kimia medisinal fix

28
Kimia Medisinal Disusun Oleh : Youngky Haryanto (I211120 Willy Prawira (I21112068) Agung Arif Perkasa (I21112061) Ya’jul Chairi (I211120 Suntoro (I211120 Rachmad (I211120 Chintya Vascarya (I211120 Eva Rosita (I211120

Upload: youngky-haryanto

Post on 12-Sep-2015

428 views

Category:

Documents


24 download

DESCRIPTION

Kimia medisinal

TRANSCRIPT

Kimia Medisinal

Kimia MedisinalDisusun Oleh :Youngky Haryanto (I211120Willy Prawira (I21112068)Agung Arif Perkasa (I21112061)Yajul Chairi (I211120Suntoro (I211120Rachmad (I211120Chintya Vascarya (I211120Eva Rosita (I211120

Stereokimia dan Sifat Elektronik ObatStereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktivitas biologis obat. Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor

Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat reseptor. Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi.Aktivitas obat tergantung pada tiga faktor struktur yang penting, yaitu:a. Stereokimia molekul obat b. Jarak antar atom atau gugusc. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekulPerbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa stereoisomer disebabkan oleh tiga faktor, yaitu:a. Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuhb. Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptorc. Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan reseptor yang sesuaiDua hal penting yang perlu diketahui adalah modifikasi isosterisme dan pengaruh isomer terhadap aktivitas biologis obat.

A.MODIFIKASI ISOSTERISMEIstilah isosterisme telah digunakan secara luas untuk menggambarkan seleksi dari bagian sruktur yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya, elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat.Langmuir (1919) mencoba mencari hubungan yang dapat menjelaskan adanya persamaan. Sifat fisik dari olekul yang bukan isomer, dan memberikan batasan bahwa isosteris adalah senyawa-senyawa, kelompok atom-atom, radikal atau molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron yang sama, bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik. Contoh: molekul N2 dan CO masing-masing mempunyai total elektron = 14, sama-sama tidak bermuatan ditunjukkan sifat fisik yang relatif sama, seperti kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan. Hal ini berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2, N3 dan NCO- serta CH2N2 dan CH2 = Co

IsosterisArti isosteris secara umum adalah kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.Contoh pasangan isosterik yang mempunyai sifat sterik dan konfigurasi elektronik sama adalah :a. Ion karboksilat (-COO-) dan ion sulfonamida (- SO2NR-) b. Gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon (-SO2-)c. Gugus klorida (-Cl) dan gugus trifluorometil (-CF3)

Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan untuk:a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas biologis yang dikehendaki.b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektifc. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal metabolit (antimetabolit)

BIOISOSTERISMEFriedman (1951) memperkenalkan istilah bioisosterisme, yang kemudian berkembang menjadi salah sau konsep dasar sebagai hipotesis untuk perkembangan kimia medisinal. Idealnya, bioisosterisme melibatkan pergantian gugus fungsi dalam struktur molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain dan pergantian tersebut akan menghasilkan senyawa baru dengan aktvitas biologis yang lebih baik.Burger (1970) menghasilkan bioisosterisme sebagai berikut:1. Bioisosterisme klasik2. Bioisosterisme non klasikBioisosterisme klasikAtom atau gugus monovalen, contoh : R-X-Hn, di mana X adalah atom C, N, O atau atom S, dan R-X, dimana X adalah atom F,Cl, Br, dan Ib. Atom atau gugus divalen, contoh : R-X-R', dimana X adalah O, S, CH2 atau NHc. Atom atau gugus trivalen, contoh : R-N=R', R-CH=R', R-P=R', R-As=R', dan R-Sb=R'd. Atom atau gugus tetravalen, contoh : R=N+=R', R=C=R', R=P+=R', R=As+=R' dan R=Sb+=R'e. Kesamaan cincin, contohnya: pergantian gugus dalam satu cincin, seperti gugus -S-, -O-, -NH-, -CH2-, -CH=CH-

Bioisosterisme nonklasika. Susbtitsi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang serupa dengan senyawa indukContoh: penggantian H dengan FContoh gugus bioisosterik nonklasik dapat dilihat pada tabel

b. Penggantian gugus dengan gugus lain yang tidk mempunyai persamaan sifat elektronik aau sterik tetapi masih menimbulkan aktivitas biologis yang sama.Contoh : penggantian gugus alkilsulfonamido (-SO2NH-R) dengan gugus hidroksi (-OH) pada turunan katekolaminc. Penggantian cincin dengan struktur nonsiklikContoh : penggantian cincin benzen dengan heksatriena (H2C=CH-CH=CH-CH=CH2)

Contoh modifikasi isosterisme1). Pergantian gugus sulfida (-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan cincin tioxanten, dengan gugus etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem cincin dihidrodibenzazepin dan dibenzosiklo-heptadien yang berkhasiat.

Tabel 17. Gugus-gugus deseptor dan metabolit kompetitif

Contoh gugus S pada promazin dan klorprotixen, suatu obat penekan sistem saraf pusat (tranquilizer), bila diganti dengan gugus etilen, menghasilkan imiptriptilin yang berkhasiat sebagai perangsang sistem saraf pusat (antidepresi).2). Turunan dialkiletilamin R X CH2 CH2 - N (R)2X = O, NH, CH2, S : senyawa antihistaminX = COO, CONH, COS : senyawa pemblok adrenergik3). Turunan Ester etiltrimetilamonium R-COO-CH2-CH2-N+(CH3)3CH3 Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkatNH2 Karbamikolin : masa kerja muskarinik panjangPenggantian gugus CH3 dengan gugus NH2 yang bersifat penarik elektron dapat meningkatkan kestabilan ester terhadap proses metabolime sehingga karbamilkolin, mempunyai masa kerja muskarinik lebih panjang disbanding asetilkolin

4) Obat antidiabetes turunan sulfonamidaTolbutamid dan klorpropamid mempunyai waktu paro biologis (t1/2) lebih panjang dan toksisitas yang lebih rendah dibanding karbutamid karena gugus tolbutamid merupakan gugus yang relatif labil dibanding gugus Cl, dan pada in vivo mudah teroksidasi menjadi asam karboksilat (t1/2 = 5,7 jam). Gugus Cl pada klorpropamid lebih tahan terhadap proses oksidasi sehingga masa kerja obat lebih panjang (t1/2 lebih besar dari 33 jam).5. Prokain dan prokainamidGugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam konduksi saraf. Resonansi dari gugus amida prokainamid akan kekuatan dipol gugus C=O, sehingga prokainamid mempunyai aktivasi anestesi setempat lebih rendah dibanding prokain. Struktur prokainamid lebih lebih stabil dibanding prokain karena lebih tahan terhadap hidrolisis oleh enzim esterase sehingga secara oral dapat digunakan untuk pengobatan aritmia jantung karena mempunyai masa kerja yang lebih panjang.

6. Antimetabolit purinAdenin dan hipoxantin merupakan metabolit normal dalam tubuh. Gugus NH2 dan OH pada C6 memegang peranan penting pada interaksi yang melibatkan ikatan hydrogen dari kedua basa, pada proses replikasi asam nukleat dalam biosintesis protein sel. Penggantian gugus-gugus tersebut dengan gugus SH, contoh : 6-merkaptopurin, akan memperlemah ikatan hidrogen, terjadi hambatan sebagian dari proses interaksi di atas sehingga kecepatan sintesissel menurun dan senyawa berfungsi sebagai antimetabolit (antikanker).Selain gugus isosterik dan bioisosterik dikenal pula gugus haptoforik dan gugus farmakoforik. Gugus haptoforik adalah gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor, sedang farmakoforik adalah gugus yang bertanggung-jawab terhadap respons biologis..Contoh gugus haptoforik adalah gugus-gugus besar sepertidifenilmetil yang terdapat pada difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotika) dan DDT (insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat pada prometazin (antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).Contoh gugus farmakoforik adalah gugus sulfonilurea (antidiabetes), sulfonamida (antibakteri), dan gugus sulfon (penghambat karbonik anhidrase)Gugus haptoforik dan farmakoforik dapat berinteraksi melalui mekanisme yang berbeda dengan tipe reseptor

Hubungan struktur-aktivitas SulfonamidaFitur kimia yang penting untuk aktivitas: sulfur yang berhubungan langsung dengan cincin aromatis Cincin aromatis Gugus para-amino Substitusi gugus heterosiklik aromatik pada N1 sangat poten Semakin negatif gugus SO2, semakin besar aktivitas (semakin kecil pKa dari SO2NH).

Pengukuran dari Koefisien PartisiKoefisien partisi adalah konsentrasi kesetimbangan zat terlarut dalam pelarut non-polar dibagi dengan konsentrasi yang sama dari pelarut polar. Ini dan kebanyakan aplikasi lainnya , yang pelarut polar air. Logaritma koefisien partisi, log P, telah berhasil digunakan sebagai parameter hidrofobik dalam 'extrathermo-dinamis' metodologi Hammett. 1-oktanol direkomendasikan sebagai pilihan untuk tahap non-polar (1) dan log P (ow) telah berhasil digunakan pada Kuantitatif Hubungan Struktur Kegiatan (QSAR) di bidang khusus berikut: obat dan desain pestisida ; farmakokinetik; anestesiologi ; transportasi lingkungan dan tanah mengikat ; toksikologi ; bioakumulasi ; protein folding ; Enzim mengikat ; Reaksi enzimatik dalam pelarut non-air ; dan host-tamu kompleksasi.

Dari rumus tersebut menunjukkan peningkatan aktivitas biologis sebanding dengan peningkatan lipofilisitas yang akan mencapai harga maksimumTerima Kasih