pendahuluan kimia medisinal
DESCRIPTION
sebuah power point untuk yang mendalami bidang kimia medicinalTRANSCRIPT
BURGER (1970)
Merupakan cabang ilmu kimia dan biologi yang digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat: Menentukan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologi obat Menghubungkan prilaku biodinamik melalu sifat-
sifat fisik dan kereaktivan kimia senyawa obat Kerjanya: meliputi:
Isolasi Karakterisasi, dan Sintesa senyawa obat
IUPAC (1974)
Mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif “obat” pada tingkat molekul.
Serta melakukan studi indentifikasi dan sintesa produk metabolit obat dan senyawa-senyawa yang berhubungan
Taylor dan Kennewell (1981)
Studi kimia senyawa atau obat yang mempunyai efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, serta
melibatkan studi hubungan struktur senyawa kimia dengan aktivitas biologis serta mekanisme kerjanya pada sistem biologis,
dalam usaha medapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan
Ruang lingkup kimia medisinal (Burger 1980) Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman
yang secara empirik telah digunakan sebagai obat Sintesa struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang
mempunyai aktivitas pengobatan pontensial Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis
senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah
Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya
Mengembangkan rancangan obat Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik
Sumber obat
Obat alamiah: obat yang terdapat di alam, yaitu pada tanaman,
hewan, serta mineral
Obat semisintesis: obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal
dari bahan obat yang terdapat di alam
Obat sintesis murni: obat bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah
disintesa mendapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis
Dari 252 daftar obat esensial WHO (1985)1. Sintesis kimia (48,9 %)2. Semisintetik (9,5 %)3. Mikroorganisme (6,4%)4. Vaksin (4,3%)5. Sera (2%)6. Mineral (9,1%)7. Tumbuh-2an (11,1%)8. Hewan (8,7%)Golongan 1 s/d 8 menjadi telaah Kimia MedisinalGolongan 7-8 ditekankan pada bidang farmakognosi
Peran Sifat Kimia Fisika Obat dalam menjelaskan aktivitas Obat
Berperan penting dalam proses transfor transmembran obat hingga menuju reseptor
Kesesuaian Struktur bangun-ruang obat dengan reseptornya penentu terjadinya ikatan
Sifat tsb Obat umumnya diyatakan dalam suatu parameter kimia-fisika (lipofil, elektrofilik, sterik, konstanta disosiasi)
Parameter ini dimanfaatkan untuk menggambarkan secara kualitatif hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat (QSAR)
XENOBIOTIKA
METBOLITBIO
TRANSFORMASI
AKTIVASI EFEK TOKSIK
INAKTIVASI EFEK TOKSIK(DETOKSIFIKASI)
Biotransformasi
Biotransformasi diperlukan merancang pro-drug dan berperan
dalam memprediksi efikasi dan keamanan obat, sebagai dasar
penjelasan terjadinya efek toksik dan toksisitas senyawa obat
Perkembangan modern Teknologi IT (komputasi dan modeling)
Bioinformatik Biofisik
Biologi Molekuler Biokimia Bioteknologi
Molecular modeling Molecular Medicine
Pengembangan obatdengan cara Coba-coba (trail and eror)
1
50
2500
8000-10000Percobaan kimia pertama
Penapisan farmakologi
Uji toksisitas akut
Studi farmakologis diperluas
Uji Toksisitas kronik dan klinik
Diperlukan biaya yang sangat tinggi (untuk 1 obat sampai Rp 1 Triliun)
Dibutuhkan waktu yang panjang
Pengembangan obat baru melalui pendekatan rancangan obat yang rasional
Usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin
Tujuannya adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomis, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal, bekerja lebih selektif, masa kerja lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat
Skema Pengembangan Obat Baru dan Tahapan Uji Klinik
Pada Uji klinik fase I dilakukan uji pada “volunter” sehat:- Uji farmakologi klinik- Studi metabolik- Studi efikasi- Studi Farmakokinetik (untuk melihat apakah profil obat pada hewan uji sama dengan profil pada manusia)- Uji toksisitas (uj toksisitas kronik, uji karsinogenik, uji efek teratogenik)
Skema Pengembangan Obat Baru dan Tahapan Uji Klinik
Pada Uji klinik fase II dilakukan uji pada penderita dalam jumlah terbatas (50-300 orang) untuk melihat efek dan keamanan obatDiperlukan waktu dari 3 hingga 6 tahun
Skema Pengembangan Obat Baru dan Tahapan Uji Klinik
Pada Uji klinik fase III pada manusia dengan skala yang lebih luas, percobaan klinis pada volunter sehat dan pasien dengan model buta rangkap (double blind) :- dievaluasi efikasi dan toleransi obat,-monitoring efek samping yang jarang terjadi
Proses ini memerlukan waktu 3 s/d 5 tahun
Langkah-langkah rancangan obat
1. Mencari Senyawa penuntun “lead compound”2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau
modifikasi struktur molekul)3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara
antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas
4. Hasil analisis regresi – evaluasi dan merancang sejenis untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut
1) Mencari Senyawa penuntun
1. Penapisan acak Senyawa Produk Alam Penemuan antikoagulan dikumarol (sapi mati pada pendarahan
setelah makan tanaman sweet clover hay) Kokain dari tanaman Erytroxylum coca Morfin dari tanaman Papaver somniverum
2. Penemuan senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak sengaja Cahn dan Hepp (1886) salah peresepan: seharusnya naftalen
(pengobatan anti parasit) tetapi diberikan asetanilid, ternyata memberi efek antipiretik
Fleming (1929) penemuan antibakteri pinisilin, karena pada mendium bakterinya ada pengotor jamur
3. Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas Prontosil rubrum (zat warna)
1) Mencari Senyawa penuntun
4) Studi biomolekul dan endrokrinologi5) Studi perbandingan biokimia6) Analisis mekanisme aksi senyawa
multipoten7) Efek samping obat8) Uji hasil antara proses sintesis obat9) Merancang struktur kimia baru dan
penapisan aktivitas biologis
2) Pengembangan Senyawa Penuntun
Substitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten:
Pengubahan spektrum aktivitas Tujuan modulasi farmakokinetik yaitu mengatur
ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa obat
NH
CH3
CH3
NH2
CH3
NH
CH3
CH3
O
O
+ CH3+
+ Metilendioksi
amfetamin methamfetamin
metilendioksimetiamfetamin
3) Prosedur Pengembangan Obat
Dilakukan berbagai sintesa kimia bertujuan untuk mendapatkan obat baru
Pembuatan seri homolog Mengubah jenis atau kedudukan substitusi pada rantai
samping Menganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan
gugus yang ada Penyederhanaan struktur Konversi produk alami modifikasi kimia dengan petunjuk tetapan kimia-fisika, isosterik Pemisahan campuran isomer Pembentukan senyawa kembar, Modifikasi molekul secara alami Transformasi mikrobial
4) Rancangan Obat Rasional
Diperlukan pengetahuan: Mekanisme kerja obat dan sisi kerja obat pada
tingkat molekular dan elektronik Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia
dan aktivitas biologis Reseptor obat dan topografi tiga demensi Model interaksi obat-reseptor Efek farmakologi dari gugus yang spesifik Mekanisme reaksi kimia dan biokimia Biosintesis metabolit Perbedaan sitologis dan biokimia antar manusia
dan parasit
4) Rancangan Obat Rasional Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional dengan
berbagai program komputer: Rancangan obat, terutama
berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas obat,
Hubungan struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbital molekul
Grafik molekul, untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul
senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog Pengenalan pola, untuk seleksi senyawa-senyawa yang
diinginkan Kesesuaian reseptor, untuk
karakterisasi reseptor farmakologis, dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim, serta ikatan-kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor