(Bagian 3: Metabolisme)
ADME
2
Pendahuluan
Pentingnya studi metabolisme obat
Merancang pengaturan dosis
bahaya toksisitas
Mengevaluasi toksisitas
jaringan
berinteraksi dengan reseptor respon biologis
Prodrug masuk ke peredaran darah,
mengalami metabolisme menjadi obat aktif,
berinteraksi dengan reseptor respon biologis
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 5
Tujuan metabolisme
dan tidak toksik (bioinaktivasi atau
detoksifikasi), mudah larut dalam air, dan
dapat diekskresikan dari tubuh.
toksik dibanding senyawa induk (biotoksifikasi).
Hasil metabolit beberapa obat memberikan efek
farmakologis berbeda dari senyawa induk.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 6
Bioaktivasi dan bioinaktivasi
6
7
7
8
menjadi isoniazid antituberkulosis
Skema metabolisme obat
9
10
10
11
11
• Reaksi oksidasi • Reaksi reduksi
• Reaksi konjugasi • Konjugasi asam glukuronat • Konjugasi sulfat • Konjugasi dengan glisin dan glutamin
• Konjugasi dengan glutation atau asam
merkapturat • Reaksi asetilasi • Reaksi metilasi
12
Reaksi oksidasi meliputi: Hidroksilasi aromatik
Hidroksilasi alifatik
Hidroksilasi aromatik
13
14
14
15
15
16
Epoksidasi
16
17
Dealkilasi
17
18
Dealkilasi
18
19
19
20
20
21
Desulfurasi
21
22
Deaminasi
22
23
Reaksi reduksi
Banyak melibatkkan enzim-enzim NADPH-CYP-450
mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro,
dan azo
Reduksi aldehid dan keton
25
26
26
27
27
28
esterase atau amidase
Reaksi hidrolisis meliputi:
Reaksi hidrolisis
ester
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 30
Reaksi konjugasi asam glukuronat
Konjugasi dengan asam glukuronat
(glukuronidasi) merupakan konjugasi umum
karena:
berinteraksi secara enzimatik dengan asam
glukuronat.
cukup pada tubuh.
Reaksi konjugasi asam glukuronat
reaksi, yaitu:
D-glukuronat)
UDPGA ke substrat.
lain, seperti: ginjal, usus, kulit, paru, dan otak
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 32
Reaksi pembentukan β-glukuronida
32
33
Enol, ex: 4-hidroksikumarin
N-hidroksilamin, ex: N-hidroksidapson
N-hidroksilamid, ex: N-hidroksi-2-asetilaminoflueren
fenilasetat, dan asam sinamat
Reaksi konjugasi asam glukuronat
S-glukuronida
C-glukuronida
35
36
O-glukuronida
37
38
38
39
mengandung gugus fenol dan kadang terjadi
pada senyawa alkohol, amin aromatik, dan
senyawa N-hidroksi
terbatas dan digunakan terutama untuk
konjugasi beberapa senyawa endogen, seperti
steroid, katekolamin, dan tiroksin.
Reaksi konjugasi sulfat
1. Aktivasi sulfat anorganik menjadi PAPS
(koenzim 3-fosfo-adenosin-5’-fosfosulfat).
substrat dikatalisis oleh enzim
hati, ginjal, dan usus.
Reaksi konjugasi sulfat dari substrat
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021
41
42
42
43
43
44
44
45
45
46
46
47
47
48
48
49
contoh: amin aromatik primer (AR-NH2),
sulfonamida (H2N-C6H4-SO2-), hidrazin (-NH-
primer (R-NH2)
aktif dan detoksifikasi.
Obat yang mengalami reaksi asetilasi
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021
50
51
51
52
52
53
asetil koenzim A pada individu berjalan lambat.
Tipe asetilator cepat konjugasi dengan asetil
koenzim A pada individu berjalan cepat.
Variasi tersebut disebabkan adanya perbedaan
aktivitas enzim N-asetiltransferase
prokainamid.
Reaksi asetilasi dan biotoksifikasi
54
55
beberapa senyawa endogen, seperti:
untuk bioinaktivasi obat
metionin (SAM) dan dikatalisis oleh enzim
metiltransferase
Reaksi metilasi substrat
56
57
dan metilasi terjadi pada gugus hidroksi fenol posisi C3.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 58
Reaksi metilasi
58
59
Terimakasih