BAB IPENDAHULUANA. LATAR BELAKANGSistem Kardiovaskuler yaitu sistem peredaran darah di dalam tubuh.Sistem Kardiovaskuler terdiri dari darah,jantung dan pembuluh darah. Jantung terletak di dalam mediastinum di rongga dada. 2/3 nya terletak di bagian kiri, 1/3 nya terletak di bagian kanan dari garis tengah tubuh.Jantung terletak didalam rongga mediastinum dari ronga dada (toraks) diantara kedua paru. Selaput yang melapisi jantung disebut perikardium yang terdiri atas 2 lapisan: Perikardium parietalis, yaitu lapisan luar yang melekat pada tulang dada dan selaput paru. Perikardium viseralis, yaitu lapisan permukaan dari jantung itu sendiri yang juga disebut epikardium.Diantara kedua lapisan tersebut terdapat cairan perikardium sebagai pelumas yang berfungsi mengurangi gesekan akibat gerak jantung saat memompa.

STRUKTUR JANTUNGDinding jantung terdiri dari 3 lapisan:1.Lapisan luar disebut epikardium atau perikardium.2.Lapisan tengah merupakan lapisan berotot, disebut miokardium.3.Lapisan dalam disebut endokardium.

Farmakologi berasal dari kata (Yunani) yang artinya farmakon yang berarti obat dalam makna sempit, dan dalam makna luas adalah semua zat selain makanan yang dapat mengakibatkan perubahan susunan atau fungsi jaringan tubuh. Logos berarti ilmu. Sehingga farmakologi adalah ilmu yang mempelajari pengaruh bahan kimia pada sel hidup dan sebaliknya reaksi sel hidup terhadap bahan kimia tersebut. Pada mulanya farmakologi mencakup berbagai pengetahuan tentang obat yang meliputi: sejarah, sumber, sifat-sifat fisika dan kimiawi, cara meracik, efek fisiologi dan biokimiawi, mekanisme kerja, absorpsi, distribusi, biotranformasi dan ekskresi, serta penggunaan obat untuk terapi dan tujuan lain. Adapun beberapa istilah untuk farmakologi: 1. Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari cara kerja obat, efek obat terhadap faal tubuh dan perubahan biokimia tubuh. 2. Farmakokinetik adalah ilmu yang mempelajari cara pemberian obat, biotranformasi atau perubahan yang di alami obat di dalam tubuh dan cara obat di keluarkan dari tubuh (ekskresi). 3. Farmakoterapi Merupakan cabang ilmu farmakologi yang mempelajari penggunaan obat untuk pencegahan dan menyembuhkan penyakit 4. Farmakognosi adalah cabang ilmu farmakologi yang mempelajari sifat-sifat tumbuhan dan bahan lain yang merupakan sumber obat 5. Khemoterapi adalah cabang ilmu farmakologi yang mempelajari pengobatan penyakit yang disebabkan oleh mikroba patogen termasuk pengobatan neoplasma 6. Toksikologi adalah lmu yang mempelajari keracunan zat kimia termasuk obat, zat yang digunakan dalam rumah tangga, industri, maupun lingkungan hidup lain. Dalam cabang ini juga dipelajari cara pencegahan, pengenalan dan penanggulangan kasus-kasus keracunan. 7. Farmasi adalah membidangi ilmu yang meracik obat, penyediaan dan penyimpan obat, pemurnian, penyempurnaan dan penyajian obat.B. RUMUSAN MASALAH1. Apa fungsi obat sistem Kardiovaskuler?2. Bagaimana strategi pemberian obat Kardiovaskuler?3. Apa saja obat yang sering di gunakan?4. Apa saja efek utama dan efek samping obat tersebut?

C. TUJUAN PENULISAN1. Mengetahui fungsi obat sistem Kardiovaskuler?2. Mengetahui strategi pemberian obat Kardiovaskuler?3. Mengetahui obat yang sering di gunakan?4. mengetahui efek utama dan efek samping obat tersebut?

BAB IIPEMBAHASAN1. OBAT GAGAL JANTUNGJantung adalah salah satu organ paling vital di tubuh manusia. Di dalam tubuh, jantung berfungsi sebagai alat pemompa darah melalui sistem pembuluh darah yang mempunyai kapasitas volume terbatas. Jantung juga merupakan sistem penghantaran elektrik yang memelihara frekuensi dan irama yang teratur. Bila melihat fungsi jantung dari sini, malfungsi jantung dan intervensinya dapat dijelaskan sebagai berikut ; Gagal JantungGagal jantung adalah kondisi dimana jantung kehilangan kemampuan untuk memompa cukup darah ke jaringan tubuh.Sebagai akibatnya, organ utama tubuh dan jaringan lainnya tidak cukup menerima oksigen dan nutrisi untuk berfungsi dengan baik.Seseorang dengan serangan jantung menderita kumpulan cairan dalam jaringan, disebut edema. Gagal jantung diakibatkan kumpulan cairan disebut gagal jantung kongestif. Diaman edema terjadi dalam tubuh tergantung bagian jantung yang terpengaruh gagal jantung. Untuk sebagian besar orang, gagal jantung adalah penyakit kronis tidak dapat diobati.Terjadi bila jantung tidak dapat lagi memompa darah yang cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolik tubuh. Seperti setiap pompa mekanis, gagal jantung terjadi bila jantung bekerja tidak terlalu keras untuk waktu yang lama. Dalam hal ini jantung tidak dapat memompa darah beroksigen yang cukup untuk metabolik tubuh. Strategi pengobatan farmakologik meliputi perbaikan kontraktilitas miokardial atau penurunan kerja jantung.Tujuan utama pengobatan gagal jantung adalah:1. Mengurangi beban jantung (istirahat, menurunkan berat badan, menghilangkan penyebab, pambatasan asupan garam,dll).2. Meningkatkan kontraktilitas miokard dengan senyawa-senyawa yang berefek inotropik positif (glikosida jantung,dll).3. Menekan preload dan afterload.4. Antiaritmia untuk memperbaiki frekuensi dan kelainan irama jantung.Berikut akan dijelaskan lebih lanjut tentang tujuan utama pengobatan gagal jantung:A.Mengurangi beban jantungDengan istirahat, maka kerja jantung akan sedikit berkurang, dengan penurunan berat badan maka dapat mengurangi bantalan-bantalan lemak di sekitar jantung yang menghimpitnya, yang menyebabkan ruang detak jantung berkurang. Pembatasan asupan garam, karena asupan garam dapat meningkatkan hipertensi (darah tinggi) dalam tubuh. Dengan adanya hipertensi maka pacu jantung akan semakin cepat, jantung dipaksa untuk bekerja lebih cepat lagi dalam mengedarkan darah, sehingga jantung mengalami kelelahan weakness.B. Meningkatkan kontraktilitas miokardial dengan glikosida jantungGlikosida jantung walupun mekanismenya belum jelas, namun terbukti obat-obat ini menghambat ATPase natrium-kalium dan meningkatkan pelepasan kalsium intrasel dari reticulum sarkoplasma.C. Menekan preload dan afterloadPreload (menurunkan beban awal) adalah volume darah yang mengisi ventrikel selama diastolik. Peningkatan beban awal menyebabkan pengisian berlebih pada jantung yang meningkatkan beban kerja. Sedangkan afterload (menurunkan beban akhir) adalah menunjukkan tekanan yang harus diatasi agar jantung dapat memompa darah yang baru teroksigenasi ke dalam sistem arterial.D. Antiaritmia untuk memperbaiki frekuensi dan kelainan irama jantung Aritmia terjadi akibat meningkatnya otomatisitas (kemungkinan karena depolarisasi spontan), blok jantung parsial atau total yang disebabkan efek perlambatan nodus AV.Obat-obat yang digunakan untuk pengobatan gagal jantung, dibedakan atas 3 golongan, yaitu : 1. Obat-obat inotropik :a) Glikosida jantung : digitalis, digoksin, digitoksin, quabain, strophantin Kb) Agonis adrenergik : dobutaminc) Inhibitor fosfodiesterase : milrinon, amrinon2. Diuretika : furosemid, hidroklorotiazid, metolazon, bumetanid3. Vasodilator : kaptropil, hidralazin, isosorbid, natrium nitroprusid, lisinoprilPenjelasan mengenai obat-obat tersebut akan dijelaskan sebagai berikut :Glikosida JantungGlikosida jantung memiliki gugus gula khas pada strukturnya. Oleh penduduk Afrika dan Amerika Selatan, glikosida jantung banyak digunakan untuk racun panah. Efek farmakologi terutama terhadap jantung. Glikosida jantung ditemukan pada beberapa keluarga tumbuhan : Apocynaceae, Liliaceae, Moraceae dan Ranunculaceae. Sumber glikosida jantung yang utama dalam perdagangan adalah dari genus Digitalis dan Strophantus. Genus ini juga merupakan sumber saponin. Contohnya senyawa digitonin (aglikon: digitoksigenin) dari Digitalis purpurea.Glikosida jantung alamiah dapat diperoleh dari berbagai tanaman, antara lain:a) Folia digitalis purpurea : digitoksin, gitoksin, gitalinb) Folia digitalis lanata : Lanatosid A (hidrolisa menghasilkan digitoksin), lanatosid B (hidrolisa menghasilkan gitoksin), lanatosid C (hidrolisa menghasilkan digoksin).c) Stofantus gratus : quabaind) Strofantus kombe : strofantine) Urginea maritma (ganggang laut) : skilaren (zat aktif yang memacu kerja jantung)Digoksin meningkatkan influks kalsium ke dalam sel-sel miokardial. Digoksin adalah glikosida jantung yang paling sering digunakan, terutama untuk alas an farmakokinetik. Bila membandingkan obat-obat ini sangat berguna untuk mengaitkan digitoksin dengan lebih banyak dan lebih lama(Digitoksin mempunyai huruf lebih banyak disbanding digoksin, membuatnya menjadi kata yang lebih panjang).Mekanisme kerjanya menghambat Na+ / K + - ATPase (pompa natrium) dan tinggi aliran Ca++ ke dalam. Kontraksi ditingkatkan dengan naiknya Ca++ intrasel. Naiknya curah jantung dan berkurangnya ukuran jantung, aliran balik vena dan volume darah, menyebabkan diuresis dengan meningkatnya perfusi ginjal. Memperlambat kecepatan ventrikel pada fibrilasi atau fluter atrium dengan meningkatnya sensitivitas nodus AV terhadap penghambatan vagal. Tingginya resistensi vascular perifer. Indikasinya gagal jantung, fibrilasi atrium, flutter atrium, takikardi poroksimal, juga diindikasikan untuk hipoventilasi, syok kardiogenik dan syok tirotoksik, sering diberikan dahulu dosis muatan untuk mencapai kadar terapeutik lebih cepat. Efek yang tak diinginkan digoksin intoksikasi digitalis (tanda-tanda toksisitas terjadi pada 10-25% pasien yang mendapat digitalis. Toksisitas sering kali fatal dan terjadi lebih sering pada pasien yang mendapat tiazid/diuretic boros-kalium lain), bradikardi, blok nodus AV/SA, aritmia. Juga anoreksia, mual, muntah, diare, sakit kepala, kelelahan, malaise, gangguan visual dan ginekomastia. Peningkatan resistensi perifer dapat meningkatkan beban kerja jantung, memperburuk kerusakan iskemik.Digitoksin, mempunyai waktu paruh lebih panjang, lebih banyak diadsorbsi dari saluran cerna, lebih banyak terikat protein dan dimetabolisme lebih luas sebelum ekskresi. Sedangkan digoksin tidak dimetabolisme sama sekali. Mekanisme kerja dan efek yang tak diinginkan sama dengan digoksin, sedangkan indikasinya jarang digunakan karena waktu paruh panjang (bila timbul toksisitas, sulit mengeluarkan obat aktif dari tubuh). Berguna pada pasien dengan gagal ginjal karena tidak dapat mengekskresi digoksin.Dobutamin, meningkatkan produksi cAMP dengan mengikat reseptor adrenergik 1. Mekanisme kerjanya agonis adrenergik yang memilih reseptor 1. Dengan dosis sedang, meningkatkan kontraktilitas tanpa meningkatkan frekuensi jantung atau tekanan darah. Efek minimal pada pembuluh darah. Indikasinya untuk meningkatkan curah jantung pada gagal jantung kronik. Dapat digunakan dengan obat penurun beban akhir. Juga digunakan untuk mengobati syok. Efek tak diinginkan, takikardi, hipotensi, mual, sakit kepala, palpitasi, gejala angina, dispnea aritmia ventrikel.Amrinon, menghambat degradasi cAMP (cAMP adalah pembawa pesan biokimia yang merangsang jantung. Mekanisme kerjanya menghambat fotodiesterase/enzim yang memecahkan cAMP). cAMP meningkatkan ambilan kalsium, meningkatkan kontraktilitas isi sekuncup, fraksi ejeksi dan kecepatan sinus. Menurunkan resistensi perifer. Indikasinya ditambahkan pada terapi digoksin bila gagal jantung menetap meskipun telah diberi digoksin. Efek tak diinginkan, intoleransi saluran cerna, hepatotoksisitas, demam, trombositopenia reversibel (20%). Tidak aritmogenik.Milrinon, mekanisme kerjanya 20 kali lebih paten disbanding amrinon. Kerjanya sama. Indikasinya mirip amrinon, sedangkan efek tak diinginkannya efek samping sangat sedikit. Pernah dilaporkan sakit kepala dan pemburukan angina.Semua glikosida jantung mempunyai efek :1.Meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung (kerja inotropik positif)2.Memperlambat frekuensi denyut jantung (kerja kronotropik negatif)3.Menekan hantaran rangsang (kerja dramatropik negatif)4.Menurunkan nilai ambang rangsang.Mekanisme kerja :Glikosida jantung bekerja menghambat enzim Natrium-kalium ATPase pada reseptor di membran sel, khusunya di miokardium, pertukaran ion-ion Na+ K+ diubah menjadi pertukaran ion-ion Na+ Ca++, meningkatkan influks Ca menjadi protein kontraktil Ca-dependen pada sel otot jantung.Farmakokinetik :Bioavailabilitas preparat oral sangat bervariasi, sehingga perlu memonitor kadarnya dalam serum. Adsorbsinya dihambat oleh adanya makanan dalam saluran cerna. Derajat adsorbsi lanatosid C adalah 50%, tepung dan tincture digitalis 20%, digoksin 50%, digitoksin 100%. Jadi, pada digitoksin seluruhnya diadsorbsi masuk ke dalam darah, sama seperti pada pemberian IV. Ekskresi berbeda-beda menurut jenis masing-masing. Indikasi klinik glikosida digitalis untuk lemah jantung kongestif dan untuk depresi nodus AV.DiuretikaDiuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tak langsung tidak termasuk dalam definisi ini, misalnya zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin,teofilin), memperbesar volume darah (dekstran) atau merintangi sekresi hormone antidiuretik ADH (air, alkohol).Ginjal memegang peranan penting dalam patogenesis gagal jantung, sebab pengurangan volume cairan ekstrasel dengan diuretika akan menurunkan preload, mengurangi bendungan paru dan edema di perifer, karena itu dewasa ini diuretika sering dipakai sebagai obat pertama pada gagal jantung bendungan ringan dengan denyut jantung yang normal. Golongan tiazid adalah obat terpilih untuk gagal jantung.Pembentukan kemih, fungsi ginjalFungsi utama ginjal adalah memelihara kemurnian darah dengan jalan mengeluarkan semua zat asing dan sisa pertukaran zat dari dalam darah. Untuk ini, darah mengalami filtrasi, di mana semua komponennya melintasi saringan ginjal kecuali zat putih telur dan sel-sel darah. Setiap ginjal mengandung lebih kurang 1 juta filter kecil ini (glomeruli) dan setiap 50 menit seluruh darah tubuh (ca 5 liter) sudah dimurnikan dengan melewati saringan tersebut. Fungsi penting lainnya adalah meregulasi kadar garam dan cairan tubuh. Ginjal merupakan organ terpenting pada pengaturan homeostatis, yakni keseimbangan dinamis antara cairan intra dan ekstrasel, serta pemeliharaan volume totaldan susunan cairan ekstrasel.Proses diuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glomeruli (gumpalan kapiler) yang terletak di bagian luar ginjal (cortex). Dinding glomeruli inilah yang bekerja sebagai saringan halus yang secara pasif dapat dilintasi air, garam-gram dan glukosa. Ultrafiltrat, yang diperoleh dari filtrasi dan berisi banyak air serta elektrolit akan ditampung di wadah yang mengelilingi setiap glomerulus seperti corong (kapsul Bowman) dan kemudian disalurkan ke pipa kecil. Tubuli ini terdiri dari bagian proksimal dan distal, yang letaknya masing-masing dekat dan jauh dari glomerulus, kedua bagian ini dihubungi oleh sebuah lengkungan (Henles loop). Di sini terjadi penarikan kembali secara aktif air dan komponen yang sangat penting bagi tubuh, seperti glukosa dan garam-garam, antara lain ion Na+. Zat-zat ini dikembalikan pada darah melalui kapiler yang mengelilingi tubuli. Sisanya yang tak berguna seperti ampas perombakan metabolisme protein (ureum) untuk sebagian besar tidak diserap kembali.Akhirnya, filtrat dari semua tubuli ditampung di suatu saluran pengumpul (ductus colligens), di mana terutama berlangsung penyerapan air kembali. Filtrat disalurkan ke kandung kemih dan ditimbun di sini sebaga urin. Dengan demikian, ultrafiltrat yang setiap harinya dihasilkan rata-rata 180 liter oleh seorang dewasa, dipekatkan sampai hanya lebih kurang 1 liter air kemih. Sisanya, lebih dari 99% direabsorpsi dan dikembalikan pada darah. Dena, dipekatkan sampai hanya lebih kurang 1 liter air kemih.gan demikian, suatu obat yang cuma sedikit mengurangi reabsorpsi tubuler, misalnya dengan 1% mampu melipatgandakan volume kemih (menjadi ca 2,6 liter).Mekanisme Kerja Diuretika Kebanyakan diuretika bekerja dengan mengurangi reabsorpsi natrium, sehingga pengeluarannya lewat kemih demikian juga dari air diperbanyak. Obat-obat ini bekerja khusus terhadap tubuli, tetapi juga di tempat lain, yakni di :1.tubuli proksimal. Ultrafiltrat mengandung sejumlah besar garam yang di sini direabsorpsi secara aktif untuk lebih kurang 70%, antara lain ion Na+ dan air, begitu pula glukosa dan ureum. Karena reabsorpsi berlangsung secara proporsional, maka susunan filtrat tidak berubah dan tetap isotonis terhadap plasma. Diuretika osmotis (manitol, sorbiotol) bekerja dengan merintangi reabsorpsi air dan juga natrium.2.lengkungan Henle. Di bagian menaik Henles loop ini ca 25%dari semua ion Cl- yang telah difiltrasi direabsorpsi secara aktif, disusul dengan reabsorpsi pasif dari Na+ dan K+, tetapi tanpa air hingga filtrat menjadi hipotonis. Diuretika lengkungan seperti furosemida, bumetanida dan etakrinat bekerja terutama dengan merintangi transport Cl- dan demikian reabsorpsi Na+. Pengeluaran K+ dan air juga diperbanyak.3.tubuli distal. Na+ direabsorpsi secara aktif pula tanpa air hingga filtrat menjadi lebih cair dan lebih hipotonis. Senyawa thiazida dan klortalidon bekerja di tempat ini dengan memperbanyak ekskresi Na+ dan Cl- sebesar 5-10%. Kemudian ion Na+ ditukarkan dengan ion K+ atau NH4+. Proses ini dikendalikan oleh hormone anak ginjal aldosteron. Antagonis aldosteron (spironolakton) dan zat-zat penghemat kalium (amilorida, triamteren) bertitik kerja di sini dengan mengakibatkan ekskresi Na+ (kurang dari 5%) dan retensi K+. 4.saluran pengumpul. Hormon antidiuretika ADH (vasopresin) dari hipofise bertitik kerja di sini dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dari sel-sel saluran ini. PenggolonganPada umumnya diuretika dibagi dalam beberapa kelompok, yakni : Diuretika lengkungan : furosemida, bumetanida dan etakrinat.Obat-obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak singkat (4-6 jam). Banyak digunakan pada keadaan akut, misalnya pada udema otak dan paru-paru. memperlihatkan kurva dosis-efek curam, artinya bila dosis dinaikkan efeknya (diuresis) senantiasa berubah. Derivat thiazida : hidroklorothiazida, klortalidon, mefrusida, indapamida, xipamida (Diurexan) dan klopamida.Efeknya lebih lemah dan lambat, juga lebih lama (6-48 jam) dan terutama digunakan pada terapi pemeliharaan hipertensi dan kelemahan jantung (decompensatio cordis). Obat-obat ini memiliki kurva dosis-efek datar, artinya bila dosis optimal dinaikkan lagi, efeknya (diuresis, penurunan tekanan darah) tidak bertambah. Diuretika penghemat kalium : antagonis aldosteron (spironolakton, kanrenoat), amilorida dan triamteren.Efek obat-obat ini hanya lemah dan khusus digunakan terkombinasi dengan diuretika lainnya guna menghemat ekskresi kalium. Aldosteron menstimulasi reabsorpsi Na dan ekskresi K, proses ini dihambat secara kompetitif oleh antagonis aldosteron. Amilorida dan triamteren dalam keadaan normal hanya lemah efek sekresinya mengenai Na dan K, tetapi pada penggunaan diuretika lengkungan dan thiazida yang mengekskresi kalium dengan kuat, zat-zat penghemat kalium ini menghambat ekskresi K dengan kuat pula. Mungkin juga ekskresi dari magnesium. Diuretika osmotis : manitol dan sorbitol.Obat-obat ini hanya direabsorpsi sedikit oleh tubuli, hingga reabsorpsi air juga terbatas. Efeknya adalah diuresis osmotis dengan ekskresi air tinggi dan relative sedikit ekskresi Na. Terutama manitol, hanya jarang digunakan sebagai infuse intravena untuk menurunkan cairan dan tekanan intraokuler, juga untuk menurunkan volume CCS (cairan cerebrospinal) dan tekanan intracranial (dalam tengkorak). Perintang-karbonanhidrase : asetazolamida.Zat ini merintangi enzim karboanhidrase di tubuli proksimal, sehingga di samping karbonat juga Na dan K diekskresikan lebih banyak, bersamaan dengan air. hasiat diuretiknya hanya lemah, setelah beberapa hari terjadi tachyfylaxie maka perlu digunakan secara selang-seling (intermittens).PenggunaanDiuretika digunakan pada semua keadaan di mana dikehendaki peningkatan pengeluaran air, khususnya pada hipertensi dan gagal jantung.a) Hipertensi. Guna mengurangi volume darah seluruhnya hingga tekanan darah (tensi) menurun. Khususnya derivat thiazida digunakn untuk indikasi ini. Diuretika lengkungan pada jangka panjang ternyata lebih ringan efek antihipertensifnya, maka hanya digunakan bila ada kontraindikasi untuk thiazida, seperti pada insufiensi ginjal. Mekanisme kerjanya diperkirakan berdasarkan penurunan daya tahan pembuluh perifer. Dosis yang diperlukan untuk efek antihipertensi adalah jauh lebih rendah daripada dosis diuretic. Thiazida memperkuat efek obat-obat hipertensi beta-blockers dan ACE-inhibitors, sehingga sering dikombinasi dengannya. Penghentian pemberian thiazida pada lansia tidak boleh secara mendadak, karena risiko timbulnya gejala kelemahan jantung dan peningkatan tensi.b) Gagal jantung (decompensatio cordis), yang bercirikan peredaran darah tak sempurna lagi dan terdapat cairan berlebihan di jaringan, akibatnya air tertimbun dan terjadi udema, misalnya dalam paru-paru (udema paru). Begitu pula pada sindrom nefrotis, yang bercirikan udema tersebar akibat proteinuria hebat karena permeabilitas dipertinggi dari membran gromeruli, atau pada busung perut (ascites) dengan air tertumpuk di rongga perut akibat cirrosis hati (hati mengeras). Untuk indikasi ini terutama digunakan diuretika lengkungan, dalam keadaan parah akut secara intravena (asthma cardiale, udema paru). Thiazida dapat memperbaiki efeknya pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Selain itu, thiazida juga digunakan dalam situasi di mana diuresis pesat bisa mengakibtkan kesulitan, seperti pada hipertrofi prostat.PenyalahgunaanTak jarang diuretika disalahgunakan dalam kur melangsingkan tubuh bagi orang gemuk (overwight) dengan jalan mengeluarkan cairannya. Penyustan berat badan yang diperoleh hanya bersifat sementara. Begitu pula penggunaanya pada udema kehamilan, yang umumnya tidak dianjurkan karena dapat membahayakan penyaluran darah ke janin.Efek SampingEfek-efek samping utama yang dapat diakibatkan diuretika adalah :a) hipokaliemia, yakni kekurangan kalium dalam darah. Semua diuretika dengan titik kerja di bagian muka tubuli distal memperbesar ekskresi ion K+ dan H+ karena ditukarkan dengan ion Na+. Akibatnya adalah kadar kalium plasma dapat turun di bawah 3,5 mmol/liter. Keadaan ini terutama dapat terjadi pada penanganan gagal jantung dengan dosis tinggi furosemida atau bumetanida, mungkin bersama thiazida. Gejala kekurangan kalium ini berupa kelemahan otot, kejang-kejang, obstipasi, anoreksia, kadang-kadang juga aritmia jantung, tetapi gejala ini tidak selalu menjadi nyata.Thiazida yang digunakan pada hipertensi dengan dosis rendah (HCT dan klortalidon 12,5 mg sehari) hanya sedikit menurunkan kadar kalium. Oleh karena itu, tak perlu disuplei kalium (slow-K 600 mg) yang dahulu agak sering dilakukan. Kombinasinya dengan suatu zat penghemat kalium sudah mencukupi.Pasien jantung dengan ganguan ritme atau yang diobati dengan digitalis, harus dimonitor dengan seksama, karena kekurangan kalium dapat memperhebat keluhan dan meningkatkan toksisitas digoksin. Pada mereka juga dikhawatirkan peningkatan risiko kematian mendadak (sudden inert deathi).b)hiperurikemia akibat retensi asam urat (uric acid) dapat terjadi pada semua diuretiak, kecuali amilorida. Menurut dugaan, hal ini disebabkan oleh adanya persaingan antara diuretikum dengan asam urat mengenai transpornya di tubuli, terutama klortalidon memberikan risiko lebih tinggi untuk retensi asam urat dan serangan encok pada pasien yang peka.c)hiperglikemia, dapat terjadi pada pasien diabetes, terutama pada dosis tinggi akibat dikuranginya metabolisme glukosa berhubung sekresi insulin ditekan. Terutama thiazida terkenal menyebabkan efek ini (efek antidiabetika oral diperlemah olehnya).d)hiperlipidemia ringan dapat terjadi dengan peningkatan kadar kolesterol total (juga LDL dan VLDL) dan trigliserida. Kadar kolesterol-HDL yang dianggap sebagai factor pelindung untuk PJP justru diturunkan, terutama oleh klortalidon. Pengecualian adalah indapamida yang praktis tidak meningkatkan kadar lipida tersebut. Arti klinis dari efek samping ini pada penggunaan jangka panjang belum jelas.e)hiponatriemia. Akibat diuresis yang terlalu pesat dan kuat oleh diuretika lengkungan, kadar Na plasma dapat menurun keras dengan akibat hiponatriemia. Gejalanya berupa gelisah, kejang otot, haus, letargi (selalu mengantuk), juga kolaps. Terutama lansia peka untuk dehidrasi, maka sebaiknya diberikan dosis pemakaian rendah yang berangsur-angsur dinaikkan, atau obat diberikan secara berkala, misalnya 3-4 kali seminggu. Terutama pada furosemida dan etakrinat dapat terjadi alkalosis (berlebihan alkali dalam darah).f)lain-lain: ganguan lambung-usus (mual, muntah, diare), rasa letih, nyeri kepala, pusing dan jarang reaksi alergis kulit. Ototoksisitas dapat terjadi pada penggunaan furosemida/bumetanida dalam dosis tinggi.InteraksiKombinasi dari obat-obat lain bersama diuretika dapat menimbulkan interaksi yang tidak dikehendaki, seperti : penghambat ACE dapat menimbulkan hipotensi yang hebat, maka sebaiknya baru diberikan setelah penggunaan diuretikum dihentikan selama 3 hari. obat-obat rema (NSAIDs) dapat agak meperlemah efek diuretis dan antihipertensif akibat sifat retensi natrium dan airnya. kortikosteroida dapat memperkuat kehilangan kalium. aminoglikosida: ototoksisitas diperkuat, berhubung diuretika sendiri dapat menyebabkan ketulian (reversibel). antidiabetika oral dikurangi efeknya bila terjadi hiperglikemia. litium klorida dinaikkan kadar darahnya akibat terhambatnya ekskresi. Zat-zat Tersendiri 1. Furosemida: frusemide, Lasix, ImpuganTurunan sulfonamide ini berdaya diuretic kuat dan bertitik kerja di lengkungan Henle bagian menaik. Sangat efektif pada keadaan udema di otak dan paru-paru yang akut. Mulai kerjanya pesat, oral dalam 0,5-1 jam dan bertahan 4-6 jam, intravena dalam beberapa menit dan 2,5 jam lamanya.Resorpsinya dari usus hanya lebih kurang 50%, PP-nya ca 97%, plasma t-1/2 nya 30-60 menit; ekskresinya melalui kemih secara utuh; pada dosis tinggi juga lewat empedu.Efek sampingnya berupa umum, pada injeksi i.v. terlalu cepat dan jarang terjadi ketulian (reversibel) dan hipotensi. Hipokaliemia reversibel dapat terjadi pula.Dosis : pada udema: oral 40-80 mg pagi p.c., jika perluatau pada insufisiensi ginjal sampai 250-4000 mg sehari dalam 2-3 dosis. Injeksi i.v. (perlahan) 20-40 mg, pada keadaan kemelut hipertensi samapi 500 mg. Penggunaan i.m. tidak dianjurkan. Bumetanida (Burinex) adalah juga derivat sulfamoyl dengan kerja diuretis yang 50 kali lebih kuat. Sifat-sifat kinetiknya lebih kurang sama dengan furosemdia, juga pengunaannya. Dosis: oral 0,5-1 mg pagi, bila perlu 3-4 dd. I.m./i.v. 0,5-2 mg. 2. Asam etakrinat: EdecrinDerivat fenoksiasetat ini juga bertitik kerja di lengkungan Henle. Efeknya pesat dan kuat, bertahan 6-8 jam. Ekskresinya berlangsung melalui empedu dan kemih. Berhubung ototoksisitasnya dan seringnya mengakibatkan gangguan lambung usus, zat ini tidak boleh diberikan pada anak-anak di bawah usia 2 tahun.Dosis: oral 1-3 dd 50 mg p.c. i.v. (perlahan) 50 mg garam Na. 3. HidroklorthiazidaSenyawa sulfamoyl ini diturunkan dari klorthiazida yang dikembangkan dari sulfanilamide. Bekerja di bagian muka tubuli distal, efek diuretisnya lebih ringan dari diuretika lengkungan tetapi bertahan lebih lama, 6-12 jam. Daya hipotensifnya lebih kuat (pada jangka panjang), maka banyak digunakan sebagai pilihan pertama untuk hipertensi ringan sampai sedang. Seringkali pada kasus yang lebih berat dikombinasikan dengan obat-obat lain untuk memperkuat efeknya, khususnya beta-blockers. Efek optimal ditetapkan pada dosis 12,5 mg dan dosis di atasnya tidak akan memperoleh penurunan tensi lagi (kurva dosis efek datar). Zat induknya klorthiazida berkhasiat 10 kali lebih lemah, maka kini tidak digunakn lagi.Resorpsinya dari usus sampai 80%, PP-nya ca 70% dengan plasma-t1/2 6-15 jam. Ekskresinya terutama lewat kemih secara utuh.Dosis: hipertensi: 12,5 mg pagi p.c., udema: 1-2 dd 25-100 mg, pemeliharaan 25-100 mg 2-3x seminggu.Sediaan kombinasi:- Lorinid, Moduretic = HCT 50 + amilorida 5 mg- Dytenzide = HCT 25 + triamteren 50 mg*Derivat HCT telah banyak sekali disintesa, senyawa ini memiliki daya kerjasama dan hanya berlainan mengenai potensi dan lama kerjanya, rata-rata 12-18 jam. Khususnya digunakan dalam kombinasi dengan obat-obat hipertensi lain, antara lain:* Aldazide = buthiazida 2,5 + spironolakton 25 mg* Dyta-urese = epitizida 4 + triamteren 50 mg.* Inderetic = bendroflumethiazida 2,5 + propranolol 80 mg. 4. Klortalidon: HygrotonDerivat sulfonamide ini rumusnya mirip dengan thiazida, begitu pula khasiat diuretis sedang. Mulai kerjanya sesudah 2 jam dan bertahan sangat lama, antara 24-72 jam tergantung pada tingginya dosis. Efek hipotensifnya bertambah secara berangsur-angsur dan baru optimal sesudah 2-4 minggu.Resorpsinya dari usus tak menentu, rata-rata 50% dan mengalami FPE dari 10-15%. Plasma-t1/2nya amat tinggi, lebih kurang 54 jam, mungkin berhubung terikat kuat pada eritrosit. Ekskresinya lewat kemih lebih kurang 45% secara utuh.Dosis: hipertensi: 12,5 mg pagi p.c. (dosis optimal), udema: setiap 2 hari 100-200 mg, pemeliharaan 25-50 mg sehari.Sediaan kombinasi:*Trasitensisn = klortalidon 10 + oksprenolol 80 mg*Tenoretic 50 = klortalidon 12,5 + atenolol 50 mg

5. Indapamida (Natrilix, Fludex)Adalah derivat sulfamoyl long-acting dengan efek hipotensif kuat pada dosis sub-diuretis, yang baru optimal setelah 2-4 bulan. Efeknya bertahan beberapa minggu sesudah terapi dihentikan, tanpa terjadi rebound effect.Resorpsinya lengkap, bersifat sangat lipofil dan terikat kuat pada eritrosit.VasodilatorVasodilator didefinisikan sebagai zat-zat yang berkhasiat melebarkan pembuluh secara langsung. Zat-zat dengan khasiat vasodilatasi tak langsung tidak termasuk definisi ini, misalnya obat-obat hipertensi yang menimbulkan vasodilatasi melalui blockade saraf-saraf perifer, aktivasi saraf-saraf otak atau mekanisme lainnya, seperti alfa dan beta blockers, penghambat ACE dan antagonis kalsium. Vasodilator berperan penting dalam mengatasi gagal jantung berat, lebih-lebih karena hipertensi, penyakit jantung iskemik dan aorta insufisiensi. Vasodilator akan memperbaiki keseimbangan kardiovaskuler. Contohnya natrium nitroprusid, nitrogliserin, hidralazin, kaptropil.Berdasarkan penggunaannya dapat dibedakan tiga kelompok vasodilator, yaitu :a) obat-obat hipertensi: (di)hidralazin dan minoksidil.b) vasodilator koroner (obat angina pectoris): nitrat dan nitrit.c) vasodilator perifer (obat gangguan sirkulasi): buflomedil, pentoxifilin, ekstrak Ginko biloba, siklandelat, isoksuprin dan turunan nikotinat.Ditinjau dari sudut farmakodinamika, vasodilator perifer dan obat-obat antihipertensi dengan daya vasodilatasi tidak dapat dipisahkan dengan tegas. Perbedaannya terutama terletak pada penggunaannya, yakni vasodilator perifer terutama diperuntukkan perbaikan sirkulasi pada keadaan peredaran darah terhalang (ischemia). Akan tetapi, sejumlah obat hipertensi tertentu juga digunakan sebagai vasodilator perifer, misalnya antagonis kalsium dan alfa-blockers.Penggolongan VasodilatorVasodilator dapat digolongkan secara kimiawi dan menurut titik kerjanya, yaitu: 1. alfa-blockers: prazosin, buflomedil dan kodergokrin.Zat-zat ini merintangi reseptor alfa-adrenergik dengan efek memperlemah daya vasokonstriksi noradrenalin terhadap arteriole. 2. beta-adrenergika: isoxuprin.Zat ini menstimulasi reseptor beta-adrenergik di arteriole dengan efek vasodilatasi di bronchia dan otot, tetapi terutama di bagian yang tidak sakit. 3. antagonis Ca: nifedipin dan nimodipin, bensiklan, flunarizin dan sinarizin.Obat-obat ini memblok saluran Ca (calcium channels) di sel otot jantung dan otot-otot pembuluh, sehingga menghindarkan kontraksi dengan efek vasodilatasi di arteriole. Dinding vena tidak dipengaruhi karena jauh kurang sensitif. 4. derivat nikotinat: nikotinilalkohol, xantinol-, inositol-, metal-, dan tokoferol-nikotinat.Asam nikotinat dan derivat-derivatnya terutama mendilatasi pembuluh kulit di muka, leher dan otot lengan, sedangkan penyaluran darah ke bagian bawah tubuh justru berkurang. Maka itu, zat ini kurang berguna terhadap gangguan sirkulasi di betis atau kaki (claudicatio), lebih efektif pada vasospasme di kulit (S. Raynaud). 5. obat-obat lainnya: iloprost, pentoksifilin, ekstrak Gingko biloba dan siklandelat (Cycloslasmol).Efek SampingSemua vasodilator menimbulkan bebrapa efek samping yang bertalian dengan vasodilatasi, yakni: turunnya tekanan darah (hipotensi) dengan pusing dan nyeri kepala berdenyut-denyut. efek hipotensif dari obat-obat hipertensi dapat diperkuat. tachycardia reflektoris (frekuensi jantung naik akibat aksi balasan) dengan gejala debar jantung (palpitasi), peraaan panas di muka (flushing) dan gatal-gatal. gangguan lambung-usus, seperti mual dan muntah-muntah. Guna mengurangi efek yang tak diinginkan ini, vasodilator sebaiknya diminum pada waktu atau sesudah makan.Zat-zat Tersendiri1. Buflomedil: LoftylDerivat pyrrolidin ini berkhasiat alfa-adrenolitik (alfa-blocker), menghambat agregasi trombosit dan memperbaiki kelenturan eritrosit dengan efek meningkatkan sirkulasi darah perifer. Efektif pada claudicatio dengan memperbaiki jarak jalan tanpa nyeri dan total efeknya baru nyata setelah 2-4 minggu.Efek sampingnya berupa umum; pada dosis terlampaui tinggi dapat terjadi agitasi, rasa kantuk, malah konvulsi.Dosis: oral 2 dd 150 mg selama minimal 12 minggu. Setengah dosis pada gangguan hati dan ginjal serta lansia.2. Kodergokrin: DH3, dihidroergotoksin, Hydergin.Campuran tiga derivat-dihidro dari ergotoksin (= ergokornin + ergokristin + ergokriptin) berdaya memblok reseptor alfa-adrenolitik dengan efek vasodilatasi dan tidak bekerja oxytocic. Sifat ini berlawanan dengan zat induknya yang berkhasiat vasokonstriksi dan mengakibatkan kontraksi rahim.Di samping itu, zat ini juga menstimulasi neurotransmisi di otak dengan mengaktifkan reseptor dopamine dan serotonin dan dikatakan memperbaiki metabolisme sel-sel otak yang terganggu. Atas dasar ini, kodergokrin digunakan pada keadaan dementia dengan efek yang tak menentu, juga digunakan pada gangguan sirkulasi perifer dan sebagai profilaksis pada pelbagai jenis sakit kepala, antara lain migrain. Pada M.Alzheimer tidak berguna. Lama kerjanya hanya singkat, ca.3 jam.Resorpsinya dari usus 30% dengan FPE besar, hingga BA-nya hanya ca 10%. PP-nya 80%, plasma t-1/2nya lebih kurang 2 jam. Ekskresinya terutama melalui tinja dan hanya 2% lewat kemih secara utuh.Efek sampingnya yang paling sering terjadi adalah hidung tersumbat, jarang mual dan muntah, kulit menjadi merah dan bradycardia.Dosis: oral sebagai (mesilat) 3 dd1,5 mg a.c, i.v. 1-2 dd 0,3 mg3. Isoxsuprin: DuvadilanDerivat-fenoksi ini adalah adrenergikum dengan kerja antikolinergenik, juga berkhasiat vasodilatasi dan menurunkan viskositas darah dengan memperbaiki kelenturan eritrosit. Terutama bekerja terhadap pembuluh otot di beberapa organ, termasuk uterus dan bekerja lebih ringan terhadap pembuluh kulit. isoxsuprin mengurangi frekuensi dan intensitas kontraksi uterus (spontan atau akibat oxytocin). Digunakan pada S.Raynaud dan juga pada abortus mengancam serta nyeri haid dengan kejang-kejang.Resorpsinya dari usus baik, BA-nya hanya 3%, plasma t-1/2nya ca 2 jam. Ekskresinya terutama lewat kemih. Efek sampingnya jarang terjadi dan bersifat umum. Obat ini aman bagi wanita hamil dan menyusui.Dosis: oral pada vasospasme perifer dan dysmenorroe 3-4 dd 10-20 mg (klorida) p.c., i.m. 3 dd 10 mg.4. Nifedipin: Adalat/retardDerivat dihidropiridin ini termasuk kelompok antagonis kalsium (calcium entry blockers) yang berdaya menghambat masuknya Ca ke dalam sel-sel otot jantung dan sel-sel otot polos dinding arteri. Oleh karena itu, kontraktilitas sel-sel tersebut dihambat dengan efek vasodilatasi. Banyak digunakan antara lain pada penyakit jantung angina pectoris dengan menghindarkan terjadinya kejang hingga penyaluran darah ke otot jantung meningkat, juga pada hipertensi berkat daya vasodilatasi perifernya dan pada S.Raynaud guna meniadakan kejang di jari-jari tangan.Dosis: pada S.Raynaud oral 2 dd 10-40 mg tablet retard.5. Nimodipin (Nimotop) adalah derivat lipofil dengan khasiat dan penggunaan yang sama. Di samping indikasi di atas, zat ini digunakan pula setelah pendarahan otak untuk mencegah keluhan ischemia akibat kejang pembuluh otak. Dianjurkan pula pada kelemahan fungsi otak (ingatan dan pikiran).Pada suatu studi dengan 755 lansia (Perrugia Nimodipine Study Group,1993) telah dibuktikan efek baiknya terhadap daya belajar dan ingatan lemah. Cara kerjanya berdasarkan teori bahwa pada proses menua metabolisme kalsium terganggu dan tidak berlangsung normal lagi. Antagonis Ca nimodipin berdaya menormalisasi pertukaran zat yang terganggu itu. Obat Gagal JantungGagal jantung dalah ketidak mampuan jantung dalam memompa darah dengan kecepatan yang cukup untuk memnuhi kebutuhan metabolik jaringan atau organ. Pada gagal jantung terdapat tiga poin yang menjadi sasaran pengobatan yaitu : a) Peningkatan kontraksi sel otot jantung.b) Penurunan beban kerja jantungc) Pengaturan kelebihan cairan di dalam plasma.Obat yang digunakan untuk meningkatkan kontraktilitas jantung yaitu menggunakan glikosida jantung dan dobutamin (simpatominetika). Pada kondisi gagal ginjal kronik, dobutamin lebih direkomendasikan namun keterbatasan cara pemberiannya yaitu diberikan secara intravena.Pada gagal jantung, kontraksi jantung yang lemah merangsang sistem saraf simpatik termasuk persyarafan pada organ ginjal sehingga merangsang pelepasan renin, dan pada pembuluh darah sehingga merangsang vasokontriksi. Aktivasi sistem reni - angiotensin mengakibatkan vasokontriks maupun pelepasan aldosteron dari korteks adrenal. Dalam hal ini, semua jenis obat diuresis bisa digunakan terutama furosemid, thiazid ataupun spironolakson.Kenaikan tekanan darah pada kondisi gagal jantug mengakibatkan kenaikan beban kerja jantung. Dalam kaitannya hal tersebut, sistem renin angiotensin mengambil peran penting. Oleh karena itu, ACE inhibitor (kaptopril) atau antagonis reseptor angiotensin (losartan) sering digunakanuntuk tujuan itu. Contoh obat lainnya adalah golongan nitrat (isosobid dinitrat, nitroprusida), yang merupakan obat vasodilator. Nitroprusida dapat menurunkan baik beban awal (prelond) maupun beban akhir (afterload) tanpa mempengaruhi kontraktilitas jantung.

Macam macam obat yang digunakan : Digitalis Tanaman obat mengandung glukosida. BiripidinDierikan oral atau pariental, meningkatkan miokardium tanpa menghambat Na+, K+ ATP atau mengaktifkan adrenoseptor.A. Mekanisme KerjaPenghambat ACE menghambat konversi angiotensin I (Ang I) menjadi angiotensin II (Ang II). Kebanyakan efek biologik Ang II diperantarai oleh reseptor angiotensin tipe 1 (AT1).Stimulasi reseptor AT1menyebabkan vasokontriksi, stimulasi dan pelepasan aldosterone, peningkatan aktivitas simpatis, dan hipertrofi miokard.Penghambat ACE dengan mengurangi pembentukan Ang II akan menghambat aktivitas Ang II di reseptor AT1 maupun AT2, sehingga terjadi pengurangan hipertrofi miokard dan penurunan preload jantung yang akan menhambat progresi remodelling jantung. Di Samping itu, penurunan aktivitas neurohormonal endogen (Ang II, aldosteron, norepinefrin) akan mengurangi efek langsugnya dalam menstimulasi remodelling jantung. Enzim ACE juga merupakan kininase II, maka penghambat ACE akan menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin yang terbentuk lokal di endotel vaskuler akan meningkat. Bradikinin bekerja lokal pada reseptor BK2 di sel endotel dan menghasilkan nitric oxide (NO) dan prostasiklin (PGI2), keduanya merupakan vasodilator, antiagregasi trombosit dan antiproliferasi.B. KontraindikasiPenghambat ACE tidak dianjurkan untuk diberikan kepada wanita hamil dan menyusui, pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral, atau angioedema pada terapi dengan penghambat ACE sebelumnya.C. DosisPenghambat ACE harus selalu dimulai dengan dosis rendah dan dititrasi sampai dosis target. Dosis target adalah dosis pemeliharaan yang telah terbukti efektif untuk mengurangi mortalitas/hospitalisasi dalam uji klinik yang besar.ObatDosis awalDosis pemeliharaan

Kaptopril6,25 mg tid25-50 mg tid

Enalapril2,5 mg od10-20 mg bid

Lisinopril2,5 mg od5-20 mg od

Ramipril1,25 mg od/bid2,5-5 mg bid

Trandolapril1 mg od4 mg od

Kuinapril2,5 mg od5-10 mg bid

Fosinopril5-10 mg od20-40 mg od

Perindopril2 mg od4 mg od

od = sekali sehari ; bid = 2 x sehari ; tid = 3x sehari

D. Efek SampingBatuk, hipotensi, gangguan fungsi ginjal, hyperkalemia, dan angioedema.1.1. Antagonis Angiotensin II (AT1-Bloker)A. Mekanisme KerjaAntagonis angiotensin II (Ang II) menghambat aktivitas Ang II hanya di reseptor AT1 dan tidak di reseptor AT2, maka disebut juga AT1-Bloker.Tidak adanya hambatan kininase II menyebabkan bradikinin dipecah menjadi kinin inaktif, sehingga vasodilator NO dan PGI2 tidak terbentuk. Dalam hal ini diduga mekanismenya juga sama, yakni akumulasi bradikinin karena terjadi reaksi saling antara penghambat ACE dan AT1-Bloker.B. DosisObatDosis AwalDosis Maksimal

Kandesartan4 8 mg od32 mg od

Losartan25 50 mg od50 100 mg od

Valsartan20 40 mg od160 bid

C. Efek SampingPusing dan batuk kering.

1.2. DiuretikA. Mekanisme Kerjaa. FarmakodinamikDiuretik kuat terutama bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi elektrolit Na+/K+/2CI- di ansa Henle asendens bagian epitel tebal; tempat kedanya di permukaan sel epitel bagian lumina) (yang menghadap ke lumen tubuh). Pada pemberian secara IV obat ini cenderung meningkatkan aliran darah ginjal tanpa disertai peningkatan filtrasi glomerulus.Perubahan hemodinamik ginjal ini mengakibatkan menurunnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuh proksimal Serta meningkatnya efek awal diuresis.Peningkatan aliran darah ginjal ini relatif hanya berlangsung sebentar. Dengan berkurangnya cairan ekstrasel akibat diuresis, maka aliran darah ginjal menurun dan hal ini akan mengakibatkan meningkatnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuh proksimal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakan suatu mekanisme kompensasi yang membatasi jumlah zat terlarut yang mencapai bagian epitel tebal Henle asendens, dengan demikian akan mengurangi diuresis.Masih dipertentangkan apakah diuretik kuat juga bekerja di tubuh proksimal. Furosemid dan bumetanid mempunyai days hambat enzim karbonik anhidrase karena keduanya merupakan derivat sulfonamid, seperti juga tiazid dan asetazolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah untuk menyebabkan diuresis di tubuh proksimal. Asametakrinat tidak menghambat enzim karbonik anhidrase. Efek diuretik kuat terhadap segmen yang lebih distal dari ansa henle asendens epitel tebal belum dapat dipastikan, tetapi dari besarnya diuresis yang terjadi, diduga obat ini bekerja juga di segmen tubuh lain.Diuretik kuat juga menyebabkan meningkatnya ekskresi K+ dan kadar asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan besar sama dengan tiazid. Ekskresi Ca++ dan Mg++ juga ditingkatkan sebanding dengan peningkatan ekskresi Na+.Berbeda dengan tiazid, golongan ini tidak meningkatkan re-absorpsi Ca++ di tubuh distal.Berdasarkan atas efek kalsiuria ini, golongan diuretik kuat digunakan untuk pengobatan simptomatik hiperkalsemia.Diuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat dititrasi (fitrable acid) dan ammonia. Fenomena yang diduga terjadi karena efeknya di nefron distal ini merupakan salah sate faktor penyebab terjadinya alkalosis metabolik.Bila mobilisasi cairan edema terlalu cepat, alkalosis metabolik oleh diuretik kuat ini terutama terjadi akibat penyusutan volume cairan ekstrasel.Sebaliknya pada penggunaan yang kronik, faktor utama penyebab alkalosis ialah besarnya asupan garam dan ekskresi H+ dan K+.Alkalosis ini seringkali disertai dengan hiponatremia, tetapi masing-masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.

b. FarmakokinetikDiuretik kuat mudah diserap melalui saluran cema, dengan derajat yang agak berbeda-beda.Bioavailabilitas furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir 100%.Obat golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui sistem transpor asam organik di tubuh proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairar tubuh dan mungkin sekali ditempat kerja di daerah yang lebih distal lagi. Probenesid dapat menghambat sekresi furosemid, dan interaksi antara keduanya ini hanya terbatas pada tingkat sekresi tubuh, dan tidak pada tempat kerja diuretik.Torsemid memiliki mass kerja seclikit lebih panjang dad furosemid.Kira-kira 2/3 clad asam etakrinat yang diberikan secara IV diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa sulfhidril terutama sistein dan N-asetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati. Sebagian besar furosemid diekskresi dengan cara yang sama, hanya Sebagian kecil dalam bentuk glukoronid. Kira-kira 50% bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya sebagai metabolit.B. KontraindikasiOleh karena penurunan curah jantung akibat deplesi cairan akan meningkatkan aktivasi neurohormonal yang akan memacu progresi gagal jantung, maka diuretik tidak boleh diberikan pada gagal jantung yang asimtomatik maupun yang tidak ada overload cairan, maka itu diuretic harus selalu diberikan dalam kombinasi dengan penghambat ACE.

C. Dosis

D. Efek Sampinga. Gangguan cairan dan elektrolitb. Ototoksisitasc. Hipotensid. Efek metabolike. Reaksi alergif. Nefritis interstisialis alergikE. InteraksiSeperti diuretik tiazid, hipopkalemia akibat pemberian diuretik kuat dapat meningkatkan risiko aritmia pada pasien yang juga mendapat digitalis atau obat antiaritmia.Pemberian bersama obat yang bersifat nefrotoksik seperti aminoglikosida dan antikanker sisplatin akan meningkatkan risiko nefrotoksisitas. Probenesid mengurangi sekresi diuretik ke lumen tubulus sehingga efek diuresisnya berkurang.Diuretik kuat dapat berinteraksi dengan warfarin dan klofibrat melalui penggeseran ikatannya dengan protein.Pada penggunaan kronis, diuretik kuat ini dapat menurunkan klirens litium.Penggunaan bersama dengan sefalosporin dapat meningkatkan nefrotoksisitas sefalosporin.Anti-inflamasi non-steroid terutama indometasin dan kortikosteroid melawan kerja furosemid.

1.3. Antagonis AldosteronA. Mekanisme KerjaPada pasien gagal jantung, kadar plasma aldosteron meningkat (akibat aktivasi sistem reninangiotensin-aldosteron), bisa sampai 20x kadar normal. Aldosteron menyebabkan retensi Na dan air serta ekskresi K dan Mg. Retensi Na dan air menyebabkan edema dan peningkatan preload jantung.Aldosteron memacu remodelling dan disfungsi ventrikel melalui peningkatan preload dan efek langsung yang menyebabkan fibrosis miokard dan proliferasi fibroblas (lihat Gambar 19-1 dan 19-2). Karena itu antagonisasi efek aldosteron akan mengurangi progresi remodelling jantung sehingga dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas akibat gagal jantung. Pada saat ini ada 2 antagonis aldosteron, yakni spironolakton dan eplerenon.

B. DosisSebelum pemberian obat, periksa dulu kadar K serum (harus 5,0 mmol/L) dan kreatinin (harus 2,0-2,5 mg/dL) atau klirens kreatinin > 30 mL/menit. Obat diberikan dengan dosis awal yang rendah : spironolakton 12,5 mg, eplerenon 25 mg sehari, kemudian dosis dapat ditingkatkan menjadi spironolakton 25 mg, eplerenon 50 mg, jika diperlukan. Risiko hiperkalemia meningkat dengan dosis penghambat ACE yang lebih tinggi (kaptopril 75 mg/hari, enalapril atau lisinopril 10 mg/hari). Penggunaan obat AINS dan coxib harus dihindari. Kadar K dan fungsi ginjal harus dimonitor dengan ketat: periksa dalam 3 had dan pada 1 minggu setelah awal terapi dan sedikitnya sebulan sekali selama 3 bulan pertama. Jika kadar K 5,0-5,5 mmol/L, kurangi dosis obat dengan 50%, hentikan obat jika kadar K > 5,5 mmol/L. Setelah 1 bulan, jika gejala-gejala gagal jantung belum membaik dan kadar K normal, dosis obat dinaikkan. Periksa lagi kadar K dan kreatinin setelah 1 minggu. Jika terjadi diare atau penyebab dehidrasi lainnya, harus segera ditangani.C. InteraksiAntagonis aldosteron direkomendasikan untuk ditambahkan pada :a. Penghambat ACE dan diuretik kuat pada gagal jantung lanjut (NYHA kelas III-IV) dengan disfungsi sistolik (fraksi ejeksi 35%) untuk mengurangi mortalias dan morbiditas (terbukti untuk spironolakton).b. Penghambat ACE dan -bloker pada gagal bantuan setelah infark miokard dengan disfungsi sistolik ventrikel kid (fraksi ejeksi 40%) dan tanda-tanda gagal jantung atau diabetes untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas (terbukti untuk eplerenon).

1.4. BlockerA. Mekanisme Kerja

Pada Gambar 19-3 terlihat bahwa aktivasi simpatis akan mengaktifkan sistem renin-angiotensinaldosteron (RAA). Renin disekresi oleh sel jukstaglomerular di ginjal melalui stimulasi reseptor adrenergik Pl. Selanjutnya aktivitas sistem simpatis maupun sistem RAA akan mengakibatkan hipertrofi miokard melalui efek vasokonstriksi perifer (arteri dan vena) dan retensi Na dan air oleh ginjal. Sedangkan vasokonstriksi koroner akan mengurangi pasokan darah pada Binding ventrikel yang hipertrofi sehingga terjadi iskemia miokard. Peningkatan denyut jantung dan kontraktilitas miokard juga akan menyebabkan iskemia miokard relatif karena peningkatan kebutuhan O2 miokard disertai dengan berkurangnya pasokan O2 miokard. Iskernia miokard akan menyebabkan perlambatan konduksi jantung, yang akan memicu terjadinya aritmia jantung. Norepinefrin juga meningkatkan automatisitas sel-sel automatik jantung sehingga terbentuk fokus-fokus ektopik yang akan menimbulkan aritmia jantung. Angiotensin II juga bekerja langsung pada jantung untuk menstimulasi pertumbuhan sehingga terjadi hipertrofi miokard. Selanjutnya, hipertrofi miokard yang terjadi akibat styes hemodinamik maupun yang terjadi secara langsung akan memicu apoptosis dan fibrosis miokard sehingga terjadi remodelling miokard, yang berlangsung secara progresif, dan dengan demikian terjadi progresi gagal jantung.Pemberian -bloker pada gagal jantung sistolik (lihat Gambar 19-3) akan mengurangi kejadian iskemia miokard, mengurangi stimulasi sel-sel automatik jantung dan efek antiaritmia lainnya, sehingga mengurangi risiko terjadinya aritmia jantung, dan dengan demikian mengurangi risiko terjadinya kematian mendadak (kematian kardiovaskular). -bloker juga menghambat penglepasan renin sehingga menghambat aktivasi sistem RAA. Akibatnya terjadi penurunan hipertrofi miokard, apoptosis & fibrosis miokard, dan remodelling miokard, sehingga progresi gagal jantung akan terhambat, dan dengan demikian memburuknya kondisi klinik juga akan terhambat.B. Dosis BlokerDosis awalPeningkatan dosis (mg/hari)Dosis targetPeriode titrasi

Bisoprolol1,25 mg od2,5; 3,75; 5; 7.5; 1010 mg odMinggu - bulan

Metoprolol suksinat CR12,5/25mg od25; 50; 100; 200200 mg odIdem

Karvedilol3,125 mg dib6,25; 12,5; 25; 5025 mg odIdem

C. Efek SampingPada awal terapi dengan -bloker dapat terjadi :a. Retensi cairan dan memburuknya gejala-gejala, maka tingkatkan dosis diuretik.b. Hipotensi, maka kurangi dosis penghambat ACE atau -bloker.c. Bradikardia, maka kurangi dosis -bloker.d. Rasa lelah, maka kurangi dosis -bloker.

1.5. Vasodilatasor LainA. Hidralazin-Isosorbid DinitratKombinasi ini dapat diberikan pada pasien gagal jantung sistolik yang tidak dapat mentoleransi penghambat ACE dan antagonis All, untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas dan memperbaiki kualitas hidup. Hidralazin merupakan vasodilator arteri sehingga menurunkan afterload, sedangkan isosorbid dinitrat merupakan venodilator sehingga menurunkan preload jantung.B. NA Nitroprusid I.V.Merupakan prodrug dari nitric oxide (NO), suatu vasodilator kuat, kerjanya di arteri maupun vena, sehingga menurunkan after-load maupun preload jantung.Mule kerjanya cepat (2-5 menit) karena cepat dimetabolisme membentuk, NO yang aktif.Mesa kerjanya singkat sehingga dosisnya dapat dititrasi dengan cepat untuk mencapai efek hemodinamik yang diinginkan.Karena itu obat ini biasa dipakai untuk mengatasi gagal jantung akut di IGD.C. Nitrogliserin I.V.Obat ini juga prodrug dari NO.Pada kecepatan infus yang rendah, obat ini hanya mendilatasi vena dan dengan demikian hanya menurunkan preload jantung. Pada pasien gagal jantung, obat ini digunakan untuk pengobatan gagal jantung kiri akibat iskemia miokard akut, gagal jantung kiri non-iskemik yang memerlukan penurunan preload dengan cepat, dan pada pasien dengan overload cairan yang simtomatik dan belum mencapai diuresis yang cukup. Pada kecepatan infus yang lebih tinggi, obat ini juga mendilatasi arteri sehingga menurunkan afterload jantung.Jika terjadi toleransi, dapat diatasi dengan meningkatkan dosisnya. Efeksamping :sakit kepala. D. Nesiritid I.V.Merupakan rekombinan dari peptide natriuretik otak (BNP) manusia, dan diindikasikan untuk gagal jantung akut dengan sesak napas saat istirahat atau dengan aktivitas minimal. Pada pasien ini, nesiritid yang diberikan sebagai infus selama 24-48 jam menurunkan tekanan kapiler pare (PCWP) dan mengurangi sesak napas. Mekanisme kerjanya melalui peningkatan siklik GMP menyebabkan dilatasi vena dan arteri.Pada pasien gagal jantung, nesiritid mengantagonisasi efek angiotensin dan norepinefrin dengan menimbulkan vasodilatasi, natriuresis dan diuresis.

1.6. DigoksinBeberapa efek digoksin pada pengobatan gagal jantung, yaitu :a. Inotropik positifb. Kronotropik negatifc. Mengurangi aktivasi saraf simpatisA. Mekanisme Kerjaa. Inotropik positifDigoksin menghambat pompa Na-K-ATPase pada membran sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, dan ini menyebabkan berkurangnya pertukaran Na+ - Ca++ selama repolarisasi dan relaksasi otot jantung sehingga Ca2+ tertahan dalam sel, kadar Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ ke dalam retikulum sarkoplasmik (SR) meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang tersedia dalam SR untuk dilepaskan ke dalam sitosol untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat.b. Kronotropik negatif & mengurangi aktivasi saraf simpatisPada kadar terapi (1-2 mg/mL), digoksin meningkatkan tones vagal dan mengurangi aktivitas simpatis di nodus SA maupun AV, sehingga dapat menimbulkan bradikardia sinus sampai henti jantung dan/atau perpanjangan konduksi AV sampai meningkatnya blok AV. Efek pada nodus AV inilah yang mendasari penggunaan digoksin pada pengobatan fibrilasi atrium.B. Indikasia. Pasien gagal jantung dengan fibrilasi atrium, karena digoksin dapat memperlambat kecepatan ventrikel (akibat hambatan pada nodus AV).b. Pasien gagal jantung dengan ritme sinus yang masih simtomatik, terutama yang disertai takikardia meskipun telah mendapat terapi maksimal dengan penghambat ACE dan -bloker, karena digoksin tidak mengurangi mortalitas sehingga tidak lagi dipakai sebagai obat lini pertama, tetapi dapat memperbaiki gejala-gejala dan mengurangi hospitalisasi, terutama hospitalisasi karena memburuknya gagal jantung. Sebaiknya kadar digoksin dipertahankan 140 mmHg dan tekanan diastolik > 90 mmHg (Kee & Hayes). Tekanan Darah (TD) didistribusikan terus menerus, tidak ada definisi absolut untuk hipertensi (Davey)Obat antihipertensi adalah obat yang digunakan untuk menurunkan tekanan darah tingggi hingga mencapai tekanan darah normal. Semua obat antihipertensi bekerja pada satu atau lebih tempat kontrol anatomis dan efek tersebut terjadi dengan mempengaruhi mekanisme normal regulasi TD.

B. Patofisiologi Perjalanan penyakit hipertensi sangat perlahan. Penderita mungkin tidak menunjukkan gejala selama bertahun-tahun. Masa laten ini menyelubungi perjalanan penyakit sampai terjadi kerusakan organ yang bermakna. Bila terdapat gejala, sifatnya nonspesifik, misalnya sakit kepala atau pusing. Kalau hipertensi tetap tidak diketahui dan tidak dirawat, maka akan mengakibatkan kematian karena payah jantung, infark miokard, stroke atau payah ginjal. Mekanisme bagaimana hipertensi dapat mengakibatkan kelumpuhan atau kematian berkaitan langsung dengan pengaruh pada jantung dan pembuluh darah. Peningkatan tekanan darah sistemik meningkatkan resistensi terhadap pemompaan darah dari ventrikel kiri; akibatnya beban kerja jantung bertambah. Sebagai akibatnya terjadi hipertropi ventrikel untuk meningkatkan kontraksi. Akan tetapi kemampuan ventrikel untuk mempertahankan curah jantung dengan hipertropi kompensasi akhirnya terlampaui, dan terjadi dilatasi dan payah jantung. Jantung semakin terancam oleh semakin parahnya aterosklerosis koroner . bila proses aterosklerosis berlanjut maka suplai oksigen miokar berkurang. Kebutuhan miokardium akan meningkat akibat hipertropi ventrikel dan peningkatan beban kerja jantung, akhirnya menyebabkan angina atau infark miokardium. Sekitar separuh kematian karena hipertensi adalah akibat infark miokard atau payah jantung.

C. Klasifikasi Hipertensi Berdasarkan Penyebabnya1.Hipertensi Esensial/ Primer : Usia, stress psikologis, dan hereditas (keturunan). Sekitar 90%.2.Hipertensi Sekunder : Kelainan pembuluh darah ginjal, gangguan kelenjar tiroid (hipertiroid), penyakit adrenal. Sekitar 10%.

D. Pengobatan Farmakologis1) DiuretikBekerja melalui berbagai mekanisme untuk mengurangi curah jantung dan menyebabkan ginjal meningkatkan ekskresi garam dan air.2) Antagonis Reseptor- BetaBekerja pada reseptor Beta jantung untuk menurunkan kecepatan denyut dan curah jantung.3) Antagonis Reseptor-AlfaMenghambat reseptor alfa diotot polos vaskuler yang secara normal berespon terhadap rangsangan simpatis dengan vasokonstriksi.4) Kalsium AntagonisMenurunkan kontraksi otot polos jantung dan atau arteri dengan mengintervensi influks kalsium yang dibutuhkan untuk kontraksi. Penghambat kalsium memiliki kemampuan yang berbeda-beda dalam menurunkan denyut jantung. Volume sekuncup dan resistensi perifer.5) ACE inhibitorBerfungsi untuk menurunkan angiotensin II dengan menghambat enzim yang diperlukan untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II. Hal ini menurunkan tekanan darah baik secara langsung menurunkan resisitensi perifer. Dan angiotensin II diperlukan untuk sintesis aldosteron, maupun dengan meningkatkan pengeluaran netrium melalui urine sehingga volume plasma dan curah jantung menurun.6) VasodilatorKlasifikasi OAH (obat anti hipertensi) didasarkan pada tempat regulasi utama atau titik tangkap kerjanya.

1) DIURETIKa. Furosemide Nama paten :Cetasix, farsix, furostic, impungsn, kutrix, Lasix, salurix, uresix. Sediaan obat :Tablet,capsul, injeksi. Mekanisme kerja :mengurangi reabsorbsi aktif NaCl dalam lumen tubuli ke dalam intersitium pada ascending limb of henle. Indikasi :Edema paru akut, edema yang disebabkan penyakit jantung kongesti, sirosis hepatis, nefrotik sindrom, hipertensi. Kontraindikasi:wanita hamil dan menyusui Efek samping :pusing. Lesu, kaku otot, hipotensi, mual, diare. Interaksi obat :indometasin menurunkan efek diuretiknya, efek ototoksit meningkat bila diberikan bersama aminoglikosid. Tidak boleh diberikan bersama asam etakrinat. Toksisitas silisilat meningkat bila diberikan bersamaan. Dosis : Dewasa : 40 mg/hr Anak-anak : 2 6 mg/kgBB/hr

b. HCT (Hydrochlorothiaside) Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :mendeplesi (mengosongkan) simpanan natrium sehingga volume darah, curah jantung dan tahanan vaskuler perifer menurun. Farmakokinetik :diabsorbsi dengan baik oleh saluran cerna. Didistribusi keseluruh ruang ekstrasel dan hanya ditimbun dalam jaringan ginjal. Indikasi :digunakan untuk mengurangi udema akibat gagal jantung, cirrhosis hati, gagal ginjal kronis, hipertensi. Kontraindikasi :hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hipertensi pada kehamilan. Dosis :Dewasa 25 50 mg/hr Anak 0,5 1,0 mg/kgBB/12 24 jam

2) ANTAGONIS RESEPTOR BETAa. Asebutol (Beta bloker) Nama Paten :sacral, corbutol,sectrazide. Sediaan obat :tablet, kapsul. Mekanisme kerja :menghambat efek isoproterenol, menurunkan aktivitas renin, menurunka outflow simpatetik perifer. Indikasi :hipertensi, angina pectoris, aritmia,feokromositoma, kardiomiopati obtruktif hipertropi, tirotoksitosis. Kontraindikasi :gagal jantung, syok kardiogenik, asma, diabetes mellitus, bradikardia, depresi. Efek samping :mual, kaki tangan dingin, insomnia, mimpi buruk, lesu Interaksi obat :memperpanjang keadaan hipoglikemia bila diberi bersama insulin. Diuretic tiazid meningkatkan kadar trigleserid dan asam urat bila diberi bersaa alkaloid ergot. Depresi nodus AV dan SA meningkat bila diberikan bersama dengan penghambat kalsium. Dosis :2 x 200 mg/hr (maksimal 800 mg/hr).

b. Atenolol (Beta bloker) Nama paten :Betablok, Farnomin, Tenoret, Tenoretic, Tenormin, internolol. Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :pengurahan curah jantung disertai vasodilatasi perifer, efek pada reseptor adrenergic di SSP, penghambatan sekresi renin akibat aktivasi adrenoseptor di ginjal. Indikasi :hipertensi ringan sedang, aritmia Kontraindikasi :gangguan konduksi AV, gagal jantung tersembunyi, bradikardia, syok kardiogenik, anuria, asma, diabetes. Efek samping :nyeri otot, tangan kaki rasa dingin, lesu, gangguan tidur, kulit kemerahan, impotensi. Interaksi obat :efek hipoglikemia diperpanjang bila diberikan bersama insulin. Diuretik tiazid meningkatkan kadar trigliserid dan asam urat. Iskemia perifer berat bila diberi bersama alkaloid ergot. Dosis :2 x 40 80 mg/hr

c. Metoprolol (Beta bloker) Nama paten :Cardiocel, Lopresor, Seloken, Selozok Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :pengurangan curah jantung yang diikuti vasodilatasi perifer, efek pada reseptor adrenergic di SSP, penghambatan sekresi rennin akibat aktivasi adrenoseptor beta 1 di ginjal. Farmakokinetik :diabsorbsi dengan baik oleh saluran cerna. Waktu paruhnya pendek, dan dapat diberikan beberapa kali sehari. Farmakodinamik :penghambat adrenergic beta menghambat perangsangan simpatik, sehingga menurunkan denyut jantung dan tekanan darah. Penghambat beta dapat menembus barrier plasenta dan dapat masuk ke ASI. Indikasi :hipertensi, miokard infard, angina pectoris.

Kontraindikasi :bradikardia sinus, blok jantung tingkat II dan III, syok kardiogenik, gagal jantung tersembunyi Efek samping :lesu, kaki dan tangan dingin, insomnia,mimpi buruk,diare Interaksi obat :reserpine meningkatkan efek antihipertensinya Dosis:50 100 mg/kg

d. Propranolol (Beta bloker) Nama paten :Blokard, Inderal, Prestoral Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :tidak begitu jelas, diduga karena menurunkan curah jantung, menghambat pelepasan renin di ginjal, menghambat tonus simpatetik di pusat vasomotor otak. Farmakokinetik :diabsorbsi dengan baik oleh saluran cerna. Waktu paruhnya pendek, dan dapat diberikan beberapa kali sehari. Sangat mudah berikatan dengan protein dan akan bersaing dengan obat obat lain yang juga sangat mudah berikatan dengan protein. Farmakodinamik :penghambat adrenergic beta menghambat perangsangan simpatik, sehingga menurunkan denyut jantung dan tekanan darah Penghambat beta dapat menembus barrier plasenta dan dapat masuk ke ASI. Indikasi :hipertensi, angina pectoris, aritmia jantung, migren, stenosis subaortik hepertrofi, miokard infark, feokromositoma Kontraindikasi :syok kardiogenik, asma bronkial, brikadikardia dan blok jantung tingkat II dan III, gagal jantung kongestif. Hati hati pemberian pada penderita biabetes mellitus, wanita haminl dan menyusui. Efek samping :bradikardia, insomnia, mual, muntah, bronkospasme, agranulositosis, depresi. Interaksi obat :hati hati bila diberikan bersama dengan reserpine karena menambah berat hipotensi dan kalsium antagonis karena menimbulkan penekanan kontraktilitas miokard. Henti jantung dapat terjadi bila diberikan bersama haloperidol. Fenitoin, fenobarbital, rifampin meningkatkan kebersihan obat ini. Simetidin menurunkan metabolism propranolol. Etanolol menurukan absorbsinya. Dosis :dosis awal 2 x 40 mg/hr, diteruskan dosis pemeliharaan.

3) ANTAGONIS RESEPTOR ALFAKlonidin (alfa antagonis) Nama paten :Catapres, dixarit Sediaan obat :Tablet, injeksi. Mekanisme kerja :menghambat perangsangan saraf adrenergic di SSP. Indikasi :hipertensi, migren Kontraindikasi :wanita hamil, penderita yang tidak patuh. Efek samping :mulut kering, pusing mual, muntah, konstipasi. Interaksi obat :meningkatkan efek antihistamin, andidepresan, antipsikotik, alcohol. Betabloker meningkatkan efe antihipertensinya.\ Dosis :150 300 mg/hr.

4) ANTAGONIS KALSIUMa. Diltiazem (kalsium antagonis) Nama paten :Farmabes, Herbeser, Diltikor. Sediaan obat :Tablet, kapsul. Mekanisme kerja :menghambat asupan, pelepasan atau kerja kalsium melalui slow cannel calcium. Indikasi :hipertensi, angina pectoris, MCI, penyakit vaskuler perifer. Kontraindikasi :wanita hamil dan menyusui, gagal jantung. Efek samping :bradikardia, pusing, lelah, edema kaki, gangguan saluran cerna. Interaksi obat :menurunkan denyut jantung bila diberikan bersama beta bloker. Efek terhadap konduksi jantung dipengaruhi bila diberikan bersama amiodaron dan digoksin. Simotidin meningkatkan efeknya. Dosis :3 x 30 mg/hrsebelum makan

b. Nifedipin (antagonis kalsium) Nama paten :Adalat, Carvas, Cordalat, Coronipin, Farmalat, Nifecard, Vasdalat. Sediaan obat :Tablet, kaplet Mekanisme kerja :menurunkan resistensi vaskuler perifer, menurunkan spasme arteri coroner. Indikasi :hipertensi, angina yang disebabkan vasospasme coroner, gagal jantung refrakter. Kontraindikasi :gagal jantung berat, stenosis berat, wanita hamil dan menyusui. Efek samping :sakit kepala, takikardia, hipotensi, edema kaki. Interaksi obat :pemberian bersama beta bloker menimbulkan hipotensi berat atau eksaserbasi angina. Meningkatkan digitalis dalam darah. Meningkatkan waktu protombin bila diberikan bersama antikoagulan. Simetidin meningkatkan kadarnya dalam plasma.c. Verapamil (Antagonis kalsium) Nama paten :Isoptil Sediaan obat :Tablet, injeksi Mekanisme kerja :menghambat masuknya ion Ca ke dalam sel otot jantung dan vaskuler sistemik sehingga menyebabkan relaksasi arteri coroner, dan menurunkan resistensi perifer sehingga menurunkan penggunaan oksigen. Indikasi :hipertensi, angina pectoris, aritmia jantung, migren. Kontraindikasi :gangguan ventrikel berat, syok kardiogenik, fibrilasi, blok jantung tingkat II dan III, hipersensivitas. Efek samping :konstipasi, mual, hipotensi, sakit kepala, edema, lesu, dipsnea, bradikardia, kulit kemerahan. Interaksi obat :pemberian bersama beta bloker bias menimbulkan efek negative pada denyut, kondiksi dan kontraktilitas jantung. Meningkatkan kadar digoksin dalam darah. Pemberian bersama antihipertensi lain menimbulkan efek hipotensi berat. Meningkatkan kadar karbamazepin, litium, siklosporin. Rifampin menurunkan efektivitasnya. Perbaikan kontraklitas jantung bila diberi bersama flekaind dan penurunan tekanan darah yang berate bila diberi bersama kuinidin. Fenobarbital nemingkatkan kebersihan obat ini. Dosis :3 x 80 mg/hr

5) ACE INHIBITOR (penghambat enzim konversi angiotensin)a. Kaptopril Nama paten :Capoten Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :menghambat enzim konversi angiotensin sehingga menurunkan angiotensin II yang berakibat menurunnya pelepasan renin dan aldosterone. Indikasi :hipertensi, gagal jantung. Kontraindikasi :hipersensivitas, hati hati pada penderita dengan riwayat angioedema dan wanita menyusui. Efek samping :batuk, kulit kemerahan, konstipasi, hipotensi, dyspepsia, pandangan kabur, myalgia. Interaksi obat :hipotensi bertambah bila diberikan bersama diuretika. Tidak boleh diberikan bersama dengan vasodilator seperti nitrogliserin atau preparat nitrat lain. Indometasin dan AINS lainnya menurunkan efek obat ini. Meningkatkan toksisitas litium. Dosis :2 3 x 25 mg/hr.

b. Lisinopril Nama paten :Zestril Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :menghambat enzim konversi angiotensin sehingga perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II terganggu, mengakibatkan menurunnya aktivitas vasopressor dan sekresi aldosterone. Indikasi :hipertensi Kontraindikasi :penderita dengan riwayat angioedema, wanita hamil, hipersensivitas. Efek samping :batuk, pusing, rasa lelah, nyeri sendi, bingung, insomnia, pusing. Interaksi obat :efek hipotensi bertambah bila diberikan bersama diuretic. Indomitasin meningkatkan efektivitasnya. Intoksikasi litium meningkat bila diberikan bersama. Dosis :awal 10 mg/hr

c. Ramipril Nama paten :Triatec Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :menghambat enzim konversi angiotensin sehingga perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II terganggu, mengakibatkan menurunnya aktivitas vasopressor dan sekresi aldosterone. Indikasi :hipertensi. Kontraindikasi :penderita dengan riwayat angioedema, hipersensivitas. Hati hati pemberian pada wanita hamil dan menyusui. Efek samping :batuk, pusing, sakit kepala, rasa letih, nyeri perut, bingung, susah tidur. Interaksi obat :hipotensi bertambah bila diberikan bersama diuretika. Indometasin menurunkan efektivitasnya. Intoksitosis litiumm meningkat. Dosis :awal 2,5 mg/hr

A. VASODILATORHidralazin Nama paten :Aproseline Sediaan obat :Tablet Mekanisme kerja :merelaksasi otot polos arteriol sehingga resistensi perifer menurun, meningkatkan denyut jantung. Indikasi :hipertensi, gagal jantung. Kontraindikasi :gagal ginjal, penyakit reumatik jantung. Efek samping :sakit kepala, takikardia, gangguan saluran cerna, muka merah, kulit kemerahan. Interaksi obat :hipotensi berat terjadi bila diberikan bersama diazodsid. Dosis :50 mg/hr, dibagi 2 3 dosis.

4. OBAT ANTIANGINAPENGERTIAN ANGINAAngina adalah kondisi jantung yang biasanya dinyatakan sebagai nyeri dada dan lebih dari gejala kondisi dari penyakit itu sendiri. Nyeri di dada disebabkan ketika suplai darah ke otot-otot jantung menurun dari jumlah yang diperlukan. Hal ini terjadi ketika arteri yang memasok hati menjadi mengeras dan mempersempit - kondisi yang disebut arteriosklerosis. Arteriosklerosis arteri yang memasok otot-otot jantung yang disebut arteri koroner sehingga menimbulkan gejala sakit dada disebut angina. 1-4.2.2 JENIS ANGINAJenis angina ada 2, yaitu angina stabil dan angina tidak stabil.1. Angina stabilOrang-orang dengan stabil angina mengembangkan gejala secara bertahap dari waktu ke waktu. Gejala awalnya mungkin mulai setelah latihan berat atau naik tangga atau menjalankan sulit atau bahkan ketika dalam ekstrem stres mental.Gejala biasanya hanya berlangsung selama beberapa menit dan dapat ditingkatkan dengan obat-obatan yang disebut glyceryl trinitrate. Angina jenis ini biasanya tidak terbukti berakibat fatal tetapi mungkin merupakan awal serangan jantung atau stroke dan mandat perhatian medis.2. Angina tidak stabilAngina jenis ini biasanya berkembang pesat dan kursus sering tidak terduga. Orang-orang dengan stabil angina mungkin terus mengembangkan angina tidak stabil. Gejala sakit dada mungkin berlangsung selama sekitar 30 menit dan dapat bertahan bahkan ketika pasien beristirahat. Glyceryl trinitrate mungkin tidak membantu meringankan gejala.Angina jenis ini adalah keadaan darurat sejak angina tak terduga dan fungsi jantung dapat dengan cepat memburuk dan ini dapat meningkatkan risiko stroke atau serangan jantung. Jenis angina dirawat dengan obat-obatan dan teknik pembedahan. 2.3 ANTI ANGINAA. Anti AnginaAntiangina adalah obat untuk angina pectoris (ketidak seimbangan antara permintaan (demand) dan penyediaan (supply) oksigen pada salah satu bagian jantungB. Penyebab angina:a) Kebutuhan O2 meningkat exercise berlebihanb) Penyediaan O2 menurun sumbatan vaskuler

C. Cara kerja Antiangina: Menurunkan kebutuhan jantung akan oksigen dengan jalan menurunkan kerjanya. (penyekat reseptor beta) Melebarkan pembuluh darah koroner memperlancar aliran darah (vasodilator) Kombinasi keduanyaD. Obat Antiangina:1. Nitrat organik2. Beta bloker3. Calsium antagonisE. Farmakodinamika. Khasiat farmakologik: Dilatasi pembuluh darah dapat menyebabkan hipotensi sinkop Relaksasi otot polos nitrat organik membentuk NO menstimulasi guanilat siklase kadar siklik-GMP meningkat relaksasi otot polos (vasodilatasi)Menghilangkan nyeri dada bukan disebabkan vasodilatasi, tetapi karen menurunya kerja jantung Pada dosis tinggi dan pemberian cepat venodilatasi dan dilatasi arteriole perifer tekanan sistol dan diastol menurun , curah jantung menurun dan frekuensi jantung meningkat (takikardi) Efek hipotensi terutama pada posisi berdiri karena semakin banyak darah yang menggumpul di vena curah darah jantung menurunMenurunya kerja jantung akibat efek dilatasi pembuluh darah sistemik penurunan aliran darah balik ke jantungNitrovasodilator menimbulkan relaksasi pada hampir semua otot polos: bronkus, saluran empedu, cerna, tetapi efeknya sekilas tidak digunakan di klinik

F. Farmakokinetik Metabolisme nitrat organik terjadi di hati Kadar puncak 4 menit setelah pemberian sublingual Ekskresi sebagian besar lewat ginjalG. Sediaan dan PosologiUntuk serangan, baik digunakan sediaan sublingual: isosorbit dinitrat 30%: 2,5 10 mg dan nitrogliserin 38%: 0,15 0,6 mgUntuk pencegahan digunakan sediaan per oral: kadar puncak 60 90 menit, lama kerja 3 6 jamPar enteral (IV) baik digunakan untuk vasospasme koroner dan angina pectoris tidak stabil, angina akut dan gagal jantung kongestif Salep untuk profilaksis: puncak 60 menit, lama kerja 4 8 jama) Sediaan Nitrat kerja singkat (serangan akut)1. Sediaan sublingual (nitrogliserin, isosorbit dinitrat, eritritil tetranitrat)2. Amil nitrit inhalasi Nitrat kerja lama:1. Sediaan oral (nitrogliserin, isosorbit dinitrat, eritritil tetranitrat, penta eritritol tetranitrat)2. Nitrogliserin topikal (salep 2%, transdermal)3. Nitrogliserin transmucosal/buccal4. Nitrogliserin invus intravenaH. Efek SampingEfek samping: sakit kepala, hipotensi, meningkatnya daerah ischaemia:I. Indikasi:1. Angina pectoris2. Gagal jantung kongestif, Infark jantung5. Obat Antiangina1. Nitrat Organik Mekanisme KerjaNitrat organikmerupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama inni bersifat non-endothelium-dependent.Mekanisme kedua nitrat organik adalah sifat endothelium-dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keeadaan dimana endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek inni hilang.Atas dasar kedua hal ini, nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit. FarmakokinetikNitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral. Metabolisme obat dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau memiliki efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil (nirtogliserin dan isosorbid dinitrat 90%) terutama bila diberikan bersama makanan. Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu absorpsi dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat terikat pada protein, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi: gemfibrozil dapat menembus sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat diekskresi dalam urin (60%) dalam bentuk glukuronid dan 25% lewat tinja. INDIKASIMerupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia tipe III dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000 mg/dL). KONTRAINDIKASIPasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa menyusui. DOSISKlofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari dengan dosis total sampai 2 g. Dosis obat harus dikurangi pada pasien hemodialisis. Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari. Bezafibrat diberikan 1-3 kali 200 mg sehari. Gemfibrozil biasanya diberikan 600 mg 2 x sehari jam sebelumnya makan pagi dan makan malam. EFEK SAMPINGEfek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran cerna (mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10% pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit, alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase disertai miositis (flu-like myositis); CPK dan transaminase dapat juga meningkat tanpa gejala miositis. Risiko miositis meningkat bila digunakan bersama statin. 2. RESIN FARMAKODINAMIKResin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalaam hati akan menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDLD meningkat dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan sel hati dalam meningkatkan jumlah reseptor LDL fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dengen hiperkolesterolemia familial homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek resin akan meningkat bila diberikan bersama pengambat HMG CoA reduktase. Peningkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati. Penurunan kolesterol LDL oleh resin bersifat dose-dependent. FARMAKOKINETIK Derivat resin merupakan hipolipidemik yang paling aman karena tidak diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan pada anak. Kolestiramin adalah garam klorida dari basic anion exchange resin yang berbau dan berasa tidak enak. Kolestiramin dan kolestipol bersifat hidrofilik, tetapi tidak larut dalan air, tidak dicerna dan tidak diabsorpsi. INDIKASIMerupakan obat pilihan tipe IIa hiperkolesterolemia; menurunkan sampai 25% kadar kolesterol plasma dan menghilangkan santomata. Jika dikombinasikan dengan niacin, efeknya makin kuat. KONTRAINDIKASITidak diberikan pada tipe IV dan V, karena makin meningkatkan VLDL. DOSISDosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 g sehari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3 kali 8 g. Dosis pada anak adalah 10-20 g/hari. Ditelah sebagai larutan atau dalam sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang mengganggu. Colesevelam diberikan 2x3 tablet @ 625 mg atau sekaligus 6 tablet. Resin tidak bermanfaat dalam keadaan hiperkilomikronemia, peninggian VLDL atau IDL dan bahkan dapat meningkatkan kadar trigliserida. Untuk pasien hiperlipoproteinemia dengan peningkatan VLDL (tipe IIb atau IV) perlu tambahan obat lain (mis. asam nikotinat dan asam fibrat) EFEK SAMPINGObat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa waktu. Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel sehingga dapat mengurangi iritasi. Konstipasi dapat dikurangi dengan makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi dapat menyebabkan terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang menerima dosis besar. Disamping meningkatkan trigliserida plasma, resin juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara. Akibat gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan absorpsi vitamin A, D dan K serta hipoprotrombinemia. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid, furosemid, propaolol, statin, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian kolestiramin. 3. PENGHAMBAT HMG CoA REDUKTASE FARMAKODINAMIKStatin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini maka SREBP yang tedapat pada membran dipecah oleh protease lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL juga menurun sedangkan HDL meningkat. Statin menurunkan kejadian penyakit jantun gkoroner fatal dan nonfatal, stroke dan angka mortalitas totalnya. FARMAKOKINETIKSemua statin, kecusli lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk asam -hidroksi. Kedua statin disebut diatas merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi bentuk aktif asam -hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75% kecuali fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Obat-obat ini sebagian besar terikat protein plasma. Sebagian besar diekskresi oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal. INDIKASIHiperkolesterolemia primer, menurunkan kadar kolesterol pada pasien hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia. KONTRAINDIKASIHamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau peningkatan serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. DOSISLovastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam. Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4 minggu. Simvastatin : Awal 10 mg/hari dosis tunggal pada malam hari. Dapat disesuaikan dengan interval kurang dari 4 minggu; kisaran lazim 10-40 mg/hari. Penyakit jantung koroner, awal 20 mg 1x/hari malam hari. Pravastatin : Awal 10-20 mg/hari, sebelum tidur malam. Fluvastatin : Awal 20 mg/hari sore hari, kisaran lazim 20-40 mg/hari. Dapat disesuaikan dengan interval 4 minggu sampai 40 mg 2x/hari. Atorvastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam. Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4 minggu. EFEK SAMPINGUmumnya statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2% pasien terjadi peningkatan kadar transaminase hingga melebihi 3 x nilai normal. Dalam segi keamanan perlu dilakukan pemeriksaan transaminase pada awal pemberian dan 3-6 bulan setelahnya. Jika normal, maka uji ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat harus dihentikan jika didapat kadar transaminase yang tetap tinggi aatau bertambah tinggi. Efek samping statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insidens miopati rendah (