PENGARUH BEBERAPA KOMBINASI

ANTIOKSIDAN SODIUM METABISULFIT DAN ASKORBIL

PALMITAT TERHADAP STABILITAS W A R KETOKONAZOL

DALAM SEDIAAN SUSPENSI

FAKULTAS FARMASI IJMWXSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA

SURABAYA 1995

PENGARUH BEBERAPA KOflBINASX

ANTIOKSIDAN SODXUH RETUBISULFIT DAN t3SKORBIL

PALHITAT TERHflDAP STABILITGS KADAR KETOKOMAZOL

D&L&H SEDIfifiN SUSPENSI

SKRIPSI

Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh

gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi

Universitas Katolik Widya Mandala

Surabaya

1995

Oleh

Juliana Christine Wijaya

2443089027

Disetujui oleh

DRA. IDAJANI HADINOTO,

Pembimbing I Pembimbing I1

r L_: t -a .. -,. la y 2 . j i sy1.1kur saya pa11 j at .kan ke hadirat. --

Tuhan Yang Maha Esa yang t e l a h mel-impahkan rahma~. d2n

kax-uniaEya. ~ e h i n g g a azya dapat m e n y e l e s a i k a n s k r i p s i

yang seder-11a11a :in i.. Adapun s k r i p s i i n i gdibuat. ~int.ul.;

:n~rnenuh i ~ a i * . h s s . t ~ ~ y s r a t . mempero l e h ge lar Sar,i ana

Farmaai pa(A3 F s k u l t a s F a r - ~ ~ m s i T1nits-ersit-.as KatoliE: Wilslya

i.fa~!-3a la.

, - . . ~ ~ a g r . 3 i.i?efiy3dari b=.S17.q=. dal.am ysnyusunan s l r r7ipei In1

t e lah banyql-: me!-ic'i?;?at b imbingan dal; bantuan dax-i

T-. . . , t r .~tc~~~ai . -. p i i~a l c . maka ~,aiJa kest.-mpat.ari i n i saya

mengu~Z.apkan teriina kasih yang t a B tsrhjngga kepada :

1.. 1 . 1 . I t - iz . . ja~i Hadi.noto, Apt, MS dan ibu D r a . Sri

:;~l;art. i . Apt.. MS. z.elaku dosen liemblrnbing :gang t e . 3 ah

l - ~ a n . ~ i ~ L : n i 13in:bingan. i?or>ofigan. b z n t u a n .

,=er-.t-a s?l-.an dan petun. j L I ~ hinsgs t,t.zrsusunnya s k r i p s i

i n ! . . ? ,:. Fapak D Y F . :%ew;inijhy Wi d.j a j a . A p t . a e l a k u kepala

iai>orati>r.iufii Far-n:aset i k a Fnr f i lu las i yans t te l ah

1l;t2.nibe1%j jcsr: bani-i1311 f a s i 1 j. tas l~ .hos~at . i=. r i i~m u n t u k

n~e?aErpan;;ka~-: pe!~elit.iarl.

:1:. K 4 t . i . ~ ~ I,abora+i>riurn Llauar: Fersana Srniveraitas A i r -

iangga bes - r t . 2 :-;?.sf yang t+lah ~ e m b e r i k a n b a n t u , ~ i n

pem;..1-l.k;=aa?l bahari ~112 t u k p e n e l . i t ian.

4 . Kepala ~erpus t .skaan beserts. s t a f yang t e l a h m e m b ~ ? r - i -

ka.11 'i>an.tZuan f 2s i 1 i t.a s perpust .akasn dalam menyusun

. . . ek r j. ps; 1.n~ .

? z . Pani t . ia skripsi yang t .e lah herkenan memeriksa

skrip~i ini.

6 . Kedxa orarl; t ! ~ a dan a d i k s a y a yang t e l a h ii~embe~.ikan

bant,i.lan s ~ : ~ i r i t u a l n-ial.lputl m a t j e t - i i l se lama p e n e l i t i a n

f l ings-? t , r=rs~ .~sunnya s k r i p s i i n i .

7. Teman-t.omau s a y a sex-ta semua pihak yang t-elah mem-

b a n t u da l am ~ n e n y e l e s a i k a n p e n e l i t i a n i n i . r. zernogs Tuh:%n Yang Maha Kuasa me1 impahkan rahmst-

Nya atas semlla bantuan d a r i berbagai gihak t.ersebut di

at5.s dan harag)an saya semoga p e n e l i t i a n i n i d a g t s t

mernberj.kan manfaat b a s t pengembangan i lnm f armas i d i

masa yang a k a n datang.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PAFTAK LAMPIRAN x i

11.1. S t a b i l i t a s s ed i aan fa rmas i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1. deniz stabilitaa

11.1.1.1. S t a b i l i t a s kirnia ................. 11.1.1 .2 . S t a b i . 1 i t . a ~ f i s i k a . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.1.3. S t . a b i 1 i t . a ~ 2.~ikr~bio1ogi.k . . . . . . . . .

.. . . . . . . . . . . . . . IT.! 1 . 4 S t . a h i 1 i t . a ~ t .el~apex~t.ilr II.?.I.5. G t a b i l i t a s t o k s i k o l v g i k . . . . . . . . . . 11.1.2. Faktor--fakt .or >rang mempengaruhi s ta-

b i 1 . i t . a ~ sedi.aan fa rmas i . . . . . . . . . . . . ,- II.1.L.L. E'engaruh fisik . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.1.2.1.1. Pengaruh suhu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 2 . 1 . 2 . Pengaruh kelernbaban . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . T I . 1 . .2 .1 . . 3 . Pengaruh cahaya 11.1.2.1.4. Pengaruh r a d i a s i . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 2 . 2 . Fengaruh mikroorganisme . . . . . . . . . . 11.1.2.3. P~l lg3 r l lh k i m i ~ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T i . 1 .3 . Mekanisme ket . i ihakstabi lan kimia ....

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.3.3 H i d r o l i s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T I . 1 . 3 . 2 . C)lrsidasi

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I1 l . 3 . 3 . E.eaks i laiti .. TJ.l.4. L a j u dan o r d e r r e a k s i . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.4.1. L.a3u r e l k s i

1 1 . 1 . 4 :2. Qx>der reaksi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 4 . 2 . 1 . R r a B s i !?rder noi . . . . . . . . . . . . . . . v 11.2. A n t i c ~ k s i d a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - - . . . I1 -2.1. Ant.iokaiJ.2an se,?at.x . . . . . . . . . . . . . . . . . II.2.l.l.. A ~ l t i o k s i d a n a s k ~ r b i l palnitat . . . . 1 1 . 2 . 2 . Reduk to r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IT. 2,. '2. I. Ant icllcaidan sodium m e t . a b i s u l f i t . . 11.2.21. A n t i o k s i d a n s i n e : > g i s ..,...,.,....., 1 T - 3 . K ? t ~ : ' I < ? l 1 2 ~ ! 3 1 . . - . . - - . . . . . - - * . - - - . - - . . . 11.3.1. Farrnz1:~1!1igi. . . . . . . . . . . . , . , . . . . . . . . . 11.3.: 11ndikasi d a n d o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . .

* n 1'1 . ;;. -2. Farmakolr inet i l r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.4. Efek sam-ping ....................... 1 1 . 3 . Suspensl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T I - 4 . 1 . Fengendapan rialarn s u u y . ~ n s i . . . . . . . . . 1 1 . 4 . 2 . Fc;r.mlllasi. s u s p e ~ ~ s i . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4.?.1. Penbaaahan p a ~ > t ~ i k e l - p a r t i k e l . . . . . I I . 4. 2 . 2 . F'l!>iru 1 e a i dalam S , ~ ~ ~ - Z J C t;rir7ed ~.-rhicle IZ.S.:3. Evaiuasi s e d l a a n a u s p e n s i . , . . . . . . . ,

111. 11ETODC)LnGI PENELITIAN . . . . . . . . . . . . . . . . . - - . -

1 1 1 . 1 . F3aha.n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.2. A l a t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 . 3 . ,FZan,:a.ng-3!1 p e n e l i t i a n . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 -3.1. Eval .aas i dsta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TII.4, Tahapan p e n e l i t i a n . . . . . . . . . . . . . . . - . . 1 I . 4 T d e n t if i l r a s i Ir~t.i31<i7nazc~l . . . . . . . . . . I T 7: . 4 . 2 . I e i i a a n t i(:!rsidari ac2!Jiutil

n . : : t .2bisulf i t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - a . -11.4.3. 1 d e n t . i f i . k a s i a n t i - o k s i d a n a s k o r b i l

p a l m i t a t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - - . - . - T I T . 4 . 4 . Pembuatan (Ian penyimpanan s e d i a a n . 111.4.5. E v a l ~ ~ a s i s e d i a a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . P TI. 4 .5 . I . Penguj i a n k a r a k t e r i s t i k s e d i a a n . 111.4.5-1.1. P e n g u j i ~ n penampixan s e d i a a n . .

n T I I. 4.5.1.. ,.. . Ppnguj i a n v i s l c o s i t a s s tsdiaan . . -3 I I J . 4 . 5 . 1 . ,>. F ~ n g u ~ i i a n b e r a t . < j e n i s s e d i a a n .

I I I . 4.5.1.4. Pengu.j i a n pH s e d i a a n . . . . . . . . . . I I T . 4 . 5 . 1 . 5 . F e n e n t u m volume s e d i m e n t a a i . . TIT. 3 .5 ' . 1 .6 . Ferlgamatan ukuran p a r t i k e l . . . .

r> f 11.4.5. L. P s n g u j i a n s t > a b i l i t , a s k a d a r . . . . - . 1 IT. 4.5.2 - 1. Femt;ua.tan lar-ut .an baka induk . . TlI.4.5.2.3. Fembuat.an l a r u t a n baku k e r j a . . 1 2 1 . 4 . 5 . 6 . 3 . Penen tuan pan.jang gelombang

maksimum . . . . . . . . . . . . . - . - - - . - - - r , TT1.4.5.~.4. Pembuat,an Burva baku . . . . . . . . . .

I I1 -4.5, . 2.5 . P~nei i t .xaf i liarday I.r~+.-ti?l.:on~iz~i. t.-ialsi~~ s e d i a s n s u a p e ~ l s i . . . . . . . .

. IV HAEIL PENELITIA!? ..........................

. . . . . . . . . . . . . I:..; . 1 . Iden t i f i l r a z i !r, etokonazol IV.1.1. 1 d e n t . i . f i k s s i k u a l i t a t i f k e t o k a n 3 z o l I V . l ..I.. 3 . F e ~ n e r j a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... IV . 1.1.2. Pemer iksaan spekt.rum i n f r a m e r a h

k e t o k o n a z o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I . .L . 1.3. Femer i k s a a n suhu l e b u r k e t o k o n a z o l T V . 1 .. ? . Tdentifikasi k u a n t i t a t i f ketokonazol IV.2. Ident. ifikasi a n t i o k s i d a n i secara

. kualitatif i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IV . 3 . P~nguj ian I csralr t . e r i s t i k s e d i a a n

. . . . . . . TV . 3 . l . PenguJ i t n ponampi lan s e d i a a n

. . . . . . . Il? - . 2 . Fengu j i a n viskosit, a s sediaan . . . . . . TV.Z.3. P e n g u j i a n berat J e n i s s e d i a a n

IT? . 3 . 4 . Fer-tg~ij ian pH s e d i a a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IV . .3 . 5s . Fenentuan vol.ume s e d i m e n t a s i

. . . . . . . . . IV . C. . f . P.engamat.an ukuran part.i!:el . . . . . . . . . . . 17.4. Pengi.1.j i a n s t a b i l i t . as k a d a r

. . . . . . . f . 4 . l . Pembua7.a TI l a ru t . an ba1.u iilduk 1 T ? P . . . . . . . . . . . :. 4 .: Femt;uat.an l a r u t a n baku 3cer.j a IV . 4.2. Penent.uar! pansang gelomt-ang makslnlun-i I V . 3 . 4 . Pernbaatan kur::a haku . . . . . . . . . . . . . . . TV.4.5. Penen tuan kadar k e t o k o n a z o l dalam . . se!.~ x a a ~ ? ~ u s p e n s i . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V . PEMEAHASAN

T ' T J I I . SARAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

AESTRAK

r p c I 11. , 2 L ~ b . 1 1 C ? PEt‘JELJTIAN : PENENTUAN TETAFAN L A J I J FERLJEATA!? / Ir ( g / l i 3 1 7 m l . H A F ? I : . . . . . . 38

IV. RAfTi.3Kr.rMAN FcrJMTJS ANAIJA FLOK ACAK . . . . . . . . 4i31

7 1 . PI-:RMrJLA S E P I A A N KETOROPJAZOL DALAM SUS- F3ENET YANG MENGANDllNG A N T I t 7 K S I P A N SOPITJM

. . . . . METAHIS~!T,FIT DP.N ASKORFIT, PALM1TP.T 44

VT I. FEMPUPTAN LARrJTAN PAKU KERJA KETOKONAZOL 5 $3

TilII. ~ T J E ~ ~ T P F L K A S I ANTIOKSIDAP? SODITJM METAEI- GVLFIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

TX. I P E N T L F I K A S I A N T I O K S I D A N A S K O R B I L P A L - MTTAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

? - FENGUZ J A N P E N A M P I LAN E E D I A A N S U S P E N S I RETT)K\3flll,Zi?L FI?Rt.?ULA I , TI . T I1 . IY . . . . . 58

X I I J . pECJfl7r-rJ 1P.N ys 5EDIAAN SCJSPENS _7I KET$K::I?E.JA- . . . . . . . . . . . . . 2OL. FORMULA I . I J . I I I, IV f, 1

X61. PENEPJTTJA1.J VL?Lr_!I.IE S E D I M E N T A S 1 ! F ) SEDI AAf? S'ISPENSI KBTQK!Z!NAZOL FORMULA I . I I , I1 I . '7 I,? J . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3

YY I . LO(; DJ STRIBUS1 CJIIRMAL IrKrJRAfJ PART1 KEL SETIT AA?J StIJSFENS I KET?Ii[CiNAZL?L FGRMULA I .

. . . . . . . . . . . . . . . . 11. TTI. T r i (HART KE ( 31

XVI 11 . E:ARiI;A PI AMETEF: I TIT STRI EUSI :JTC!MLAH ?.IKI.lF(AQ? PART I KEL ZED1 AAP? SlJSFENSI KET{DRC!-

. r.IA:Sr:L FORMrJLA I TI. 111. IV . . . . . . . . . . .

3 . PEFJGr JKCJRAN N I LA1 A B G O R P S i LARIJTAN RAKLJ ;I-E£i.TA KETOKONAZOL 15 1 .2 DAN 253 . (7 ~ ~ g , / t n l PAT4 PANJANG GELQMFANG 264-274 nm . . . . . .

I. PEEJENTTJAN KP.DATZ I.'.ETOK[ZldAZ!-jL DALAM S E P I A - . . . . . . . . AN Sl JSPEQJSI Fr\FClqTJLA I I IT I IV

XXI T T . PEEiE?,ITUAPI TETAPAN L A J U F E R U R A I A f J t k )

KETf)I.:f)I'?AZiiL DALAM SETIIAAFJ SLISPENSI FQF- MITCA I. IT. TIT. TV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XX TV . FENENTIJAN SHELF-LI-FE ! t) g,3yL j KETC)E.;(3I\JP,Zi:'L I!AF.AM S E I I I A A N SLJSPENSI FOEPIIJLA I , IT.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TI]. IV

.7

9. R!.~r-~-a h11bunga:l ?4 f r~~k'i~ensi 7.7s. ukuran par t , i- 7 . ~ . . . . . . . . . . . * . . . . . . . . . Ire1 1-i d s r i for3m11la I E2 7

:. Rur-va hubungan 3; frekuensi vs. ukuvan p a r t i - ! T F ~ \\A'! . dar - i formula III . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6E:

! . Kur-~a 't~ul::.~ngar; ?A f fr-elrlLiensi vs . ukuran pa r ti- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . k e l it.^:), dari fc-.mn~~la IY 68

10. Kurva :l.cg distribusi normal ukuran p a r t , i k e l . da2.i fnrm-ula I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

11. Kurv:? 1 ~ 2 d i ~ t r i b u ~ i normal ukuran p a r t i k e l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . d R L- .'I f :> I-II;U 1 A :i I 70

j rr tiurv:? 19s r?istrib_lusi normal nkuran p a r t i l i e l . d a r i fr.irmul.a 111 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

1.3. Kur-va :!.!:$G - !Ji.str:il?usi normal ukura r~ partikel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . day i f!:>rrfiula IT! ... 72

14. Rurva hubungan a b s o r g s i vs. pan jang gelom- bang : n n ~ :l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

16. Rur-$3 hubungan Irad2r- k e t olronazol i % > vvs. wskt il pe!~yir~-(panan (hari.) . dar i formula I . . . 80

1.7. Kurva hubungan kadar ket.okonazo1 ( % I v s . w=iktu pecyirnp3nm (hari), d a r i fn rmula I1 . . 80

18 - l:uuy.:a hl.~b\~ngsn kadar ket okonazo l i 9; i vs . wr i l r t u penyimpanan ( h a r i \ . d a r - i f o rmula IT1 . 8i

1 - I . hublingan lradar k r t ok<2narr;o 1 c % ~i -~s. w q k t u p e n y i m ~ a n m thari), d a r i f o r m u l a IV . . 81

I? Rurv$=i h u b ~ ~ n g a n kadar k e t o k o n a z o l i % j vs. w a l c t u p e n y i m ~ s n a r , I hari ;. dari formula I-IV 8'2

LAMP I RAN H a laman

I . P:AFTAP I'JI L A 1 P,ILAPJGAI\J GELOMBANG SPEKTEUM 7 NFRAMER-AH KETClKQI'lAZOL H A S I L FENGAMATAN . . 95

TI. ri'NTrJH PERH1TIJNGAt.J T)IAMETER P A R 1 2ISTFLIFl7- .<I J1JMLhI.I UKllRAN PARTI KEL 3EDIAF.N S U S F E N S I 136

1 . A 1% FERHITIJNGAW S T A T I S T 1 I( ANAVA RLOK ACAM DENGAN U J I HSF I 5% i (PENENTUAN RAFAR) 97

IV. H A 3 I L PELHITUNGAN STATISTIK ANAVA ACAR :~EMPI!RNA DENGAN U J I HSP ( 5 % J ( PENENTUAN 1 ~ 1 100

V . HAS I L PERH ITUNGAN S T A T I ST1 K ANAVA ACAK SEMPI!RfdL4 DEPJGAN lJJ I HSCl ( 5% ! iPENENTUAN i. $y;' . . . - . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

irT . T'AFT!?R I'JILAI r TAEEL il = 5% DAN LX = 1% - . 106

I X . S E 3 T T F I K A T A N A L I S I E RETOKONAZOL . . . . . . . . . . 309

TeLa!l cii.ia!.-~-~!cax~ perli. .likiatl mengenai penga ruh beb2;.ral--js i.:or.iiir,iris~i 3nt iol :s idan sodium met.abieulfit dan ss l ic rb i , 1. pa l ln i f .~ . t t c t rhadsp ~ t ~ a b i l i t a s !radar I~e t~!~; l ronazol c!alsii; ~e~3t i ax-; s u s ~ e n s i . Penelitian ini her tu juan u n t u k men%et:~.h~.i- I.:nnbinaui ant i o k s i d a n scxliu~il 1net .abisuIf it. dat; I p a I n ~ i t . a t . yang p a l i n g o p t i m u m denali mp!i.~ainat.j. - ; : ,y~!- ,3e~n !radar-, t ,e t .apan l a j r ~ p e r u ~ ~ a i s r i (k:, .Jan saJ2 5 2 y- 2 j if.:=. < t.. ;:, ,.-. %, .; ._, ' ' ,", '

= ., ~'?1-:?:~:~,~:5. t . . ].:.eti;].1!;t:2z!;:i d lu~. la t , d,?.lam t=:x_v.at. ti:sc21n

fctl-i?:u?.3 y 3 1 2 3 -- lna~j.l~s-i:-~azj.ng n1~;:-,g~n!jung !r.etok!:,~;azcl 2 74. F.3223 I I . sud5a:ar-i t.anr.a dit .ambah an t . i i7ka idan; f0~~ilii113 I 1 . se,ri.i.aax deng2n a n t i o k s i d a n sndium metat:2i:31;:.fit. 0.1? tdan =.slror-hi1 p a l a i t . a t , 3.15%: fl3r-mula I TI . : 3 di=r,gan a i l t i c ;ks idan s ~ d i u r n m e t . s h i s u I f i t ( 7 , !,5:;.lfi 3;?,kr~r!:!il pai.i?iitat (3.:25%,: formu1.a IT,i,st?di.aan ,je~;g?;- .qnt i ! ? ] ~ s j cian ~ ~ 3 . 3 i uin m~tabi. s u l f i t C1 , 15X d21i a s k o r - 1;i l p,3 1.1:: t i rat (3. 1%. Metode yang d i g u n a k a ~ ~ dalarr, p e n e l i - t j an ~t.a?:, . i l i tas i n i 56alaiI ~?let.,:~de iii>nvel>sionai dan ,- ,,~ge!-~t.;la?i -. ii3!:],ary:iya eecr:ara 3pe!it,1'!>fil?t!3n1etr~i . -

I>.?x.i h?si.i. r,%..r:elit.ian menuri,jukE:an t;a?:i?rs i.ir,!:~mbii?aai 3n t+ , -? - - ; . Y e . -:- r/ar-Lc rilt.?n:i-,er-i ical2 day3 s t a h i l i ; s a z i yang pa- -

i n s ???.i.II.: ~ i j : l ] . ~ ~ ! l 3p!:{i~li-, rn.r;t .~bisu].fit . 0, 15?4 dan asl:!:~$ii .'.? t :'!,1;5:> [ t f ! : : ! ~ m i . ; ] . a IV), d l ~i?ana n?e~npuny.s,i ! l 2 ~ ~ : 3 7;

. 3 ] T = I ~ Z , ~ - . A J .... t~~.i--!i~~:. -- rr t.el-j<e!:il. ::i~,r: i,ai,.?,:; tt.er-besaz-.

.-a ... . \