Diabetes Melitus Gestational pada Kehamilan

Nolanda Susana Unwawirka *

102010088 (B4)

Mahasiswa Fakultas Kedokteran UKRIDA

*Alamat Korespendensi:

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Terusan Arjuna No. 6. Kebon Jeruk, Jakarta Barat

Telp. 021-56942061

e-mail: nolandasusan@yahoo.com

PENDAHULUAN

Pada wanita hamil terjadi perubahan- perubahan fisiologis yang berpengaruh terhadap metabolisme karbohidrat karena adanya hormon plasenta yang bersifat resistensi terhadap insulin, sehingga kehamilan tersebut bersifat diabetogenik. Dengan meningkatnya umur kehamilan, berbagai faktor dapat mengganggu keseimbangan metabolisme karbohidrat sehingga terjadi gangguan toleransi glukosa.1

Adanya suatu bentuk diabetes melitus (DM) yang hanya ditemukan saat kehamilan dan kemudian menghilang setelah persalinan telah disinggung oleh Duncan (dikutip oleh Adam) sejak satu abad yang lalu. Walaupun demikian barulah pada tahun 1980 WHO mengakui diabetes melitus gestasi (DMG) sebagai suatu bentuk diabetes tersendiri.1

Diabetes melitus gestasional (DMG) didefinisikan sebagai suatu keadaan intoleransi glukosa atau karbohidrat dengan derajat yang bervariasi yang terjadi atau pertama kali ditemukan pada saat kehamilan berlangsung.1 Dengan definisi ini tidak lagi dipersoalkan apakah penderita mendapat pengobatan insulin atau dengan diet saja, demikian pula apakah gangguan toleransi glukosa kembali normal atau tidak setelah persalinan.

SKENARIO 2

Seorang wanita usia 31 tahun G1P0A0 hamil 25 minggu mengeluh sering lemas-lemas sejak 2 minggu yang lalu. Saat malam sulit tidur karena terbangun tiap 2-3 jam untuk BAK, leher sering terasa kering sehingga sering minum 7-8 gelas air pada malam hari. Pasien juga mengeluh adanya gatal pada daerah kemaluan dan peningkatan berat badan 50 kg menjadi 57 kg dalam 1bulan.

1

ANAMNESIS

Untuk mengarahkan masalah pasien ke diagnosis tertentu, dibutuhkan kemampuan mengumpulkan informasi oleh dokter. Pengumpulan informasi yang paling dasar adalah dengan melakukan wawancara (anamnesis) pada pasien ataupun orang terdekat pasien. Anamnesis yang baik meliputi hal-hal berikut:

Identitas meliputi nama lengkap pasien, umur atau tanggal lahir, jenis kelamin, alamat, pendidikan, pekerjaan, suku bangsa dan agama.

Keluhan utama adalah keluhan yang dirasakan pasien yang membawa pasien pergi ke dokter atau mencari pertolongan. Dalam menuliskan keluhan utama, harus disertai dengan indikator waktu, berapa lama pasien mengalami hal tersebut. Dalam skenario didapati pasien dengan keluhan sering lemas – lemas sejak 2 minggu yang lalu.

Riwayat penyakit sekarang merupakan cerita yang kronologis, terinci dan jelas mengenai keadaan kesehatan pasien sejak sebelum keluhan utama sampai pasien datang berobat.Dari skenario didapati pasien juga mengalami sering terbangun malam hari untuk BAK, lemas-lemas, sering rasa haus malam hari, gatal pada daerah kemaluan, peningkatan berat badan.

Riwayat penyakit dahulu, bertujuan untuk mengetahui kemungkinan-kemungkinan adanya hubungan antara penyakit yang pernah diderita dengan penyakitnya sekarang.

Riwayat penyakit keluarga penting untuk mencari kemungkinan penyakit diabetes melitus di keluarga.

Riwayat kehamilan diabetes melitus gestasional, hipertensi karena kehamilan, infertilitas, riwayat melahirkan anak lebih dari 4 kg, riwayat kematian janin , lahir mati tanpa sebab jelas, aborsi spontan, makrosomia, pernah keracunan selama kehamilan.

Riwayat pribadi meliputi data-data sosial, ekonomi, pendidikan dan kebiasaan.1

PEMERIKSAAN FISIK

1. Sirkulasi- Nadi pedalis dan pengisian kapiler exstremitas menurun atau lambat pada diabetes yang lama- Edema pada pergelangan kaki atau tungkai- Peningkatan tekanan darah

2. EliminasiRiwayat Pielonefritis, infeksi saluran kemih berulang, nefropati, poliuria

3. Nutrisi dan cairanPolidipsi, polifagia, mual muntah, obesitas, nyeri tekan abdomen, hipoglikemi, glukosuria, ketonuria2,3

4. KulitSensasi kulit lengan,paha,pantat dan perut dapat berubah karna ada bekas injeksi insulin yang sering.

5. Kerusakan penglihatan atau retinopati.

PEMERIKSAAN PENUNJANG

2

Pemeriksaan kadar glukosa darah.

Untuk glukosa darah puasa,pasien harus berpuasa 6-12 jam sebelum pasien di ambil darahnya,setelah darah pasien di ambil darahnya pasien di berikan makanan seperti makanan yang biasnya dimakan.dua jam kemudian diambil darahnya untuk pemeriksaan glukosa darah dua jam PP.darah sentrifugasi untuk mndapatkan serumnya,kemudian diperiksa kadar glukosa darahnya.3,4

Tes toleransi glukosa oral

Nilai rujukan kadar glukosa darah setelah pmbebanan <140 mg/dL. Untuk diagnosis DM kadar glukosa darah setelah pembebanan ≥200mg/dL.

Pemeriksaan kadar HBA1C

Menggambarkan keadaan glukosa darah 2-3 bulan setelah tes dilakukan. Untuk menilai efek perubahan terapi 8-12 minggu sebelumnya. Nilai rujukan =5 sampai 9% Hb total. Dianjurkan pemeriksaan 2 kali/tahun.

Pemeriksaan glukosa urin

Hanya dilakukan apabila pasien tidak mau melakukan pemeriksaan kadar glukosa darah.

Pemeriksaan benda keton

Terutama dilakukan pada pasien DM tipe 2 yang terkendali buruk,koma dengan penyulit akut,dengan gejala KAD,pasien hamil. Nilai rujukan =< 0,6 mmol/L darah,ketosis > 1 mmol/L darah. Indikasi KAD > 3 mmol/L darah.4

DIAGNOSIS BANDING

(DM tipe 1, DM tipe 2, DM tipe lain)

Diabetes diklasifikasikan sebagai Tipe 1 (Insulin Dependent Diabetes Mellitus <IDDM>) dan tipe 2. (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus <NIDDM>). Diabetes tipe 1 adalah kasus genetik yang pada umumnya dimiliki sejak kecil dan memerlukan insulin dalam pengendalian kadar gula darah. Diabetes tipe 2 dipengaruhi oleh keturunan dengan penyebabnya adalah kurangnya penghasil insulin dalam tubuh dan tidak sensitif terhadap hormon insulin. Diabetes tipe 2 adalah kasus yang tidak memerlukan insulin dalam pengendalian kadar gula darah. Insulin sendiri adalah hormon yang membawa glukosa dari darah masuk se dalam sel-sel tubuh.Diabetes adalah komplikasi umum dari kehamilan. Pasien dapat dipisahkan menjadi 2, yaitu mereka yang sudah diketahui sebelumya menderita diabetes dan mereka yang didiagnosis menderita diabetes saat sedang hamil (gestasional).4,5

TIPE DIABETES MELITUS TIPE 1 DIABETES MELITUS TIPE 2

Umur Biasanya <40 tahun (tetapi tidak selalu)

Biasanya > 40 tahun (tetapi tidak selalu)

3

Keadaan klinik Berat Ringan

Kadar insulin saat di diagnosis

Tidak ada insulin Insulin cukup/tinggi

Berat badan Biasanya kurus Biasanya gemuk/normal

Pengobatan Insulin, diet dan olahraga Diet, olahraga, tablet, insulin

Tabel 1. Perbandingan DM tipe 1 dan DM tipe 2

Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI) pada konsensus diabetes melitus di Indonesia

Tahun 2002 membuat klasifikasi etiologis DM sebagai berikut:5

Tipe 1 ● (Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut)

● Autoimun

● Idiopatik

Tipe 2 ● (Bervariasi mulai yang terutama dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang terutama defek sekresi insulin disertai resistensi insulin)

Tipe lain ● Defek genetik fungsi sel beta

● Defek genetik kerja insulin

● Penyakit eksokrin pankreas

● Endokrinopati

● Karena obat atau zat kimia

● Infeksi

● Sebab imunologi yang jarang

● Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM

Diabetes melitus gestasional

DIAGNOSIS KERJA

( Diabetes Melitus Gestational )

4

Diabetes mellitus gestasional adalah suatu bentuk diabetes yang berkembang pada beberapa ibu selama kehamilan. Diabetes gestasional terjadi karena kelenjar pankreas tidak mampu menghasilkan insulin yang cukup untuk mengkontrol gula darah ( glukosa ) ibu hamil tersebut pada tingkat yang aman bagi dirinya maupun janin yang dikandungnya. Diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan darah yang menunjukkan ibu hamil tersebut mempunyai kadar gula yang tinggi dalam darahnya dimana ia tidak pernah menderita diabetes sebelum kehamilannya.4

MANIFESTASI KLINIK

1. Poliuria (peningkatan atau banyak mengeluarkan urine ). Hal ini disebabkan oleh kadar glukosa darah meningkat sampai melampaui daya serap ginjal terhadap glukosa. Sehingga terjadi ousmotik diuresis, yaiutu gula dapat menarik cairan dan eloktrolit akibatnya pasien mengeluh banyak BAK.

2. Polidipsia ( banyak minum atau peningkatan rasa haus ). Hal ini diesebabkan oleh pembakaran yang terlalu banayak dan kehilangan cairan yang disebabkan oleh poliuria,sehingga untuk menanggulanginya pasien harus banyak minum.

3. Polifagia ( banyak makan atau mudah merasa lapar ). Hal ini disebabkan karena glukosa tidak sampai ke sel,sehingga mengalami rasa lapar.untuk memenuhi rasa laparnya pasien banayak makan. Walaupun banayak makan,tetap saja makanan akan berada pada pembuluh darah.

4. Berat badan menurun, lemas, mudah lelah dan tenaga kurang. Hal ini disebabkan karena kehabisan glikogen yang dipecah menjadi glukosa,maka tubuh berusaha untuk mendapatkan pecahan zat dari bagian tubuh yang lain seperti lemak dan protein. Karna tubuh pada pasien akan terus menerus merasa lapar,maka tubuh selanjutnya akan memecah cadangan makanan yang ada di tubuh,termasuk yang ada d jaringan otot dan lemak. Meskipun banyak makan penderita DM akan tetap mengalami penurunan berat badan.

5. Penglihatan kabur Hal ini disebabkan gangguan lintas polibi (glukosa-sarbithol fruktosa) yang disebabkan insufisiensi insulin akibat terdapat penimbunan sarbitol dari lensa sehingga terjadi pembentukan katarak pada mata.6

6. Kesemutan , rasa baal akibat terjadi neuropati. Pada penderita DM,regenerasi sel syaraf mengalamai gangguan akibat kekurangan bahan dasar utama yang berasal dari unsur protein. Akibatnya banyak sel persyarafan terutama perifer mengalamai kerusakan

7. Luka sukar sembuh ( apabila terjadi pendarahan sukar sembuh ). Sering terinfeksi dan bila luka sulit sekali untuk sembuh. Keadaan ini bisa terjadi karenan kuman tumbuh subur akibat tingginya kadar gula dalam darah. Selain itu,jamur juga sangat menikmati pada darah yang tinggi kadar glukosanya.

8. Impotensi dan Asidosis metabolik. Ejakulasi dan dorongan seksual laki-laki banyak dipengaruhi oleh peningkatan hormon testosteron. Pada kondisi optimal, secara otomatis akan meningkatkan dorongan seksual. Penderita DM mengalami penurunan produksi hormon seksual akibat kerusakan testosteron dan sistem yang berperan.5,7

EPIDEMIOLOGI

5

Insidens DMG bervariasi antara 1,2 – 12%. Kepustakaan lain mengatakan 1 – 14%. Di Indonesia insidens DMG berkisar 1,9 -2,6%. Perbedaan insidens DMG ini terutama disebabkan oleh karena perbedaan kriteria diagnosis materi penyaringan yang diperiksa. Di Amerika Serikat insidens kira-kira 4%.6

Kejadian DMG juga sangat erat hubungannya dengan ras dan budaya seseorang. Contoh yang khas adalah DMG pada orang kulit putih yang berasal dari Amerika bagian barat hanya 1,5-2% sedangkan penduduk asli Amerika yang berasal dari barat daya Amerika mempunyai angka kejadian sampai 15%. Pada ras Asia, Afrika –Amerika dan Spanyol insidens DMG sekitar 5-8% 7 sedangkan pada ras Kaukasia sekitar 1,5%. 6

ETIOLOGI

1.  Terlalu banyak makan-makanan berkalori tinggi atau makanan manis2.  Ibu mengalami kelebihan berat badan atau obesitas3.  Mempunyai riwayat kesehatan, pernah mengalami diabetes gestasional4. Memiliki riwayat keluarga penderita diabetes gestasional5

Faktor Risiko DMG 1,5

Riwayat kebidanan mencurigakan  

Beberapa kali keguguran

Riwayat pernah melahirkan anak mati tanpa sebab jelas

Riwayat pernah melahirkan bayi dengan cacat bawaan

Pernah melahirkan bayi ≥ 4000 gram

Pernah keracunan saat kehamilan

Riwayat ibu yang mencurigakan

Umur ibu hamil > 30 tahun

Riwayat DM dalam keluarga

Pernah DMG pada kehamilan sebelumnya

Obesitas

Berat badan ibu waktu lahir > 5 kg

Infeksi saluran kemih berulang-ulang selama hamil

PATOFISIOLOGI

6

Dalam kehamilan terjadi perubahan metabolisme endokrin dan KH yang menunjang pemasokan makan bagi janin serta persiapan untuk menyusui. Glukosa dapat berdifusi secara tetap melalui plasenta kepada janin sehingga kadarnya dalam darah janin hampir menyerupai kadar darah ibu. Insulin ibu tidak dapat mencapai janin, sehingga kadar gula ibu yang mempengaruhi kadar pada janin. Pengendalian kadar gula terutama dipengaruhi oleh insulin. Akibat lambatnya reabsorpsi makanan maka terjadi hiperglikemia yang relatif lama dan ini menuntut kebutuhan insulin. Menjelang aterm kebutuhan insulin meningkat sehingga mencapai 3 kali dari keadaan normal. Hal ini disebut tekanan deabetogenik dalam kehamilan.6

Secara fisiologis telah terjadi resistensi insulin yaitu bila ia ditambah dengan insulin eksogen ia tidak mudah menjadi hipoglikemia yang menjadi masalah ialah bila seorang ibu tidak mampu meningkatkan produksi insulin sehingga ia relatif hipoinsulin yang mengakibatkan hiperglikemia atau diabetes kehamilan. Resistensi insulin juga disebabkan adanya hormon estrogen, progesteron, kortisol, prolaktin dan plasenta laktogen. Kadar kortisol plasma wanita hamil meningkat dan mencapai 3 kali dari keadaan normal hal ini mengakibatkan kebutuhan insulin menjadi lebih tinggi, demikian juga dengan human plasenta laktogen (HPL) yang dihasilkan oleh plasenta yang mempunyai sifat kerja mirip pada hormon tubuh yang bersifat diabetogenik. 7

Pembentukan HPL meningkat sesuai dengan umur kehamilan. Hormon tersebut mempengaruhi reseptor insulin pada sel sehingga mempengaruhi afinitas insulin. Hal ini patut diperhitungkan dalam pengendalian diabetes7.

Mekanisme resistensi insulin pada wanita hamil normal adalah sangat kompleks. Mekanisme endokrin pada pankreas dan metabolisme maternal selama kehamilan yakni plasenta mempunyai peranan yang khas dengan mensintesis dan mensekresi peptida dan hormon steroid yang menurunkan sensitivitas maternal pada insulin. Resistensi insulin selama kehamilan terjadi karena rusaknya reseptor insulin bagian distal yakni post reseptor. Penurunan respon Gastric Inhibitory Polipeptida (GIP) pada tes glukosa oral dengan tes glukosa oral pada kehamilan normal dan DMG.5,7

Faktor-faktor di atas dan mungkin berbagai faktor lain menunjukkan bahwa kehamilan merupakan suatu keadaan yang mengakibatkan resistensi terhadap insulin meningkat. Pada sebagian besar wanita hamil keadaan resistensi terhadap insulin dapat diatasi dengan meninggikan kemampuan sekresi insulin oleh sel beta. Pada sebagian kecil wanita hamil, kesanggupan sekresi insulin tidak mencukupi untuk melawan resistensi insulin, dengan demikian terjadilah intoleransi terhadap glukosa atau DM gestasi.

7

Skema 1. Patogenesis DM

PENATALAKSANAAN

Pengawasan sendiri kadar gula darah sangat dianjurkan pada wanita dengan diabetes dalam kehamilan.

Tujuan utama monitoring adalah mendeteksi konsentrasi glukosa yang tinggi yang dapat menyebabkan peningkatan angka kejadian kematian janin. Selain monitoring, terapi diabetes dalam kehamilan adalah :

8

1. DietTerapi nutrisi adalah terapi utama di dalam penatalaksanaan diabetes. Tujuan utama

terapi diet adalah menyediakan nutrisi yang cukup bagi ibu dan janin, mengontrol kadar glukosa darah, dan mencegah terjadinya ketosis (kadar keton meningkat dalam darah). Penderita diabetes dengan berat badan rata-rata cukup diberi diet 1200 – 1800 kalori sehari selama kehamilan. Pada wanita diabetes gestasional dengan berat badan normal dibutuhkan 30kkal/kg/hari.

Pada wanita dengan obesitas (Indeks Massa Tubuh > 30 kg/m2) dibutuhkan 25 kkal/kg/hari

Pola makan 3 kali makan besar diselingi 3 kali makanan kecil dianjurkan dalam sehari. Pembatasan jumlah karbohidrat 40% dari jumlah makanan dalam sehari dapat menurunkan kadar glukosa darah postprandial (2 jam setelah makan)6.7

Gambar 1. Diet Sehat untuk Penderita DM

2. OlahragaBersepeda dan olah tubuh bagian atas direkomendasikan pada wanita dengan diabetes

gestasional. Para wanita dianjurkan meraba sendiri rahimnya ketika berolahraga, apabila terjadi kontraksi maka olahraga segera dihentikan. Olahraga berguna untuk memperbaiki kadar glukosa darah.7

Gambar 2. Olahraga untuk Wanita dengan Diabetes Gestasional

3. Pengobatan insulinPenderita yang sebelum kehamilan memerlukan insulin diberikan insulin dengan

dosis yang sama seperti sebelum kehamilan sampai didapatkan tanda-tanda perlu ditambah atau dikurangi. Terapi insulin direkomendasikan oleh The American Diabetes Association ketika terapi diet gagal untuk mempertahankan kadar gula darah puasa < 95 mg/dl atau 2 jam setelah makan kadar gula darah < 120 mg/dL

9

Gambar 3. Lokasi Penyuntikan Insulin pada Wanita Hamil

Gambar 4. Contoh Pen untuk Menyuntikkan Insulin

Terapi obat pengendali glukosa darah oral pada diabetes gestasional tidak direkomendasikan oleh ADO karena obat-obat tersebut dapat melalui plasenta, merangsang pankreas janin, danmenyebabkan hiperinsulinemia pada janin.7

Terapi ObstetrikPada penderita diabetes gestational yang tidak berat, dapat dikendalikan gula darah

melalui diet saja, tidak memiliki riwayat melahirkan bayi makrosomia, maka ibu dapat melahirkan secara normal dalam usia kehamilan 37 – 40 minggu selama tidak ada komplikasi lain. Apabila diabetesnya lebih berat dan memerlukan pengobatan dengan insulin , maka sebaiknya kehamilan diakhiri lebih dini pada kehamilan 36 – 38 minggu terutama bila kehamilannya diikuti oleh komplikasi lain seperti makrosomia, preekalmpsia, atau kematian janin. Pengakhiran kehamilan lebih baik lagi dengan induksi (perangsangan) atau operasi Caesar.

Wanita dengan diabetes gestasional memiliki risiko meningkat untuk mengalami diabetes tipe 2 setelah melahirkan. Kadar glukosa darah ibu harus diperiksa 6 minggu setelah melahirkan dan setiap 3 tahun ke depan.6,7

KOMPLIKASI pada IBU dan BAYI

Masalah yang ditemukan pada bayi yang ibunya menderita diabetes dalam kehamilan adalah kelainan bawaan, makrosomia (bayi besar > 4 kg), hipoglikemia (kadar gula darah rendah), hipokalsemia (kadar kalsium dalam tubuh rendah), hiperbilirubinemia (bilirubun berlebihan dalam tubuh), sindrom gawat napas, dan kematian janin. Faktor maternal (pada ibu) yang berkaitan dengan peningkatan angka kejadian makrosomia adalah obesitas, hiperglikemia, usia tua, dan multiparitas (jumlah kehamilan > 4).7

Makrosomia memiliki risiko kematian janin saat dilahirkan karena ketika melahirkan, bahu janin dapat menyangkut serta dan peningkatan jumlah operasi caesar. Hipoglikemia

10

pada bayi dapat terjadi beberapa jam setelah bayi dilahirkan. Hal ini terjadi karena ibu mengalami hiperglikemia (kadar gula darah berlebihan) yang menyebabkan bayi menjadi hiperinsulinemia (kadar hormone insulin dalam tubuh janin berlebihan).

Komplikasi yang didapatkan pada ibu dengan diabetes gestasional berkaitan dengan hipertensi, preeklampsia, dan peningkatan risiko operasi caesar.7

PENCEGAHAN

1.  Mengurangi makanan manis yang berlebihan2.  Menjaga jumlah asupan makanan terutama ketika trisemester ketiga kehamilan agar berat badan tidak bertambah, akan tetapi ibu hamil tidak boleh sampai kekurangan makanan.3.  Berolahraga dengan teratur serta melakukan aktivitas fisik dari mulai yang ringan hingga sedang sehingga kalori yang tidak diperlukan dalam tubuh akan terbakar dengan sendirinya.6

PRONOGSIS

Prognosis bagi wanita hamil dengan diabetes pada umumnya cukup baik bila terkontrol,apalagi bila segera diberikan pengobatan oleh dokter, kehamilan dan persalinannya juga ditangani dengan baik. Kematian sangat jarang terjadi, apabila penderita sampai meninggal biasanya karena penderita sudah mengidap diabetes yang lama dan berat,terutama yang disertai kompliksai pembuluh darah dan ginjal. Pada umumnya angka kematian perinatal diperkirakan antara 10-15% dengan pengertian bahwa makin berat diabetes,maka makin buruk pula prognosis perinatal.5,7

KESIMPULAN

Berdasarkan gejala klinis yang diderita, serta pemeriksaan laboratorium wanita tersebut menderita Diabetes Melitus Gestational.

11

DAFTAR PUSTAKA

1. Adam JMF, editor. Skrining diabetes mellitus pada kehamilan dalam:Endokrinologi praktis. Diabetes mellitus, tiroid, hiperlipidemi. Ujung Pandang; PT. Organon .2004 hal. 105 – 13.

2. Cunningham FG, Gilstrap LC, Gant NF, Hauth JC, Leveno KJ, Wenstrom KD. Diabetes. In : Williams Obstetrics.21st ed. New York: Mc GrHill;2006.p.1359 – 81.

3. Dutta DC. Gestational Diabetes. In : Konar H, editor. Text book of obstetrics including perinatology and contracepcion. 4th ed. Calcutta : New central book agency (p)Ltd ;2005. p. 301 – 2

4. Darmono. Diagnosis dan klasifikasi diabetes mellitus. Dalam : Noer HMS at al, eds.Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi 3. Jakarta : Balai penerbit FKUI. 2002. hal. 590 – 4.

5. Konsensus pengelolaan diabetes melitus di Indonesia. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI). Tahun 2002.

6. Adam JMF. Diagnosis dan penatalaksanaan diabetes mellitus gestasional. Dalam : Noer HMS at al, eds. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi 3. Jakarta : Balai penerbit FKUI.2007. hal. 675 – 80

7. Wiknjosastro GH, Hudono ST. Penyakit endokrin Dalam : Wiknjosastro H Saifuddin

AB, Rachimhadhi T, editor. Ilmu kebidanan. Edisi 3. Jakarta : Yayasan bina pustaka

Sarwono Prawirohardjo; 2005. hal. 518 - 30

12