Kelompok 9DENY PRAYOGA

LINA AYUN NANDALARISKA LESTARI

Hubungan Struktur-Aktifitas Hormon Steroid

Hormon adalah senyawa yang secara normal dikeluarkan oleh kelenjar endokrin atau jaringan tubuh dan dilepaskan ke perederan darah menuju jaringan sasaran, berinteraksi secara selektif dengan reseptor khas atau senyawa tertentu dan menunjukkan efek biologis.

Hormon dapat dikelompokkan menjadi dua, yaitu :

1. Hormon kelenjaryaitu hormon yang dikeluarkan oleh kelenjar-kelenjar endokrin, seperti kelenjar adrenalis, pituitar, tiroid, pankreas, dan gonad

2. Hormon jaringanyaitu hormon yang dihasilkan oleh jaringan, seperti histamin, norepinefrin, dan serotonin

• Hormon steroid• Peptida• Turunan asam amino aromatik • Dan asam lemak

Hormon yang mempunyai struktur kimia bervariasi, seperti :

Hormon steroid

• Yaitu hormon yang mengandung inti steroid,karena mempunyai inti sama, maka ketentuan mengenai tatanama dan aspek streokimia juga sama.

• Contoh hormon penting yang mengandung inti steroid antara lain adalah hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar adrenalis bagian korteks

Hormon Steroid

1. Hormon Adrenokortikoid Mineralokortikoid Glukokortikoid

2. Hormon Kelamin Androgen Estrogen Progestin

Golongan hormon Steroid

1. Hormon adrenokortikoidmerupakan hormon steroid yang sintesis dari kolestrol dan diproduksi oleh kelenjar adrenalis bagian korteks. Pengeluaran hormon ini dipengaruhi oleh adreno cortico tropin hormone (ACTH) hormon ini disebut pula dengan nama : adrenokortikosteroid, adrenokortikal, kortikosteroid atau kortikoid.fungsi fisiologisnya berhubungan dengan sistem saraf pusat, otot polos dan stres

Hormon adrenokortikoid terbagi dalam dua kelompok yaitu :

a. Hormon Mineralokortikoidbiasa digunakan untuk pengobatan penyakit yang disebabkan oleh gangguan fungsi kelenjar adrenalis karena suatu hal seprti tumor kelenjar, sehingga produksi hormon menurun. Hormon ini dapat meningkatkan pemasukan ion natrium dan pengeluaran kalium ditubulus ginjal.

Mekanisme kerja Hormon Mineralokortikoid• Berhubungan dengan metabolisme elektrolit dan air.

Hormon ini memelihara fungsi normal ginjal, yaitu dengan mengatur pemasukan ion natrium dan pnegeluaran ion kalium.

• Pada tingkat molekul, hormon berinteraksi membentuk kompleks terpulihkan dengan reseptor khas yang tedapat pda bagian inti ginjal.

• Contoh : aldosteron, deoksikortikosteron dan fludrokortison

a. Deoksikortikosteron asetat, di guanakan untuk pengobatan penyakit Addison yang disebabkan oleh gangguan fungsi kelenjar korteks adrenalis kronik. Obat mempunyai waktu paro serum yang pendek ± 70 menit sehingga umumnya diberikan secra intramuscular atau dalam bentuk pelet yang di tanam pada subkutan. Dosis I.M : 6 mg 1dd. Dosis pellet :125 mg.Melepaskan kurang lebih 0,5 mg hormone/hari,diganti setelah 8-12 bulan pemakaian. Deoksikortikosteron pivalat, adalah bentuk ester yang mempunyai massa kerja panjang. Dosis 1.M. : 25 mg,tiap 1 bulan.

b. Aldosteron, merupakan senyawa normal yang dikeluarkan oleh kelenjar adrenalis yang berfungsi untuk mengatur keseimbangan elektrolit tubuh. Obat ini jarang digunakan secara klinik karena sangat mudah terurai.

c. Fludrokortison asetat, merupakan mineralokortikoid yang sangat kuat dan mempunyai aktivitas glukokortikoid moderat. Fludrokortison digunakan sebagai mineralokortikoid pengganti pada keadaan kerusakan kelenjar korteks adrenalis yang kronik dan untuk mengontrol hipotensi ortostatik. Senyawa ini sering pula digunakan sebagai anti radang untuk pemakaian setempat pada obat tetes telinga. Dosis oral : 0,05-0,01mg/hari, dosis setempat : larutan 0,1-0,5%.

Struktur Hormon Steroid

Mineralokortikoid

b. Hormon Glukokortikoid Biasanya digunakan klinik terutama untuk pengobatan kelainan jaringan kolagen, kelainan hematologis (leukimia) dan pernafasan (asma)untuk pengobatan rematik, pengobatan penyakit karena alergi tertentu,seperti dermatologis yang berat, penyakit saluran cerna dan penyakit hati. Hormon glukokortikoid juga efektif untuk pengobatan penyakit shock Addison,sembab otak,hiperklasemia,dan miasteniagarfis.

Mekanisme Kerja Hormon Glukokortikoid

• Hormon glukokortikoid berhubungan dengan metabolisme karbohidrat , protein dan lemak serta dapat merangsang sintesis glukosa dan glukogen.

• Efek antiradang hormon glukokortikoid berhubungan dengan kemampuannya untuk merangsang biosintesis protein lipomodulin yang dapat menghambat kerja enzimatik, sehingga mencegah pelepasan mediator proses keradangan, yaitu asam arkodinat dan metabolitnya.

Hubungan Struktur Aktifitasa. Secara umum,karakteristik struktur yang penting dari kortikosteroid adalah ikatan

rangkap c4 – c5,gugus keton pada c3.dan rantai samping 17 beta ketol (-coch2oh) karena dapat menunjang aktivitas. Sejumlah senyawa yang tidak mempunyai system c3 keto masih mempunyai aktifitas cukup besar sehingga diduga gugus ini kecil sumbangannya terhadap kekhasan interaksi obat reseptor.

b. Pada konsep interaksi obat-reseptor, cincin C dan D lebih penting disbanding cincin A dan B. Substitusi gugus 21-OH dengan flourin meningkatkan aktifitas gliko dan mineralokortiroid, tetapi substitusi dengan gugus CL atau Br akan menghilangkan aktivitas.

c. Adanya substituent 1-ene, meningkatkan aktifitas glukokortikoid dan mineralokortikoid.

d. Mineralokortikoid pada umumnya tidak mengandung gugus 11-OH dan 17-OH. Adanya substituent OH secara umum menghilangkan aktifitas mineralokortikoid.

e. Pada umumnya substituent gugus F, CL dan Br pada posisi 9α meningkatkan sktifitas mineralokortikoid dengan urutan F>CL>Br, demikian pula substitusi pada posisi 12α-F.

f. Adanya ikatan rangkap pada posisi C1-C2 dan substituen pada 6a-Cl, 16a- OH, 16a-OCH3, 16a-CH3, 17a-CH3 dan 16a-17a-ketal menurunkan secara bermakna aktivitas mineralkokortikoid.

Hormon Glukokortikoid

g. Secara umum struktur hormone glukokortikoid mengandung gugus keton atau hidroksi pada C11 dan gugus α-OH pada C17. Gugus β-OH ini sangat penting untuk interaksi obat-reseptor. Contoh : kortison, tidak aktif pada invitro tetapi aktif pada in vivo, oleh karena pada in vivo gugus keton pada C11 di reduksi menjadi gugus hidroksi (hidrokortison) sehingga senyawa dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor. Demikian pula prednisone, secara in vivo direduksi menjadi prednisolon.

h. Pemasukan gugus α-CH3 pada posisi 2, 6 dan 16 meningkatkan aktifitas glikokortikoid. Pemasukan gugus 2α-CH3 meningkatkan aktifitas glukokortikoid oleh karena pengaruh halangan ruangnya dapat mencegah reduksi gugus 3-keton, baik pada invitro maupun in vivo. Contoh : 2α-metilhidrokkortison, mempunyai aktifitas glukokortikoid lebih tinggi di banding hidrokortison.

i. Pemasukan substituent 9α-F dapat meningkatkan aktifitas.j. Pemasukan ikatan rangkap antara C1-C2 meningkatkan secara nyata aktifitas

glukokortikoid dan aktifitas antiradang.. pemasukan ikatan rangkap pada C1-C2 cincin A akan mengubah bentuk konformasi cincin sehingga interrksi dengan reseptor menjadi lebih baik dan menghasilkan peningkatan efek antiradang. Adanya ikatan rangkap pada posisi 9-11, bila tidak ada gugus oksigen pada posisi 6-7 tidak mempengaruhi aktifitas.1. Bentuk ester, seperti ester asetat, benzoate, butirat, heksanoat, kaproat, sipionat, diasetat, dipropionat, pivalat dan valerat, asetonid atau garam, seperti natrium fosfat dan natrium suksinat, dapat meningkatkan masa kerja obat. Bentuk ester dan asetonid merupakan pra-obat, pada in vivo senyawa dihidrolisis melepaskan senyawa induk aktif.

2. Hormon KelaminHormon kelamin pada umumnya merupakan turunan steroid, molekulnya bersifat planar dan tidak lentur. Kerangka dasarnya adalah siklopentanaperhidrofenantren yang bersifat kaku (rigid).

• Ada tiga aspek stereokimia hormone kelamin yang penting diketahui karena dapat mempengaruhi aktivitas , yaitu :

• 1.Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial• 2.Posisi gugus pada bidang, konfiguarsi α atau β, dan isomer

cis atau trans• 3.Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu

Hormon Kelamin terbagi dalam empat kelompok yaitu :

a. Hormon AndrogenHormon adrogen, seperti testosteron dan dihidrotestosteron, terutam dihasilkan oleh testis, dan dalam jumlah yang kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium.

Mekanisme Kerja Hormon AndrogenHormon androgen dapat meningkatkan transkripsi dan atau translasi ARN khas pada biosintesis protein. Testosteron oleh enzim 5-reduktase diubah menjadi 5-dehidrotestosteron dan bentuk aktif ini dapat mengikat reseptor khas yang terdapat pada testis, prostat, hipofisis dan hipotalamus. Pengikatan ini menyebabkan perubahan konformasi dan menimbulkan pengaktifan kompleks androgen-reseptor. Pengaktifan ini merangsang sintesis mARN khas, dan mARN yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai mengatur sintesis protein serta merangsang pertumbuhan sel.

Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi 2 kelompok yaitu :

1. Senyawa androgenik Contoh : testosteron, metiltestosteron, mesterolon, metandrostenolon, dan fluoksimesteron.

2. Senyawa anabolikContoh : oksimetolon, stanozolol, nandrolon, dan etilestrenol.

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3α-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas androgenik.b. Gugus 17β-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor,oleh karena itu

isomer 17β-hidroksi lebih aktif dibanding 17α-hidroksi.c. Testosteron,tidak dapat diberikan secara per oral karena oleh bakteri usus gugus 17β-hidroksi

akan dioksidasi menjadi 17β-keto yang tidak aktif.Selain itu testosteron mempunyai waktu paro pendek karena cepat diabsorpsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik.

d. Adanya gugus alkil pada C17α mencegah perubahan metabolisme gugus 17β-hidroksi sehingga senyawa dapat diberikan sehingga senyawa dapat diberikan secara oral.Contoh : 17α-metiltestosteron,dapat diberikan secara oral,walaupun aktivitasnya hanya setengah kali aktivitas testosteron bila dibandingkan dengan pemberian secara intramuskular.Makin panjang rantai C gugus alkil makin menurun aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya.Contoh : 17α-metiltestosteron lebih aktif dibanding 17α-etiltestosteron

e. Esterifikasi pada gugus 17β-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja obat.Bentuk ester bersifat lebih non polar,lebih mudah larut dalam jaringan lemak dan bila diberikan secara intramuskular dapat menghasilkan respons sampai ±2-4 minggu.Contoh: Testoteron propionat,testosteron enantat,testosteron fenilpropionat dan testosteron dekanoat.Testosteron propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa kerja yang lebih pendek dibanding ester-ester lain.

f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa,kecuali substitusi pada atom C4 dan C9.Contoh : Fluoksimesteron ,mempunyai aktivitas andronergik 5-10 kali lebih besar dibanding testosteron.Analog testosteron yang sering digunakan sebagai androgenik antara lain adalah mesterolon dan metandrostenolon.Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik ±sama dengan testosteron.

g. Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada otom C17-a, sehingga gugus 17B-OH mudah dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk ketoyang tidak aktif. Oleh karena itu nandrolon hanya diberikan secara intramuskular dalam bentuk ester fenllpropianot .

h. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah efek androgenik, demikian pula terhadap efek estrogenik.

b. Hormon Estrogen Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium, plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks adrenalis. Sebagian besar hormon estogeron alami pada manusia adalah estradiol, estron, dan estriol.

Mekanisme Kerja Hormon Estrogen • Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada organ

sasaran. Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina menyebabkan kornifikasi (pedangkalan), sel epitel, pada serviks dapat meningkatkan sekresi lendir dan menurunkan kekentalan lendir, dan pada kelenjar pituitari dapat merangsang pengeluaran gonadotropin. Pengikatan estrogen dengan reseptor khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti menyebabkan perubahan bentuk konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks estrogen-reseptor ke dalam inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di kromosom, memicu sintesis mRNA dan protein, sehingga meningkatkan pertumbuhan serta perkembangan jaringan saluran reproduksi.

Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok sebagai berikut:

1. Estrogen Steroid Adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan mengandung inti steroid

1.Estrogen alami. Contoh: estradiol, estriol, dan estron.2.Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol

dipropionat, estradiol valerat, estradiol sipionat dan estradiol enantat.

3. Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi.

4. Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol.

Hubungan Struktur Aktivitas 1. Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-senyawa

turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17β-estradiol. Penelitian lebih lanjut membuktikan bahwa 17β-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diabsorpsi di usus dan cepat pula dimetabolisis di hati. Oleh karena itu, 17β-estradiol hanya aktif pada pemberian intramuskular, sedang pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis.

2. Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas menunjukkan bahwa hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α, dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktivitas estrogenik.

3. Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis. D-Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron.

4. Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6, C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D dari estron akan pecah, membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.

5. Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat melepaskan estrogen bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara intramuskular. Contoh bentuk ester dari estradiol antara lain adalah ester 3-benzoat, 3,17-dipropionat, 17-valerat dan ester 17-siklopentilpropionat (sipionat).

6. Bentuk ester estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan aktivitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat.

Hubungan Struktur Aktivitas Estrogen Steroid

2. Estrogen Non SteroidAdalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan strukturnya tidak mengandung enzim steroid.Contoh : benzestrol, dienestrol, dietilstilbestrol, heksestrol, klorotrianisen dan metalenestril.

Hubungan struktur dan aktivitas• Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik antara

gugus-gugus yang dapat membentuk ikatan hydrogen, seperti gugus hidroksil, keton dan hidroksil fenol, dari hormon estrogen non steroid dan estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH dan 17-OH dari estradiol mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus hidroksil fenol dari dietilstilbestrol yaitu ± 14,5 Å. Jarak ini sangat penting dalam

• Hubungannya dengan pengikatan obat reseptor. Dari studi kristalografi dengan sinar x didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugus – gugus hidroksil dari estrsdiol adalah 10,9 Å sedang jarak antar gugus – gugus hidroksi fenol dari dietilstilbestrol = 12,1 Å. Dalam plasma, estradiol terdapat dalam bentuk hidrat, dimana jarak antara gugus 3 – OH dengan air hidrat = 12,1 Å, sehingga diduga bahwa air juga mempunyai peran penting terhadap efek estrogenik

Hubungan Struktur Aktivitas Estrogen Non Steroid

3. AntiestrogenAdalah senyawa yang digunakan sebagai perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam meningkatkan produksi FSHContoh : klomofen sitrat dan HMG

c. Hormon ProgestinAdalah hormon kelamin laki-laki yang dikeluarkan oleh korpus luteum dan plasentaMekanisme kerjanya, reseptor sitoplasma khas terdapat pada sel uterus.

Mekanisme kerja :• Progestin terdapat pada sejumlah jaringan seperti uterus, ovarium, hati, ginjal, servis,

kelenjar adrenalis, hipotalamus, dan vagina. Reseptor sitoplasma khas terdapat pada uterus. Efek progestin biasanya berhubungan dengan hormon estrogen , yang melibatkan beberapa proses fisiologi penting seperti perdarahan normal pada mensturasi, pelepasan ovum, menyiapkan endometrium uterus untuk menerima ovum, meningkatkan kontrasi uterus, memelihara kehamilan, dan menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek pemblokan terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan di sebabkan oleh peningkatan potensial membran , penghambatan pengangkutan ion kalium pada membran sel atau penghambatan pernapasan mitokondria.

a.Turunan progesteron 1.Progestin alami dan esternya, co : progesteron dan hidroksiprogesteronkaproat 2.Turunan progesteron, co : klormadinon asetat, didrogesteron, medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat. 3.Turunan 19-nonprogesteron, co : amadinon asetat dan nomegestrol asetatb.Turunan testosteron 1.Turunan testosteron, co : dimetisteron dan etisteron. 2. Turunan 19-nortestoteron,contoh: alilestrenol, etinodioldiasetat , levonorgestel, linestrenol, noretindron, noretinodrel, norgestrel dan kuingestanol asetat.

a. Turunan Progesteronprogesteron dida[at dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat sintetik dari diosgenin.progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh,waktu parohnya kurang lebih 15 menit,sehingga tidak efektuif bila diberikan secara oral.pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besr dibanding secara oral.

Hubungan struktur dan aktivitas 1) Djerassi(1953),telah dapat mensintesis 19-norprogesteron yang pada pemberian secara

intramuskular ternyata mempunyai aktivitas 8 kali lebih besar dari pada progesteron.2) Bentuk ester dari 17α-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa kerja

yang lebih panjang dibanding progesteron.hal ini disebabkan gugus 17α- ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus alkohol yang tidak aktif.selain itu bentuk ester dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak,membentuk depo,dan ester dilepaskan secra perlahan lahan.bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

3) Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi ikatan rangkap C4-5 dan gugus 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Contoh: medroksiprogesteron asetat.

4) 4).Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkatkan substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada posisi C6-7.Contoh: megestrol asetat dan klormadinon asetat.megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan karsinima endometrial.didrogesteron adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C dari 6-7-dehidroprogesteron.senyawa ini digunakan untuk memelihara kehamilan,tidak menimbulkan efek menskulinisasi,adrogenik dan estrogenik.

Hubungan Struktur Aktivitas Progesteron

b. Turunan TestosteronTurunan testosteron adalah progetin sintetik pertama yang digunakan secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi.turunan tersebut disintesi dari androstan (hormon kelamin pria).

Hubungan Struktur Aktivitas 1. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17a testosteron (etisteron), dapat mencegah oksidasi gugus 17B-keto

oleh bakteri usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Selain itu adanya gugus 17a etinil dapat meningkatkan kerapatan eleektron sehingga menunjang interaksi obat-reseptor, meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali lebih besar dibanding aktivitas progesteron, sedang pada pemberian secara parenteral aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitas progesteron.

2. Pemasukan gugus metil pada posisi 6a dapat menghabat metabolisme dan peningkatan aktivitas progestin. Contoh : 6a-metil, 17B-propiniltesteron (dimestiteron).

3. Hilangnya gugus metil pada C19 dari struktur testosteron (19-nortestosteron) akan meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas androgen. Turunan 19-nortestosteron mempunyai aktivitas penghambat ovulasi yang tinggi. 17a-etinil-19-nortestosteron (noretindron) pada pemberian secara oral aktivitasnya 5-15 kali lebih besar dibanding aktivitas progesteron. Noretindron pada pemberian secara oral aktivitasnya 10 kali lebih besar dibanding isomernya (noretinodrel), tetapi pada pemberian secara subkutan aktivitasnya hampir sama.

4. Penambahan gugus metil pada C18b’ misal pada norgestrel dan pada atom C9-C10 dan C11-C12 (gestrinon) akan menghilangkan aktivitas estrogenik dan progestinik, tetapi senyawa sangat aktif untuk pengobatan endrometriosis.

5. Bentuk ester pada gugus 17B-hidroksi mempunyai masa kerja lebih panjang. Contoh : nerotindron asetat, nerotindodron enantat dan etinodiol diasetat.

6. Hilangnya gugus keto pada C3’ misal pada linestrenol dan elilestrenol, meningkatkan aktivitas androgenik. Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam bentuk kombinasi dengan hormon estrogen adalah noretindro, levonorgestrel, etinodiol diasetst dan lineestrenol.

4. obat kontasepsi Senyawa- senyawa estrogen dan progestin yang ternyata berfungsi untuk mengatur siklus menstruasi. Dengan melakukan berbagai modifikasi struktur kemudian di kembangkan obat-obat kontrasepsi yang lebih aktif dan mempunyai masa kerja lebih panjang dan dapat di berikan baik secara oral maupun parenteral. Untuk lebih memperpanjang masa kerja obat di lakukan pemilihan pelarut yang sesuai atau di buat bentuk sediaan tertentu yang dapat melepaskan obat aktif secara perlahan-lahan.Mekanisme Kerja Obat Kontrasepsi• Untuk lebih memahami mekanisme kerja obat kontrasepsi di perlukan pengetahuan fisiologi

siklus menstruasi . siklus menstruasi di control oleh sistem yang terintergrasi dan melibatkan dua gonatropin yaitu luteinizing hormone (LH) dan Follicle stimulating hormone(FRH), yang berasal dari adenohipofisis,dua hormone hipotalamus,FSH Release Factor (FRF) dan gonadorelin (GnRH),ovarium dan salauran reproduksi. FRH DAN GnRH dapat merangsang pengeluaran LH dan FSH dari adenohipofisis,sedang LH dan FSH merangsang ovarium untuk memproduksi hormone estrogen dan progestin.

• Hubungan antara hipotalamus ,kelenjar pituitary,ovarium, dan saluran reproduksi pada siklus menstruasi.

Cara kerja hormon progestin dan estrogen sebagai kontrasepsi adalah mencegah prose ovulasi dengan cara menekan produksi LH dan FSH melalui mekanisme proses penghambatan kembali. Hal ini dapat terjadi karena adanya kadar hormon progestin dan estrogen yang tinggi di tubuh.