Obat-obat yang mempengaruhi Sistem Saraf Otonom

Obat-obat yang mempengaruhi Sistem Saraf Otonom1.Penandaan kimiawi antar sela.Mediator lokalSubstansi kimiawi yg bereaksi secara lokal, contoh : histamin dan prostaglandinb.HormonSel-sel endokrin menghasilkan hormonc.Neurotransmitter1)Reseptor membran : kebanyakan adalah protein2)Tipe neurotransmitter : terdapat lebih dari 50 molekul yg sudah teridentifikasi, tapi hanya enam yang sering terlibat dalam kerja obat-obata)Asetilkolinkolinergikb)Norepinefrin dan epinefrinadrenergik

2.Second mesenger : adenilsiklase dan kalsium fosfotidilinositol3.Agonis kolinergikA.Neurotransmisi pada neuron kolinergik6 tahap :1)Diangkut dr cairan ekstrasel

Sintesis asetilkolin :

Kolinneuron kolinergikDihambat oleh obat hemikolinum

2)Penyimpanan asetilkolin dalam vesikel :Vesikel yang matang juga berisi trifosfat dan proteoglikan3)Pelepasan asetilkolin4)Ikatan pada reseptor5)Penghancuran asetilkolin6)Daur ulang kolin

B.Reseptor kolinergika.Reseptor muskarinik1)Beberapa reseptor muskarinik : M1, M2, M3, M4, dan M52)Lokasi : di dalam ganglia SST dan organ efektor dan organ efektor otonom spt jantung, otot polos, otak, kelenjar eksokrin.3)Mekanisme transduksi sinyal asetilkolin4)Agonis dan antagonis muskarinikb.Reseptor nikotinikMengikat asetilkolin juga nikotin. Terdapat di SSP, medula adrenalis, ganglia otonom, sambungan neuromuskular

C.Agonis kolinergik bekerja langsungMeniru efek asetilkolin dgn cara berikatan dengan kolinoseptor, obat ini adalah ester sintetik kolin, seperti karbakol dan betanekol, atau alkaloid alam seperti pilokarpin.a.AsetilkolinAdalah suatu senyawa amonium kuartener yang tidak mampu menembus membran. Sangat cepat dinonaktifkan oleh asetilkolinestrase. Kerjanya termasuk muskarinik dan nikotinik. Beberapa efek :1)Menurunkan denyut jantung dan curah jantung : dengan meniru efek pacu vagal2)Menurunkan tekanan darah : vasodilatasi pembuluh darah. Atropin menyekat reseptor muskarinik dan mencegah asetilkolin menimbulkan vasodilatasi3)Kerja lainnya: pada saluran cerna meningkatkan saliva, memacu sekresi dan gerakan usus, sekresi bronkialb.BetanekolStruktur yang sama dengan asetilkolin, asetatnya diganti dengan karbamat dankolinnya dimetilasi. Masa kerja sekitar 1 jam.1)Kerja : memacu reseptor muskarinik2)Aplikasi terapi : untuk pengobatan urologi, obat ini dignakan untuk memacu kandung keih yang mengalami atoni3)Efek samping : menimbulkan pacuan kolinergik umum : berkeringat, salivasi, kemerahan, penurunan tekanan darah, mual, nyeri abdomen, diare, dan bronkospasme.c.Karbakol (Karbamilkolin)Bekerja sebagai muskarinik dan nikotinik. Merupakan ester asam karbamat. Efek berakhir setelah 1 jam.1)Kerja : pada sis.kardiovaskular dan pencernaan. Mampu melepas epinefrin dari medula adrenalis karena kerja nikotiniknya.2)Penggunaan terapi : biasanya untuk miotikum.3)Efek samping : jika digunakan untuk oftalmologi, maka efek sampingnya kecil atau tidak ada sama sekali.d.PilokarpinAlkaloid pilokarpin adalah sutu amin tersier dan stabil dari hidrolisis suatu amin tersier dan stabil dari hidrolisis asetilkolinestrase.1)Kerja : penggunaan topikal pada kornea dapat menimbulkan mitosis2)Penggunaan terapi pada glaukoma : menurunkan tekanan bola mata dgn cara membuka anyama trabekular sekitar canal schlemm. Kerjanya sekitar sehari dan dapat diulang. Obat penyekat kolinesterase, seperti isoflurofat dan ekotiofat, bekerja lebih lama lagi3)Efek samping : pilokarpin dapat mencapai otak dan menimbulkan gangguan SSP. Obat ini merangsang keringat dan salivasi yang berlebihan.D.Antikolinesterase (reversibel)a.FisostigminFisostigmin adalah suatu alkaloid (senyawa nitrogen yang terdapat pada tumbuhan) yang merupakan amin tersier. Obat ini merupakan substrat untuk asetilkolinesterase.1)Kerja : bekerja pada tempat muskarinik dan nikotinik, juga pada NMJ. Lama kerja sekitar 2-4 jam. Obat ini dapat mencapai dan memacu SSP2)Penggunaan terapi : meningkatkan gerakan usus dan kandung kemih. Tetesan mata menyebabkan miosis kekakuan akomodasi dan menurunkan tekanan bola mata. Digunakan untuk mengobati kerja antikolinergik yang berlebihan seperti atropin , fenotiazin, dan obat antidepresi trisiklik.3)Efek samping : meninmbulkan kejang dalam dosis besar, bradikardi, kelumpuhan otot rangka.b.NeostigminNeostigmin adalah suatu senyawa sintetik yang dapat menghambat asetilkolinesterase secara reversibel seperti fisostigmin, namun tidak dapat mencapai SSP. Masa kerja 2-4 jam. Digunakan untuk memacu kandung kemih, saluran cerna, sebagai antidotum keracunan tubokurarin dan obat penyekat NMJ kompetitif. Terapi simtomatik pada miastenia gravis. Efek samping diantaranya kerja pacuan kolinergik secara umum.c.PiridostigminSebagai pengobatan jangka panjang untuk miastenia gravis. Masa kerja 3-6 jam.d.EdrofoniumLebih cepat diserap dan masa kerjanya 10-20 menit. Edrofonium adalah amin kuartener untuk diagnosis miastenia gravis. Antidotumnya adalah atropin.E.Antikolinesterase (Irreversibel)Sangat toksik, biasanya digunakan pada militer sebagai racun saraf. Senyawa turunannya seperti paration digunakan sebagai insektisida.

Isoflurofat1)Mekanisme kerja : adalah organofosfat yang terikat secara kovalen pada serin-OH pada sisi aktif asetilkolinesterase. Sekali terikat, sangat sulit dipecah oleh reaktivator enzim seperti pralidoksim, sehingga enzim tidak berguna lagi2)Kerja : isoflurofat menimbulkan miosis kuat dan bermanfaat terapeutik. Atropin dosis besar mampu melawan semua efek muskarinik dan sentral isoflurofat.3)Penggunaan terapi: topikal pada glauukoma sudut terbuka. Efek berakhir setelah satu minggu. Ekotiofat adalah obat yang terikat secara kovalen seperti isoflurofat.4)Reaktivasi asetilkolinesterase : pralidoksim (PAM) adalah senyawa pridinium sintetik yang mampu mengaktifkan asetilkolinesterase yang terhambat. Obat ini bekerja jika enzim masih dalam keadaan aktif belum terhambat secara sempurna.

4.Antagonis KolinergikObat ini mengikat kolinoseptor tetapi tidak memicu efek intraselular diperantarai reseptor.A.Obat antimuskarinika.AtropinAlkaloid belladonna, memiliki afinitas kuat terhadap reseptor muskarinik, dimana obat ini terikat secara kompetitif, sehingga mencegah asetilkolin terikat pada tempatnya di resepto muskarinik.1)Kerjaa)Mata : midriasis, mata tidak bereaksi pada cahaya dan siklopegia (ketidakmampuan memfokus untuk penglihatan dekat). Pada pasien glaukoma tekanan intraokuler akan meninggi secara membahayakanb)Gastrointestinal : atropin sebagai obat antispasmodik untuk mengurangi aktivitas saluran cerna. Namun produksi HCL tidak dihambat, tidak sesuai untuk ulkus peptikumc)Sistem kemih : digunakan untuk keadaan hipermotilitas kandung kemih. Kadang digunakan untuk enuresis, tetapi obat agonis adrenergik alfa jauh lebih efektif.d)Kardiovaskular : bradikardia, takikardia pada 1 mg atropin, dilatasi pembuluh darah di kulit.e)Sekresi : serostamia, hambatan pada kelenjar keringat menyebabkan suhu tubuh tinggi.2)Penggunaan terapia)Oftalmik : salep mata menyebabkan efek midriatik dan siklopegik dan memungkinkan untuk pengukuran kelainan refraksi tanpa gangguan oleh kapasitas akomodatif mata.b)Obat antispasmodikc)Antidotum untuk agonis kolinergikd)Obat anti sekretori3)Farmakokinetik : mudah diserap, sebagian dimetabolisme di hepar, ekresi melalui air seni. Half life 4 jam.4)Efek samping :> 10.0 mghalusinasi,delirium, komaNadi cepat, palpitasi, mulut kering, dilatasi pupil, penglihatan kabur

5 mg

Perlambatan kardiak ringan, kekeringan mulut, inhibis keringat

2 mg0,5 mg

b.Skopolamin1)Efek : obat antimabuk perjalanan yang efektif, penumpulan daya ingat jangka pendek, sedasi, kegelisahan/kegaduhan.2)Penggunaan terapi : pencegahan mabuk, membantu prosedur anestesi.3)Farmakokinetik dan efek samping :persis seperti atropinc.IpratropiumUntuk pengobatan asma dan PPOK pada pasien yang tidak cocok menelan agonis adrenergik.B.Penyekat gangliona.Nikotin : mendepolarisasi ganglia, peningkatan tekanan darah, pertambahan denyut jantung, peningkatan peristaltik dan sekresi.b.Trimetafan : bekerja secara singkat dan bersifat kompetitif harus digunakan secara IV. Digunakan untuk menurunkan tekanan darah dalam keadaan darurat seperti hipertensi karena edema paru atau pecahnya aneurisma aorta bila obat lain tidak dapat digunakan.c.Mekalamin : lama kerjanya sekitar 10 jam setelah pemberian tunggal, secara oral baik.C.Obat penyekat NMJa.Penyekat nondepolarisasi (kompetitif)Obat pertama adalah kurare, obat tubokurarin dimurnikan dengan baik pada awal tahun 1940-an.1)Mekanisme kerjaa)Pada dosis rendahObat ini bergabung dengan reseptor nikotik dan mencegah pengikatan asetilkolin. Disebut penyekat kompetitif.b)Pada dosis tinggiMenghadang kanal ion pada cekungan2)Efek : tidak semua otot sama pekanya terhadap penyekat kompetitif.3)Penggunaan terapi : sebagai obat pelengkap dalam anestesi selama operasi guna melemaskan otot rangka.4)Farmakokinetik : secara IV. Tidak melewati sawar darah otak. Dieksresikan dalam bentuk utuh. Contoh : tubokurarin, pankuranium, mivakurium, metokurin, doksarium.5)Efek samping6)Interaksi obata)Penghambat kolinesteraseObat-obat seperti neostigmin, fisostigmin, edrofonium dapat menghilangkan kerja penyekat mneuromuskular nondepolarisasi, tetapi dosis yang ditingkatkan, penghambat kolinesterase dapat menimbulkan sekatan depolarisasi sbg akibat tingginya kadar asetilkolin pada membran cekungan neuromuskular.b)Anestesi hidrokarbon berhalogenObat-obat seperti halotan bekerja memperkuat sekatan neuromuskular dengan cara menstabilkan sambungan neuromuskular.c)Antibiotika aminoglikosidaObat-obat seperti gentamisin, tobramisin menghambat pelepasan asetilkolin dari saraf kolinergik dengan cara bersaing terhadap ion kalsium. Obat-obat ini bekerja sama dengan tubokurarin dan penyekat kompetitif lainnya, memperkuat penyekatan.d)Penyekat kanal kalsiumMungkin memperkuat sekatan neuromuskular tubokurarin dan penyekat kompetitif lainnya termasuk penyekat depolarisasi.b.Obat depolarisasi1)Mekanisme kerja : suksinikolin melekat pada reseptor nikotinik dan bekerja mirip asetilkolin.2)Efek : otot-otot pernafasan lumpuh belakangan3)Penggunaan terapi : berguna sewaktu intubasi endotrakeal, induksi anestesi, selama terapi syok ECT4)Farmakokinetik : secara IV, biasanya dalam bentuk infus terus-menerus.5)Efek sampinga)Hipertermia : bila halotan digunakan sebagai anestesi, dapat menyebabkan hipertermia berat, diobati dengan dantrolen yang menghambat pelepasan Ca+.b)Apnea karena kelumpuhan otot diafragma

5.Agonis AdrenergikObat adrenergik mempengaruhi reseptor yang dipacu oleh norepinefrin atau epinefrin.A.Neuron adrenergikNeurotransmisiNeurotransmisi berlangsung pada sejumlah gelembung yang disebut varikositas, meliputi 5 tahap:1)Sintesis norepinefrinTirosinke dlm aksoplasmaDibawa oleh suatu penghubung Na+

dihidroksilasi

Tirosin hidroksilase

Dihidrosilasifenilalanin (DOPA)dikarboksilasi

Dopamin

2)Penyimpanan norepinefrin dalam vesikelDopamin dibawa ke dalam vesikel sinaptik oleh suatu sistem pembawa amin yang terlibat juga dalam ambilan kembali norepinefrin yang belum terbentuk. Sistem pembawa ini dihambat oleh reserpin. Dopamin kemudian dihidroksilasi menjadi norepinefrin dengan bantuan enzim dopamin beta-hidroksilase. Vesikel sinaptik mengandung dompamin atau norepinefrin bersama adenosin trifosfat dan beta-hidroksilase. Sebagian vesikel tetap terkumpul dalam sitoplasma. Dalam medula adrenalis, norepinefrin ini dimetilasi lebih lanjut menjadi epinefrin, dengan kedua substansi ini tersimpan di dalam sel kromaffin. Pada stimulasi, medula adrenal ini akan melepas sekitar 85% epinefrin dan 15 % norepinefrin.3)Pelepasan norepinefrinBila suatu potensial kerja tiba pada ujung saraf, akan terjadi pacuan untuk masuknya ion Ca++dan cairan ekstrasel ke dalam sitoplasma neuron. Penambahan kalsium ini menyebabkan vesikel menyatu dengan membran sel dan kemudian menumpahkan kandungannya ke dalam sinaps. Pelepasan ini dihambat oleh obat-obat seperti guanetidin.4)Ikatan dengan reseptorNorepinefrin yang dilepas dari vesikel sinaptik berdifusi menyeberangi ruangan sinaptik dn mengikat reseptor pascasinaptik pada organ efektor atau reseptor presinaptik pada ujung saraf. Pengenalan norepinefrin oleh reseptor di membran memacu serangkaian kejadian di dalam sel, yang menghasilkan pembentukan sejumlah pembawa pesan kedua di dalam sel yang bekerja sebagai perangkai (transduser) dalam komunikasi antara neurotransmiter dengan kerja yang timbul pada sel efektor. Reseptor adrenergik menggunakan sistem pembawa pesan kedua siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan siklus fosfoinositid, yang diuraikan untuk mentransmisikan sinyal menjadi suatu efek.5)Penarikan norepinefrin6)Nasib potensial norepinefrin yang ditangkap kembaliReseptor adrenergik1)Reseptor1dan2: Adrenoreseptormenunjukkan respons yang lemah terhadap agonis sintetik, isoproterenol, tetapi peka terhadap katekolamin yang bdibentuk tubuh, epinefrin dan norepinefrin.2)Reseptor: menunjukkan respon kuat terhadap isoproterenol, dengan kurang pekanya terhadap epinefrin dan norepinefrin.B.Sifat agonis adrenergik1)Katekolamin : epinefrin, norepinefrin, isoproterenol, dopamin.2)Non-katekolamin : fenilefrin, efedrin, dan amfetaminC.Agonis adrenergik bekerja langsung1)Epinefrin: kerja1pada kardiovaskular, kerja2pada respirasi, hiperglikemia, lipolisis.2)Norepinefrin: vasokontriksi.3)Isoproterenol: memacu jantung dalam keadaan gawat.4)Dopamin: efek pacu terhadap5)Dobutamin:untuk meningkatkan curah jantung pada gagal jantung kongestif.6)Fenilefrin: bekerja sebagai dekongestan, menaikkan tekanan darah dan menghentikan serangan takikardia supraventikular, dosis besar menyebabkan hipertensi dan ketidakteraturan jantung.7)Metoksamin8)Klonidin9)Metaproterenol10)Terbutalin11)AlbuterolD.Agonis adrenergik bekerja tidak langsung1)Amfetamin2)TiraminE.Agonis adrenergik bekerja ganda1)Efedrin2)Metaraminol

6.Antagonis AdrenergikA.Penyekat Adrenergik1)Fenoksibenzamin2)Fentolamin3)Prazosin, terazosin dan doksazosinB.Penyekat Adrenergik1)Propanolol : suatu antagonis-non selektif2)Tomolol dan nadolol : antagonis-non selektif3)Acebutolol, atenolol, metoprolol an esmolol : antagonis1selektif4)Pindolol dan asebutolol: antagonis dengan aktivitas agonis parsial5)Labetolol: penyekat dan C.Obat-obat yang mempengaruhi ambilan atau pelepasan neurotransmiter1)Reserpin2)Guanetidin3)Kokain