Faktor Penyebab dan Akibat dari Kelainan Gen Aldehid DehidrogenaseStacia Cicilia*

Skenario C :

Di suatu pesta, seorang pria ditawari temannya minuman beralkohol, sebelumnya dia belum pernah minum alkohol. Setelah minum alkohol tersebut, wajah pria tersebut memerah dan mengeluh terasa panas. Setelah diperiksa oleh dokter, pria tersebut dinyatakan sensitif terhadap alkohol. Pembuktian secara genetika menunjukkan adanya kelainan gen aldehide dehidrogenase (ALDH).

PendahuluanLatar BelakangNegara bagian Barat seperti Eropa sudah pasti terbiasa dengan minuman alkohol kadar tinggi dikarenakan cuaca dan suhu yang sangat dingin. Hal ini membuktikan bahwa alkohol dapat membantu menghangatkan tubuh. Namun, di negara bagian Timur seperti Asia khususnya Indonesia tidak terbiasa dengan meminum alkohol kadar tinggi, sehingga dapat menyebabkan wajah menjadi merah dan terasa panas. Hal ini terjadi karena adanya kelainan gen yaitu gen aldehide dehidrogenase (ALDH). Kelainan gen ini bersifat genetik atau penyakit turunan. Karena banyak orang Asia mengalami kelainan ini, maka akan secara otomatis diturunkan kepada generasi selanjutnya. Gen ALDH merupakan gen yang menghasilkan enzim ALDH yang berperan dalam pemecahan berbagai macam molekul dalam sel. Enzim ALDH berperan dalam metabolisme banyak molekul termasuk lemak (kolesterol dan asam lemak lainnya) serta protein (asam amino).1 Enzim ini juga berperanan penting dalam metabolisme alkohol. Tanpa enzim ini,

*Universitas Kristen Krida WacanaJl. Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11470102012132 / C-6 / staciabeep@yahoo.comalkohol tidak akan dapat melakukan proses metabolisme dengan sempurna yang dapat menyebabkan terjadinya kelainan pada tubuh.TujuanTujuan dari penulisan makalah ini adalah supaya para pembaca dapat memahami tentang bagaimana gen dan segala informasi di dalamnya yang mampu membuat sintesis protein terganggu karena adanya mutasi gen. Selain itu, pembaca akan semakin mengerti apa yang menyebabkan pria yang ada pada kasus PBL sensitif terhadap alkohol yang di minumnya, serta penyebab terjadinya kelainan gen ALDH.

PembahasanSeperti yang kita tahu, protein di dalam tubuh dapat ditemukan dalam wujud enzim, hormone, maupun pigmen. Jenis dan rangkaian asam amino dalam protein menjadikannya berbeda antara yang satu dengan yang lain. Hubungan antara genotip dan fenotip yang terjadi pada polimer suatu asama amino pada protein disebut sintesis. Sintesis protein terjadi melalui 3 tahap, yaitu replikasi, transkripsi, dan translasi. ReplikasiKomponen-komponen penting dalam melakukan replikasi, yaitu :a. DNA polymerase : enzim yang mengkatalis pemanjangan rantai nukleotida satu dengan lainnya.b. Deoksiribonukleosida trifosfat : berupad dATP, dTTP, dGTP, dCTPc. DNA ligase : yang mengkatalis reaksi penyambungan fragmen-fragmen hasil polimerisasi.d. DNA template : DNA induk untuk sintesis DNA baru primer.

Proses replikasi ini berjalan secara bertahap, yaitu melalui pembentukan fragmen okazaki. Ada 3 proses terpenting pada replikasi DNA, yaitu : Pengenalan situs awal replikasiDilakukan oleh satu protein komponen polymerase DNA, yakni protein DNAa yang dihasilkan oleh gen dnaA Pengudaran pilinan heliks ganda menjadi utasan tunggal dan membentuk percabangan replikasiTiga protein dan enzim yang berperan, yaitu : helicase, girase, dan protein pelindung utas tunggal ( PPUT ) Sintesis rantai polinukleotida baruDilaksanakan oleh tiga jenis enzim yaitu : polymerase RNA (primase) untuk proses inisiasi, polymerase DNA untuk perpanjangan rantai DNA, dan ligase untuk penyatuan fragmen DNA. 2

Transkripsi Transkripsi merupakan proses sintesis langsung RNA dari DNA. Pada saat inti sel memerintahkan perlunya sintesis protein, informasi DNA dialihkan melalui RNA pembawa pesan yang disebut RNA messenger (mRNA). mRNA berisikan salinan langsung pasangan basa dari DNA. Tahap inilah yang dinamakan dengan transkripsi. Transkrip berarti salinan. Kode genetic disalin dari DNA untuk dibawa keluar dari ukleus menuju lokasi pembuatan protein di ribosom yang berada di sitoplasma. Urutan basa nitrogen yang dibawa keluar nucleus dalam mRNA ini dinamakan sebagai kodon. Dalam proses transkripsi, banyak proses enzimatik yang terjadi, seperti pemutusan ikatan-ikatan hydrogen pada rantai DNA serta pembacaan urutan basa nitrogen yang prosesnya mirip dengan duplikasi DNA. Tahap inisiasi transkripsi dimulai dengan pengenalan daerah gen di DNA oleh enzim RNA polymerase. Daerah ini dinamakan dengan promoter, yakni tempat dimulainya sintesis pasangan DNA oleh mRNA. Daerah DNA yang disalin hanyalah satu bagian rantai saja yang dinamakan dengan sense ( daerah template ) dan rantai yang lainnya dinamakan rantai antisense. Pembacaan DNA oleh RNA polymerase ini dimulai dari ujung 3 menuju ujung 5 dan tidak pernah sebaliknya. RNA polymerase akan membuka ikatan double helix pada baian gen yang dikenali dan kemudian akan menyalin urutan basa yang ada pada DNA sense ( template ) sehingga terbentuk DNA baru dari arah ujung 5 menuju ujung 3. Proses ini dinamakan elongasi.Proses transkripsi diakhiri jika gen di daerah rantai template telah selesai dibaca ( terdapat kodon stop ). DNA memiliki mekanisme agar RNA polymerase dapat mengenali akhir dari gen dengan kode basa tertentu, daerah ini dikenal dengan terminator. Proses akhir dari transkripsi ini dinamakan dengan terminasi. Setelah itu mRNA akan keluar dari DNA menuju ribosom di sitoplasma.

TranslasimRNA mengandung urutan basa yang akan diterjemahkan menjadi protein (asam amino). Kode genetic yang dibawa di dalamnya (kodon) dibaca dalam urutan tiga basa (triplet) menjadi protein. Proses penerjemahan kodon menjadi protein atau yang disebut dengan translasi. Ribosom, sebagai tempat pembuatan protein terdiri atas dua bagian yang disebut subunit kecil dan subunit besar. Secara garis besar, translasi dibagi menjadi tiap tahap, yaitu inisiasi, elongasi, dan terminasi. Pada tahap inisiasi, mRNA akan menempel pada subunit kecil robosom. Subunit kecil ini akan mengenali kode awal genetic AUG dari mRNA yang disebut sebagai start kodon. Subunit besar robosom kemudianakan bergabung dengan subunit kecil membentuk kompleks ribosom. Proses penerjemahan ini dibantu oleh tRNA yang membawa pasangan kodon dari mRNA. Pasangan basa tRNA di ribosom ini dinamakan sebaai anticodon. tRNA akan dating membawakan pasangan basa yang sesuai dengan kodon dari mRNA. tRNA mengandung gugus asam amino yang sesuai dengan anticodon yang berada di ujung strktur rantai tunggal RNA.Tahapan selanjutnya adalah elongasi dari pembacaan kodon oleh tRNA sehingga terbentuk rantai polipeptida. ELongasi akan berhenti pada tahap pembacaan urutan basa spesifik yang memerintahkan proses translasi dihentikan (tahap terminasi). Urutan ini biasanya terdiri atas UAA, UAG, dan UGA yang dikenal dengan stop kodon. Berikut adalah contoh bagaimana penerjemahan kodon pada mRNA terjadi sehinga dapat dihasilkan polipeptida.a. DNA membentuk messenger RNA (membentuk pasangan) (mRNA). mRNA mentransasikan kode genetic yang terdapat pada DNA menjadi kode genetic yang terdapat mRNA yang dinamakan kodon. b. mRNA keluar dari inti sel melalui reticulum endoplasma menuju ribosom dan menempelkan dirinya pada ribosom.c. Di dalam sitoplasma tRNA mengadakan translasi kodon pda mRNA menjadi anticodon pada tRNA d. Sebagai contoh : tRNA yang memiliki anticodon SGU akan mengangkut asam amino arginine, tRNA berantikodon ASG mengangkut treonin, dan tRNA berantikodon AAA mengangkut lisin.e. tRNA mengangkut asam amino ke ribosom yang kemudian disusun menjadi polipeptida atau protein.Dalam pembentukan polipeptida, asam amino yang satu digabung dengan asam amino lainnya oleh ikatan peptide. Proses ini berjalan terus sampai akhirnya ditemukan kodon stop cth : UAG.3 Gambar 1. Proses replikasi, translasi dan transkripsi. Sumber : Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta : EGC. 2000. h. 143

Metabolisme AlkoholAlkohol adalah nama umum untuk senyawa hidrokarbon dengan rumus umum CnH(2n+1)OH. Alkohol yang terdapat dalam minuman beralkohol atau minuman keras adalah etil-alkohol atau etanol dengan rumus kimia C2H5OH. Alkohol adalah zat kimia yang paling banyak dinikmati orang selain nikotin (yang terdapat dalam tembakau) dan kafein (yang terdapat dalam kopi). Satu atau dua teguk alkohol dapat meningkatkan keakraban dalam bersosialisasi, merangsang nafsu makan, mengurangi resiko terjadinya degenerasi makuler dan terbentuknya batu ginjal, serta meningkatkan HDL kolesterol.4Alkohol yang dikonsumsi 90% akan dimetabolisme oleh tubuh terutama dalam hati oleh enzim alkoholdehidrogenase (ADH) dan koenzim nikotinamid-adenin-dinukleotida (NAD) menjadi asetaldehid dan kemudian oleh enzim aldehida dehidrogenase (ALDH) diubah menjadi asam asetat. Asam asetat dioksidasi menjadi CO2 dan H2O. Piruvat, levulosa (fruktosa), gliseraldehida (metabolit dari levulosa) dan alanina akan mempercepat metabolisme alkohol.Sebenarnya didalam tubuh ditemukan juga mekanisme pemecahan alkohol yang lain, yaitu hydrogen peroksida katalase dan sistem oksidasi etanol mikrosomal, namun kurang berperan. Kadar alkohol darah kemudian akan menurun dengan kecepatan yang sangat bervariasi (12-20 mg% per jam), biasanya penurunan kadar tersebut dianggap rata-rata 15 mg% (Knight, 1987) atau 14 mg% (Freudenberg, 1966) setiap jam. Pada alkohol kronik, yang telah dipercepat metabolismenya, eliminasi alkohol dapat mencapai 40 mg% per jam.5Jadi dapat kita ketahui bahwa enzim ALDH penting untuk metabolisme alkohol di dalam tubuh. Tanpa enzim tersebut, metabolisme alkohol tidak akan berjalan sempurna sehingga dapat menyebabkan kelainan-kelainan pada tubuh itu sendiri.Aldehid DehidrogenaseDehidrogenase aldehid adalah enzim yang bertanggung jawab untuk mengoksidasi atau menghidrogenasi aldehid menjadi asam karboksilat, yang dikeluarkan oleh hati dan dimetabolisme oleh otot tubuh dan jantung. Oksidasi aldehid secara umum dianggap sebagai reaksi detoksifikasi karena menghilangkan produk oksidasi elektrofilik alkohol. Enzim ini ditemukan dalam banyak jaringan tubuh tetapi konsentrasi tertingginya di hati.6Banyak orang Asia dan Afrika memiliki kekurangan enzim aldehid dehidrogenase, sehingga perombakan asetaldehida tidak bisa berlangsung terus. Penumpukan zat toksis ini dapat menimbulkan efek berupa muka merah, sakit kepala hebat, mual, muntah-,muntah, rasa haus, sesak napas, tachycardia dan berkeringat. Efek ini yang juga disebut efek disulfiram, merupakan penyebab mengapa mereka tidak suka minum alkohol.7 Kekurangan enzim ini disebabkan oleh karena adanya kelainan pada gen ALDH pada tubuh si penderita yang menyebabkan kurangnya enzim ALDH itu sendiri, sehingga metabolisme alkohol tersendat. Jadi, tubuh si penderita tidak dapat mengubah alkohol menjadi asam asetat seperti seharusnya. Enzim ALDH2Enzim ALDH terdiri dari beberapa isoenzim dan yang paling penting dan kuat dalam metabolisme alkohol adalah enzim ALDH2. Gangguan pada aktivitas enzim ini yang menyebabkan penumpukan asetaldehid dalam darah yang menimbulkan muka merah, terasa panas, tekanan darah turun dan sebagainya. Konsekuensinya, defisiensi homozigot ALDH2 (