Kimia Medisinal 1

SULFONAMIDA

M. KUSWANDI

Kimia Medisinal 2

PENEMUAN SULFANIL AMIDA

Ernest Fourbou dari Pasteur Institute meneliti bahwa Prontosil Rubrum,zat warna merah, Bila dalam tubuh tikus jadi Sulfonilamid, menghambat Streptococci.

Gerhard Domagk ( dokter perusahaan) memberi prontosil kepada anaknya secara oral sembuh. Dia dapat hadiah Nobel.

Kimia Medisinal 3

Kimia Medisinal 4

Kimia Medisinal 5

PENGERTIAN Turunan p-aminobenzensulfonamid

(sulfanilamid), senyawa khas yang tersubstitusi pada N1 atau N4

Digunakan untuk pengobatan infeksi karena bakteri Gram-positif dan Gram-negatif tertentu, beberapa jamur, dan protozoa

Kimia Medisinal 6

Efektif thd penyakit yang disebabkan mikroorganisme :

Actinomycetes sp, Bacillus anthracis, Brucella abortus, Corinebacterium diphtheria, Chlamydia trachomatis, Eschericia coli, Hemophylus influenzae, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio cholerae

Kimia Medisinal 7

Kimia Medisinal 8

Kimia Medisinal 9

PENGGUNAAN TERAPETIK1. Sulfonamida untuk infeksi sistemik

2. Sulfonamida untuk infeksi usus

3. Sulfonamida untuk infeksi mata

4. Sulfonamida untuk saluran seni

5. Sulfonamida untuk pengobata luka bakar

6. Untuk kegunaan lainnya

Kimia Medisinal 10

1. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI SISTEMIK

Berdasar masa kerjanya :1. Masa kerja pendek (waktu paro < 10 jam)

contoh : sulfaetidol, sulfamerazin, sulfatiazol, sulfasomidin, sulfisoksazol

2. Masa kerja sedang (waktu paro 10-24 jam)contoh : sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfafenazol

3. Masa kerja panjang (waktu paro > 24 jam)contoh : sulfadoksin, sulfalen, sulfametoksipiridazin

Kimia Medisinal 11

2. SULFONAMIDA UNTUKINFEKSI USUS

Dirancang agar sedikit diserap dalam saluran cerna, dengan memasukkan gugus yang bersifat hidrofil kuat, seperti ptalil, suksinil, atau guanil, membentuk turunan sulfonamida yang mudah larut dalam air.

Di usus besar, senyawa dihidrolisis oleh bakteri usus, melepaskan pelan-pelan sulfonamida induk aktif

Kimia Medisinal 12

3. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI MATA

Untuk pengobatan konjungtivitis, infeksi mata superfisial lain, dan trachoma

Sulfasetamid Na (albucid Na) : pengobatan konjungtivitis ringan karena Haemophylus aegyptius, Streptococcus pneumoniae, dan Staphylococcus aureus. Sering pula untuk infeksi pada kulit dan membran mukosa. Waktu paro 10 jam. Dosis setempat untuk konjungtivitis, larutan atau salep mata 20%, 0,1 mL 3dd

Kimia Medisinal 13

LANJUT…..

Sulfasoksazol diolamin (gantrisin). Dosis setempat untuk konjungtivitis, larutan atau salep mata 4%; 0,1 ml 3 dd

Kimia Medisinal 14

4. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI SALURAN SENI

Untuk pengobatan infeksi saluran seni karena cepat diserap dalam saluran cerna sedang ekskresi melalui ginjal lambat sehingga kadar obat di ginjal cukup tinggi

Contoh : sulfasetamid, sulfadiazin, sulfaetidol, sulfameter, sulfametazin, sulfametoksazol, sulfasomidin, sulfisoksazol

Kimia Medisinal 15

Sulfameter, penyerapan dalam saluran cerna cepat tetapi ekskresinya sangat lambat, kadar serum tertinggi dicapai 4-8 jam setelah per-oral, waktu paro plasma 48 jam. Kadar obat dalam plasma yang tidak terasetilasi 90%. Dosis awal 1,5 gram, diikuti 0,5 g/hari

Kimia Medisinal 16

5. SULFONAMIDA UNTUK PENGOBATAN LUKA BAKAR

Umumnya untuk luka bakar yang terinfeksi oleh Pseudomonas sp atau Clostridium welchii

Contoh: Mafenid asetat ( Sulfamilon). Perak sulfadiazin

Kimia Medisinal 17

Mafenid asetat (sulfamilon), struktur homolog sulfanilamid. Berbeda dengan sulfonamid lain, senyawa ini TIDAK menghambat asam p-aminobenzoat.

Dosis : krim mengandung 8,5% mafenid dioleskan 2 kali sehari

Ag sulfadiazin, mudah larut dalam air, efektif secara setempat terutama thd Pseudomonas sp. pada luka bakar

Kimia Medisinal 18

6. SULFONAMIDA UNTUK PENGOBATAN LAIN-LAIN

Untuk infeksi membran mukosa dan kulit, contoh :

Sulfabenzamid dan Sulfasetamid Na Untuk pengobatan dermatitis herpetiformis,

contoh : sulfapiridin Untuk infeksi telinga, contoh:sulfasuksinamid Untuk infeksi mulut, contoh : sulfatolamid

Kimia Medisinal 19

LANJUT….

Untuk infeksi jamur, contoh : sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfametoksipiridazin

Untuk pengobatan malaria yang disebabkan Plasmodium falciparum yang kebal terhadap klorokuin. Contoh : sulfadoksin, sulfadiazin

Kimia Medisinal 20

KOMBINASI SULFONAMIDA

Kombinasi Campuran sulfonamidaUntuk menurunkan terbentuknya kristal

asetilsulfa di ginjalDapat digunakan thd bakteri yang sudah

kebal thd sediaan tunggal sulfonamidContoh = TRISULFA : Sulfadiazin 167 mg,

Sulfamerazin 167 mg, Sulfametazin 167 mg. Dosis awal 3 g, selanjutnya 0,5 g 4 dd,

sampai infeksi terkendali

Kimia Medisinal 21

Kombinasi sulfonamida dengan trimetoprimMenunjukkan aksi sinergis karena dapat

menghambat biosintesis asam dihidrofolat melalui dua jalur.

Sulfonamida dapat mempengaruhi penggabungan asam p-aminobenzoat dalam sintesis asam dihidropteroat

Trimetoprim, yang merupakan bagian struktur analog asam dihidrofolat, menghambat reduksi asam dihidroadi asam tetrahidrofolat

Kimia Medisinal 22

Kimia Medisinal 23

Keuntungan lain penggunaan kombinasi ini : terjadinya kekebalan kuman tidak

secepat seperti pada penggunaan bentuk tunggal dan cukup efektif terhadap bakteri yang sudah kebal terhadap sulfonamida lain

Kimia Medisinal 24

Contoh :Ko-trimazin : kombinasi sulfadiazin dan

trimetoprim (5:1). Dosis oral kombinasi sulfadiazin:trimetoprim (800mg:160mg), 2dd sampai infeksi terkendali

Kotrimoksazol (bactrim, bactrizol, corimol, trixzol). Kombinasi sulfametoksazol dan trimetoprim (5:1). Keuntungan karena keduanya mempunyai waktu paro biologis yang sama, sehingga diekskresikan denga kecepatan yang sama pula. Dosis oral (800mg : 160mg), 2dd sampai infeksi terkendali

Kimia Medisinal 25

Kelfiprim, kombinasi sulfalen dan trimetoprim. Perbandingan kadar 200mg : 250mg. Dosis awal 2 kapsul dosis tunggal, kemudian 1 kapsul 1dd sampai infeksi terkendali

Kimia Medisinal 26

Kimia Medisinal 27

MEKANISME KERJA

Sulfonamida mempunyai struktur mirip asam p-aminobenzoat,(PABA) suatu asam yang diperlukan untuk biosintesis koenzim asam folat dalam tubuh bakteri atau protozoa

Terjadi dalam pepton, jaringan tubuh, terutama setelah otolisis dan hidrolisis asam, nanah, bakteri, dan ekstrak ragi

Kimia Medisinal 28

Kemiripan struktur sulfonamid dan PABA, mengacaukan PABA oleh enzim yang penting untuk pertumbuhan bakteri

Sulfonamida berkompetisi dengan PABA pada lokasi yang sama dalam enzim, menghambat biosintesis dihidrofolat, kemudian tetrahidrofolat yakni pada proses transfer 1 karbon, kemudian akan mencegah/menghambat pembentukan biosintesis DNA, RNA, dan protein

Kimia Medisinal 29

Kimia Medisinal 30

Kimia Medisinal 31

Kimia Medisinal 32

Kimia Medisinal 33

Kimia Medisinal 34

Kimia Medisinal 35

Kimia Medisinal 36

Kimia Medisinal 37

Kimia Medisinal 38

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Untuk dapat aktif, gugus amino dan radikal sulfonil pada cincin benzena harus terletak pada posisi 1 dan 4

Gugus amino primer sangat penting untuk aktivitas karena banyak modifikasi pada gugus tersebut ternyata menghilangkan aktivitas antibakteri. Contoh : metabolit N4-asetilasi tidak aktif sebagai antibakteri

Kimia Medisinal 39

Lanjutan…

Bentuk yang aktif sebagai antibakteri adalah bentuk garam N1-terionisasi dan aktivitasnya akan meningkat bila substituen berupa heteroaromatik, sedang N1-disubstitusi tidak aktif sebagai antibakteri

Penggantian cincin benzena dengan sistem cincin yang lain dan pemasukan substituen lain pada cincin benzen akan menurunkan/menghilangkan aktivitas

Kimia Medisinal 40

Lanjutan… Penggantian gugus SO2NH2 dengan SO2-

C6H4-(p)NH2 senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Penggantian dengan CONH-C6H4-(p)NH2 atau CO-C6H4-(p)NH2 akan menurunkan aktivitas

Aktivitas antibakteri turunan sulfonamida pada pKa 6,0-7,4

Kimia Medisinal 41

EFEK SAMPING

Kerusakan ginjal karena pembentukan kristal yang sukar larut di ginjal oleh metabolit sulfanilamida dan asetil-sulfanilamid

Sulfanilamid pKa=10,4, dalam urin yang pH nya 6, terdapat dalam bentuk takterionisasi. Bentuk ini sukar larut dalam air sehingga mudah membentuk kristal dalam ginjal

Kimia Medisinal 42

Usaha membuat sulfanilamid lebih mudah larut dalam urin :

1. Meningkatkan volume dan aliran urin, dengan minum banyak air pada awal pemberian turunan sulfonamid

2. Meningkatkan pH urin sampai 10, dengan pemberian asam bikarbonat 1-4 g. pada pH basa, sulfanilamid akan membentuk garam yang mudah larut dalam air

Kimia Medisinal 43

Membuat turunan sulfonamida yang punya pka rendah, sehingga pada pH urin terdapat dalam bentuk terionisasi yang mudah larut dalam air. Contoh : sulfametoksazol (pKa = 6,1) dan sulfisoksazol (pKa =5,0)

Kimia Medisinal 44

Menggunakan campuran beberapa sulfonamida dengan dosis yang sama untuk mencapai dosis total. Contoh : trisulfa

Kimia Medisinal 45

EFEK SAMPING LAIN

Reaksi hipersensitivitas, seperti : sindrom Stevens-Johnson, alergi miokarditis, dan reaksi alergi lain, anemia hemolitik, anemia aplastik, agranulositosis, dan gangguan saluran cerna

Kimia Medisinal 46

Penggunaan sulfonamida secara luas dan tidak selektif sering menyebabkan terjadinya kekebalan pada bakteri.

Kemungkinan terjadinya kekebalan adalah peningkatan produksi asam p-aminobenzoat oleh bakteri. Bila mikroorganisme sudah kebal thd satu sulfonamida, pada umumnya juga kebal thd semua turunan sulfonamida

Kimia Medisinal 47

Resistensi muncul karena :

Naiknya produksi PABA oleh bakteri

Mengubah sensitivitas target pada enzim dihidropteroat sintetase, enzim lebih sensitif pada substrat alam

Amplifikasi gen dari enzim, enzim lebih banyak maka saturasinya oleh para antagonis menjadi sulit

Kimia Medisinal 48

Resistensi muncul karena :

Mekanisme bypass : mikroba dapat menggunakan asam folat dengan cara lebih efektif

Mereduksi permeabilitas sel terhadap sulfonamid, maka hanya sedikit obat yang ditransportasi ke dalam sel

Kimia Medisinal 49

Kimia Medisinal 50

Kimia Medisinal 51

Kimia Medisinal 52

Kimia Medisinal 53