama52 minggu1,2. Durasi optimal pengobatan tidak diketahui. Lamivudin mempunyai lebih sedikit efek yang tidak diinginkan dibanding IFNRekomendasi pengobatan HCV kronis adalah kombinasi IFN dan ribavirin. Laju respn yan gmenetap dengan pengobatan ini adalah 35% 50%, terapi kombinasi dapat menyebabkan ruam,nausea, dispnea, faringitis, anoreksia, insomnia Transplantasi hatiMerupakan pilihan untuk pasien dengan tahap akhir kronis penyakit hati yang ada virus sekunder1,2

Tabel 1. 2

HAVHBVHCVHDVHEV

Viral propertiesSize Nucleic acidClassification27RNAPicornavirus42DNAHepadnavirus~55RNAFlavivirus-like~36RNA----~32RNACalicivirus like or alpha-virus-like

Incubation, days15 4530 18015 16021 14014 63

Transmission Fecal oral Percutaneous Sexual Perinatal ++++Rare?--------++++++++++++----++++UnknownUnknown----++++++++++------------

Prophylaxis Ig ; vaccineHBIg ; vaccineNoneNone (HBV vaccine for susceptibles)None

Daftar Pustaka

1. Yulinah, Elin dkk. ISO Farmakoterapi buku 1. PT. ISFI Penerbitan, Jakarta.20132. Harrisons medicine 18th edition 3. Sanityoso,Andri. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I edisi V. Interna Publishing, Jakarta. 20094. Diktat HepatologiPutri Sillaq , 106105005515 Desember 2014 28 Februari 2015