BIOKIMIA MEDISINAL

Adalah cabang dari ilmu kedokteran

yang menggunakan ilmu- ilmu

dasar untuk menjelaskan fenomena

hidup pada tingkat molekuler, sel,

organ dan organisme utuh

hubungannya dengan penyakit,

mencarikan serta mengembangkan

cara pencegahan dan pengobatan

berbagai penyakit.

ANTARAKSI ILMIAH DENGAN BERBAGAI ILMU

DALAM FARMAKOLOGI

Kimia Medisinal

Fisika

Mat, Statistik

Kim, Biokimia

Bio, Fisiologi

Mikro

Farmakognosi

Fitokimia

Farmakologi Terapi

Farmasetika

Kimia Farmasi

Biofarmasi

Tingkat Organ – Sel Molekul

Toksikologi

Patologi

Konsep Farmakologi Farmakologi Ilmu yang mempelajari obat dan

pengaruhnya terhadap fungsi fisiologis organ melalui proses kimia ataupun proses molekular sel yang mengaktivasi ataupun menghambat dari proses yang ada di tubuh.

Obat Bahan aktif (Molekul aktif)/ zat kimia yang dapat membawa perubahan dalam proses fisiologis tubuh manusia yang digunakan untuk mengobati, mengurangi, mencegah dan mendiagnosis penyakit.

Syarat dikatakan sebagai Obat :

1) Mempunyai aktifitas biologik

2) Aman

3) Mempunyai Karakteristik, seperti dosis, sifat fisika dan kimia, parameter farmakokinetik, dll

INTERAKSI TUBUH - OBAT

Obat

Konsentrasi Obat Dalam

sirkulasi sistemik

Konsentrasi Obat Pada

Tempat Kerja

Efek Farmakologi/

Indikasi Teurapetik Respon Klinik

Toksisitas Efikasi

ABSORPSI

Ikatan Dengan Reseptor

Obat Dalam Jaringan

METABOLISME

DISTRIBUSI

Terikat Protein Plasma

Bebas

EKSRESI

Farmakokinetik

(Perjalanan Obat

dalam Tubuh)

Farmakodinamik (Efek

Obat pada Tubuh)

APA YANG TERJADI SETELAH OBAT

DIBERIKAN?????

Drug at site

of administration

Drug in plasma

Drug/metabolites

in urine, feces, bile

Drug/metabolites

in tissues

1. Absorption

2. Distribution

4. Elimination

3. Metabolism

Modified from Mycek et al. (1997)

FAKTOR UTAMA FARMAKOLOGI

OBAT

(Bahan Kimia)

TUBUH

(Sistem Biologi)

Pengaruh Terhadap Tubuh Pengaruh Tubuh terhadap obat

Kerja/Efek Obat

Farmakodinamika

Nasib Obat Dalam Tubuh

Farmakokinetika

Antaraksi Kemodinamika

TUJUAN TEURAPEUTIK

Adalah mencapai efek menguntungkan yang

diinginkan dengan efek merugikan yang

minimal

Menentukan Obat Yang Tepat

Perlu Penentuan dosis yang tepat

Mempelajari aspek Farmakokinetik dan Farmakodinamik Obat

PRINSIP FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetik: Setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap

obat, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi.

Tahapan obat hingga mencapai Efek:

Sediaan Obat, C/

Tablet

Dengan zat aktif

Tablet pecah

Granul pecah zat aktif

terlepas dan larut

Absorpsi

Metabolisme

Distribusi

Ekskresi

Interaksi dengan

reseptor di

tempat kerja

Efek

Fasa Biofarmasi/

Farmasetik

Farmakokinetik Farmakodinamik

A. Absorpsi : Penyerapan obat

dari usus ke dalam sirkulasi Berkaitan dengan rute Pemberian Obat dan mempengaruhi

bioavaibilitas obat dalam tubuh

RUTE PEMBERIAN OBAT

Parenteral (IV)

Inhaled

Oral

Transdermal

Rectal

Topical

Parenteral (SC, IM)

VARIASI ABSORPSI OBAT

Oral Preparations

Liquids, elixirs, syrups Fastest

Suspension solutions

Powders

Capsules

Tablets

Coated tablets

Enteric-coated tablets Slowest

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION

The rate at which a drug leaves its site of

administration, and the extent to which

absorption occurs. (kecepatan obat meninggalkan

bentuk sediaannya , dan proses absorpsi tersebut

terjadi, menghasilkan:

Bioavailability (Ketersediaan hayati)

AN IMPORTANT CONCEPT:

BIOAVAILABIITY Def’n:

Fraction of a drug that reaches systemic circulation after a particular route of admin’n

Fraksi obat yang mencapai sirkulasi sistemik setelah rute tertentu admin'n

Affected by: 1st pass metabolism (eg:

Lidocaine, propranolol)

Solubility

Instability (eg: Penicillin G, insulin)

Seru

m C

once

ntra

tion

Time

Injected Dose

Oral Dose

Bioavaibility : Ketersediaan hayati, yaitu persentase obat

secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan

kerjanya.

Obat akan berkurang kadarnya melalui mekanisme:

i) Gangguan atau ketidaksempurnaan proses absorpsi di

dalam sistem saluran cerna

ii) proses metabolisme tahap pertama. (Metabolisme First

Pass). Obat yang diabsorpsi usus dibawa oleh darah

menuju ke hati dan mengalami metabolisme

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION

Faktor yang mempengaruhi absorpsi Obat:

Administration route of the drug (rute pemberian obat)

Food or fluids administered with the drug (ada tidaknya makanan dan minuman yang diberikan bersamaan obat)

Dosage formulation (Formulasi sedian obat)

Status of the absorptive surface ( Keberadaan permukaan absorpsi)

Rate of blood flow to the small intestine (kecepatan Aliran darah di USUS Halus)

Acidity of the stomach (Keasaman lambung)

Status of GI motility ( Keadaan motilitas GI)

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION

Routes

(rute pemberian obat mempengaruhi laju dan

tingkat penyerapan obat itu):

Enteral

Parenteral

Topical

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION

Enteral Route

Obat diserap ke dalam sirkulasi sistemik melalui

mulut atau mukosa lambung, usus halus, atau

dubur.

Oral

Sublingual

Buccal

Rectal

BUCCAL/SUBLINGUAL

absorbed though oral mucus membranes in mouth

buccal = cheek

BUCCAL/SUBLINGUAL

sublingual (SL) = under tongue

FIRST-PASS EFFECT Metabolisme obat dan jalur lintasnya dari hati ke

dalam sirkulasi)

(Obat yang diberikan melalui rute oral kemungkinan besar dimetabolisme terlebih dahulu di hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik – high first pass effect

The same drug—given IV—bypasses the liver, preventing the first-pass effect from taking place, and more drug reaches the circulation.

Obat yang sama diberikan dengan IV- melewati hati, mencegah efek-metabolisme pertama , dan lebih banyak obat mencapai sirkulasi.(Rute IV, tidak melewati hati)

FIRST-PASS EFFECT

Routes that bypass the liver: Sublingual Transdermal

Buccal Vaginal

Rectal* Intramuscular

Intravenous Subcutaneous

Intranasal Inhalation

*Rectal route undergoes a higher degree of first-pass effects than the other routes listed. (rute rectal, mengalami first pass efect lebih tinggi dibandingkan rute lain diatas)

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION

Parenteral Route (rute parenteral)

Intravenous*

Intramuscular

Subcutaneous

Intradermal

Intrathecal

Intraarticular

*Fastest delivery into the blood circulation - Tercepat

pengiriman ke sirkulasi darah

PHARMACOKINETICS: ABSORPTION

Topical Route (Rute Topical)

Skin (including transdermal patches)

Eyes

Ears

Nose

Lungs (inhalation)

Vagina

PHARMACOKINETICS: DISTRIBUTION The transport of a drug in the body by the

bloodstream to its site of action. (Proses transportasi obat dalam tubuh melalui darah menuju SOA/Site of Action)

Protein-binding

Water soluble vs. fat soluble

Blood-brain barrier

Areas of rapid distribution: heart, liver, kidneys, brain

Areas of slow distribution: muscle, skin, fat

DISTRIBUSI

Distribusi : Pendistribusian obat ke sistem peredaran

darah.

Obat akan didistribusikan dan diikat oleh protein plasma

(Albumin, Globulin, dll) dan diikat secara REVERSIBEL.

Berbagai Proses farmakokinetik SEPERTI DI ATAS

Obat Bebas Ekskresi

Biotransformasi

Absorpsi

DEPOT JARINGAN

BEBASTERIKAT TEMPAT KERJA

(RESEPTOR)

TerikatBebas

Obat Terikat Metabolit

VOLUME OF DRUG DISTRIBUTION

Drugs may distribute

into any or all of the

following

compartments: Plasma

Interstitial Fluid

Intracellular Fluid

Plasma (4 litres)

Interstitial Fluid

(10 litres)

Intracellular Fluid (28 litres)

It takes time for a drug to distribute in the body

Drug distribution is affected by elimination

Time

Seru

m C

once

ntra

tion

0

0.5

1.0

1.5

0

Elimination Phase

Distribution Phase Drug is eliminated

Drug is not eliminated

PHARMACOKINETICS: METABOLISM (ALSO KNOWN AS BIOTRANSFORMATION)

Transformasi biologis suatu obat menjadi

metabolit tidak aktif, senyawa yang lebih larut,

atau metabolit yang lebih kuat. Tempatnya di :

Liver (main organ) – organ utama adalah hati

Kidneys

Lungs

Plasma

Intestinal mucosa

Metabolisme :

Tujuan Utama Metabolisme : Mengeluarkan obat dalam

bentuk yang paling mudah, terbagi atas :

a. Fase I : Pengubahan bentuk menjadi lebih polar

b. Fase II : Proses konjugasi dengan asam glukoronat,

asam sulfat, asam asetat, atau suatu asam amino

lain yang dibantu oleh enzim sitokrom P 450.

DRUG METABOLISM

First pass

metabolism of drugs may occur as they cross the

intestine or transit the liver

eg: nitroglycerin

Other drugs may be destroyed before absorption eg: penicillin

Reaksi metabolisme mengakibatkan

penurunan pengiriman ke jaringan target

DRUG METABOLISM

Two Phases: I and II Phase I: conversion to

lipophilic cpds

Phase II: conjugation

Phase I involves the cytochrome P-450 system

Bertujuan untuk memudahkan proses pengeluaran senyawa obat dalam tubuh.

Drug

Phase I

Phase II

Oxidation Reduction Hydrolysis

Activation/Inactivation

Conjugation Products

Glucuronidation

PROSES METABOLISME DI DALAM HATI

CONTOH METABOLISME OBAT

PARAMETER FARMAKOKINETIK Volume Distribusi (Vd)

Ukuran tubuh yang tersedia untuk diisi obat (Terdistribusi di Plasma, Darah atau cairan plasma)

Cleareance/ Bersihan

Ukuran kemampuan tubuh untuk menghilangkan obat di dalam tubuh

Waktu Paruh (T ½)

Waktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh menjadi separuhnya selama eliminasi

Bioavaibilitas (ketersediaan hayati)/ F

EKSKRESI

Adalah prosesi eliminasi obat dari dalam tubuh.

Setelah obat menjadi bentuk yang in aktif maka

obat akan dikeluarkan dari ginjal melalui urin.

Namun bila ada pengaruh hati yang terlibat,

ekskresi akan dikeluarkan melalui sal cerna

Farmakodinamik: Bagian ilmu yang mempelajari efek biokimia dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya.

Tujuan mempelajari farmakodinamika adalah:

1. Meneliti efek utama dari suatu obat

2. Mengetahui interaksi obat dengan sel

3. Mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yangterjadi.

Berguna untuk : Dasar terapi obat yang rasional, yaitu:

1. Tepat Penderita

2. Tepat obat

3. Tepat diagnosis

4. Tepat indikasi

5. Tepat dosis, pemberian dan lamanya terapi

6. Tepat informasi

7. Tepat evaluasi

PRINSIP FARMAKODINAMIKA

A. Mekanisme Kerja

Bagaimana suatu obat dapat menimbulkan efek. Digolongkan menjadi:

- Secara Fisika : Contoh obat anestesi

- Secara Kimiawi : Misalnya Antasida

- Melalui proses metabolisme, seperti AB, diuretik

- Secara Kompetisi

B. Reseptor Obat, adalah : makromolekul seluler yang terdiri dari protein tempat

terikatnya obat untuk menimbulkan respon.

Contoh reseptor, reseptor asetilkolin (Ach),

dimana aktifasi Ach pada reseptor akan

membuka pintu /kanal sehingga Na bisa

masuk ke intraselular

Tugas IV : Mencari definisi dari agonis,

Antagonis (Kompetitif, non kompetitif),

dan agonis partial kaitan obat dengan

reseptor

C. Proses Enzimatis : Biasanya dikenal dengan sistem pencernaan

agar makanan siap diabsorpsi. Fungsi Enzim lain salah saru

contohnya adalah untuk menghasilkan Angiotensin sebagai

bahan vasokonstriksi.

D. Efek terapeutik, terbagi atas:

- Terapi kausal : Meniadakan penyebab penyakit

- Terapi Simptomatik : Hanya gejala penyakit

- Terapi Substitusi Obat menggantikan zat lazim yang ada di

dalam tubuh, Contoh : Estrogen, Insulin, dll

E. Efek Samping Obat : Segala Sesuatu khasiat yang tidak

diinginkan untuk tujuan terapi yang dimaksudkan pada dosis

Terapi. Obat yang ideal hendaknya bekerja dengan cepat untuk

waktu tertentu saja dan secara selektif, artinya hanya berkhasiat

pada keluhan penyakit.

F. Efek Toksik : Setiap obat digunakan pada dosis toksik yang dapat

mengakibatkan toksiksitas/keracunan.Berkaitan dengan jumlah

dosis.

G. Spesifik , adalah obat yang bekerja terbatas pada satu reseptor

H. Selektif, adalah obat yang menghasilkan satu efek pada dosis yang

rendah dan efek yang lain pada dosis yang tinggi. Contoh : Aspirin

80 mg digunakan untuk anti koagulan, Aspirin 500 mg digunakan

untuk antipiretik dan analgetik

I. Obat yang spesifik tidak berarti selektif, obat yang tidak selektif

pasti tidak spesifik.

II. Index Terapi adalah ratio/perbandingan antara LD (letal dose)50

dan ED(Efective Dose) 50

Pengujian dilakukan untuk

obat hipnotik sedatif pada 100

subjek, dimana dosis tertentu

akan memberikan efek hipnotik

pada 50 subjek dikatakan

ED50, dan memberikan efek

kematian pada 50 subjek untuk

dosis tertentu dikatakan LD50.

Semakit besar rationya

semakin aman digunakan

untuk pengobatan

Obat Yang memiliki Indeks

terapi sempit Obat Yang memiliki Indeks

terapi Luas

Dikenal dengan Theurapeutic window/Jendela terapi yaitu

konsentrasi obat antara konsentrasi obat minimal dan maksimal

yang dapat memberikan efek terapi

PENEMUAN

OBAT

Uji Klinik Kidneys and liver are two most important organs (ginjal dan

Hati, organ terpenting dalam memilih Objek)

In Phase I trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of people (20-80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects.

In Phase II trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people (100-300) to see if it is effective and to further evaluate its safety.

In Phase III trials, the study drug or treatment is given to large groups of people (1,000-3,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely.

In Phase IV trials, post marketing studies delineate additional information including the drug's risks, benefits, and optimal use.

Fase I Pada manusia sehat (20-80 orang), mengecek apa saja yang dapat ditimbulkan pada orang sehat. Dosis ; 1/50 dari dosis efektif pada hewan. (Skrining Farmakologi). Menilai keamanan, biological efek, metabolisme, kinetik dan interaksi obat

Fase II Pada Pasien sakit (100-300 orang), apakah berguna untuk kesehatan pasien, range dosis, metabolisme, kinetic. Dilakukan oleh Clinical Pharmacological dan Clinical

Investigasi

Fase III Dilakukan untuk memastikan apakah obat benar-benar berkhasiat ( 1000 – 3000 orang).Disini sudah dapat mendeteksi kemungkinan Efek samping obat hingga toksisitasnya

Fase IV Marketing drug Surveilance. Pengamatan pada obat yang sudah beredar.

UJI TOKSISITAS (PADA HEWAN)

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

EFEK FARMAKOLOGI

1. Umur

2. Jenis kelamin

3. Genetik

4. Faktor Lingkungan

5. Interaksi Obat-Farmakokinetik

6. Interaksi Obat – Farmakodinamik

7. Patofisiologis

PUSTAKA

1. Godman G, The Pahmarmacological Basic of Therapy, Ninth Edition, McGraw Hill

2. Sherwood, L , Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem, EGC, 2001

3. ……., AHFS Drug Information, ASHP, 1999

4. Lippincott’s, Illustrated Reviews pharmacology, 2nd edition (terjemahan)

5. Betram G. Katzung, Farmakologi Dasar dan Klinik, Ed IV (terjemahan)

6. Farmakologi dan Terapi, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran UI, 1995, Edisi 4.