mutasi pada onkogenesis

11 Februari 2007 1

ONKOGENESIS(PROSES PERKEMBANGAN MENJADI SEL KANKER)

• APAKAH KANKER ITU?

• PENAMPILAN SEL KANKER

• TEORI ASAL USUL SEL KANKER

• TEORI PEMBENTUKAN JARINGAN KANKER

• FAKTOR YANG TERLIBAT PADA KECEPATAN PEMBELAHAN SEL

• TEORI GENETIK ONKOGENESIS

• PERKEMBANGAN TEORI ONKOGENESIS

SUBOWO

11 Februari 2007 11 Februari 2007 22

APAKAH KANKER ITU?

KANKER ATAU SERING DINAMAKAN NEOPLASMA ATAU TUMOR MERUPAKAN PENYAKIT TUNGGAL DAN SEKALIGUS MERUPAKAN PENYAKIT DENGAN RATUSAN BENTUK DAN JENIS.

WALAUPUN JENISNYA BANYAK, NAMUN TERDAPAT SATU HAL YANG MENYATUKAN PENYAKIT KANKER TERSEBUT, YAITU:

SUATU PERTUMBUHAN YANG TIDAK TERKENDALI, DENGAN PENAMPILAN JARINGAN YANG TIDAK TEROR-GANISASI DAN MELUAS TANPA BATAS SEHINGGA MENG-GANGGU FUNGSI-FUNGSI ORGAN DAN MEMBAHAYAKAN NYAWA MAKHLUK BERSANGKUTAN.

SUBOWO


PENAMPILAN SEL KANKER

PERGESERAN HUBUNGAN ANTARA INTI DENGAN SITOPLASMA SEL

INTI SEMAKIN BESAR

PENINGKATAN JUMLAH DNA (BUKAN DIPLOID LAGI)

PENINGKATAN FREKUENSI MITOSIS

KEHILANGAN CIRI-CIRI SEL NORMAL YANG MERUPAKAN ASAL-USULNYA, KARENA MENGALAMI DEDIFERENSIASI. MISALNYA KANKER SEL OTOT TIDAK MIRIP SEL OTOT.

SUBOWO

4411 Februari 2007 11 Februari 2007 SUBOWO

INVASIVE CARCINOMA

DYSPLASIASEL ENDOMETRIUM

CERVIX NORMAL

PERUBAHAN PENAMPILAN SEL

11 Februari 2007 11 Februari 2007 55SUBOWO

TUMOR JINAK DAN TUMOR GANAS


PERUBAHAN PENAMPILAN INTI SEL

PAGET’S CARCINOMA

EPIDERMIS


TEORI PERKEMBANGAN JARINGAN KANKER

POLIKLONAL

PADA AWALNYA SEKELOMPOK SEL NORMAL DALAM SEBUAH JARINGAN OLEH SUATU SEBAB BERUBAH MENJADI JARINGAN SEL-SEL KANKER YANG BERBEDA (SUSUNAN DNA-NYA)

MONOKLONAL

PADA AWALNYA SEBUAH SEL NORMAL BERUBAH MENJADI SEL KANKER. DALAM PERKEMBANGANNYA SEBAGIAN SEL-SEL KANKER HASIL PROLIFERASI MENGALAMI PERUBAHAN SECARA BERTAHAP (DNA SEL KANKER TIDAK STABIL), SEHINGGA AKHIRNYA JARINGAN KANKER TERSEBUT TERDIRI DARI BERBAGAI SEL YANG BERBEDA LATAR BELAKANG GENETIKNYA. SEAKAN-AKAN AWALNYA BERASAL DARI SEKELOMPOK SEL.

SUBOWO

11 Februari 2007 8SUBOWO

GANGGUAN PENGATURAN PEMBELAHAN SEL

NORMAL SEL INDUK GAGAL MENGHASILKAN SEL

INDUK BARU

HASIL PREMBELAHAN SEL INDUK GAGAL UNTUK

BERDIFERENSIASI SECARA NORMAL

11 Februari 2007 9

TEORI PEMBENTUKAN SEL KANKER

TEORI LAMA

Abad ke-3, Galen dari romawi: gangguan keseimbangan 4 cairan tubuh

Percivall Pott dari Inggris (1775): kanker disebabkan oleh faktor luar (debu, karbon)

Jerman (abad ke-19) pekerja tambang batu bara menderita kanker paru

Di Amerika akhir abad ke-19: kanker merupakan penyakit infeksi (virus)

Dengan diketemukan Ro berkembang teori: kanker disebabkan karena radiasi

Dalam tahun 1907 diadakan pengkajian epidemiologis, menawarkan teori bahwa kanker disebabkan karena pola makanan dan latar belakang etnis

Teori lain yang ditawarkan: iritasi.

Dari penelusuran keluarga penderita retinoblastoma, ditawarkan teori bahwa penyakit kanker diwariskan.

SUBOWO

11 Februari 2007 10

FAKTOR YANG TERLIBAT DALAM KECEPATAN PEMBELAHAN SEL

SIKLUS PEMBELAHAN SEL

PENGENDALIAN PADA SETIAP FASE DALAM SIKLUS SEL

FAKTOR PENGENDALI

KORDINASI LANGKAH-LANGKAH PEMBELAHAN SEL

PENGENDALIAN SENTRAL SIKLUS OLEH SISTEM KINASE-CYCLIN YANG MERUPAKAN ENZIM

GROWTH FACTOR YANG MEMICU SIKLUS

FAKTOR PENGATUR KECEPATAN PEMBELAHAN

PROTO-ONKOGENA

GENA SUPRESOR

MUTASI

FAKTOR PENYEBAB MUTASI

SUBOWO


TEORI GENETIK ONKOGENESIS

BERBAGAI TEORI LAMA KURANG DAPAT MEMBERIKAN PENJELASAN BAGI SEMUA KASUS KANKER

DIPIKIRKAN TEORI ONKOGENESIS YANG DAPAT MENYATUKAN SEMUA TEORI YANG TELAH ADA

ADANYA KENYATAAN DALAM PERTUMBUHAN KANKER TERDAPAT:

UNSUR GENETIK

MUTASI

TEORI GENETIK ONKOGENESIS MODERN MENYATAKAN BAHWA:

PERTUMBUHAN KANKER DISEBABKAN ADANYA MUTASI PADA GENA-GENA YANG BERKAITAN DALAM PENGENDALIAN SIKLUS PEMBELAHAN SEL TERMASUK YANG MENGATUR KECEPATAN SIKLUS PEMBELAHAN

MUTASI DAPAT DISEBABKAN OLEH: INFEKSI VIRUS, RADIASI, BAHAN KIMIA (KARSINOGEN) ATAU SPONTAN.

SUBOWO


TRANSLOKASI ANTARA KHROMOSOM 9 DAN 22

MYELOGENOUS LEUKEMIA


KARSINOGEN YANG TERIKAT OLEH DNA

SUBOWO


PROTO-ONKOGENA

PROTO-ONKOGENA (C-ONC)TERDAPAT DALAM SEL NORMAL YANG BERFUNGSI MENDORONG KECEPATAN SIKLUS PEMBELAHAN SEL

BIASANYA PROTO-ONKOGENA BERSIFAT DOMINAN

PROTO-ONKOGENA DIIMBANGI OLEH GENA LAIN YANG BERFUNGSI MENGHAMBAT KECEPATAN PEMBELAHAN YANG DISEBUT GENA SUPRESOR

APABILA PROTO-ONKOGENA MENGALAMI MUTASI MAKA TERJADI PENINGKATAN KECEPATAN PEMBELAHAN

PROTO-ONKOGENA YANG MENGALAMI MUTASI DISEBUT: ONKOGENA (C-ONC)

MEMPUNYAI HUBUNGAN ERAT DENGAN OKOGENA PADA VIRUS (V-ONC)

SUBOWO

11 Februari 2007 15

3 CARA MUTASI PROTO-ONKOGENA MENJADI ONKOGENA

PROTO-ONKOGENA

SUBOWO

1 2 3


MUTASI PROTO-ONKOGENA abl OLEH TRANSLOKASI bcr MENJADI ONKOGENA

CHRONIC MYELOGENOUS

LEUKEMIA


AKTIVITAS DAN LOKASI PRODUK PROTO-ONKOGENA UTAMA DALAM SEL


ONKOGENA VIRUS (V-ONC)

V-ONC VIRUS PROTOTIPE ASALSPESIES

srcyesmycerbAerbBjunrelmosablraffosHa-rasKi-rasfmskitsis

Rous sarcoma virusYamaguchi 73 sarcoma virusMyelocytomatosis-29 virusAvian erythroblastosis virusAvian erythroblastosis virusAvian sarcoma virus 17Reticuloendotheliosis virus, strain TMoloney murine sarcoma virusAbelson murine leukemia virusMurine sarcoma virus 3611Mouse (osteo) sarcoma virusHarvey murine sarcoma virusKirsten murine sarcoma virusSusan McDonough feline sarcoma virusHardy-Zuckerman 4 feline sarcoma virusSimian sarcoma virus

AyamAyamAyamAyamAyamAyam

KalkunMencitMencitMencitMencitTikusTikus

KucingKucingMonyet

SUBOWO


STRUKTUR GENA VIRUS SARCOMA ROUS


MUTASI GENOM VIRUS TIDAK SELALU MUTASI GENOM VIRUS TIDAK SELALU MERUSAK POTENSI ONKOGENIKMERUSAK POTENSI ONKOGENIK

SUBOWO

BERBAGAI BENTUK MUTAN RSV (Rous sarcoma virus) berguna untuk penelitian, diantaranya:

TEMPERATURE-SENSITIVE mutan

APABILA DIBIAKKAN DALAM MEDIUM DENGAN SUHU DINAIKKAN (410 C) GAGAL MENTRANSFORMASI SEL YANG DI-INFEKSINYA

MUTAN INI MASIH MAMPU MENTRANSFORMASI SEL BILA SUHU DITURUNKAN SAMPAI 350 C

MUTAN MASIH MAMPU BERPROLIFERASI DALAM SEL YANG DIINFEKSINYA DALAM KEDUA KONDISI SUHU TERSEBUT

HAL INI MENUNJUKKAN BAHWA MUTASI YANG DIALAMI TIDAK MENGENAI GENA YANG TERLIBAT DALAM PROLIFERASI

DALAM SUHU PANAS, SEL TIDAK MENGALAMI TRANSFORMASI

DALAM SUHU YANG DITURUNKAN MENJADI 350 C SEL MENGALAMI TRANSFORMASI


KESIMPULAN PADA PERCOBAAN MUTAN KESIMPULAN PADA PERCOBAAN MUTAN TEMPERATURE SENSITIVETEMPERATURE SENSITIVE

RSV MINIMAL MEMPUNYAI 1 GENA YANG MENGHASILKAN RSV MINIMAL MEMPUNYAI 1 GENA YANG MENGHASILKAN PROTEIN YANG DIPERLUKAN UNTUK MEMELIHARA PROTEIN YANG DIPERLUKAN UNTUK MEMELIHARA TRANSFORMASI SEL YANG DI-INFEKSINYATRANSFORMASI SEL YANG DI-INFEKSINYA

DALAM GENOM TERDAPAT GENA UNTUK PROLIFERASIDALAM GENOM TERDAPAT GENA UNTUK PROLIFERASI

GENA UNTUK PROLIFERASI TIDAK TERKAIT DENGAN GENA UNTUK PROLIFERASI TIDAK TERKAIT DENGAN GENA UNTUK TRANSFORMASIGENA UNTUK TRANSFORMASI

GENA UNTUK TRANSFORMASI DISEBUT GENA UNTUK TRANSFORMASI DISEBUT v-srcv-srcMENGANDUNG URUTAN NUKLEOTID YANG BERTANGGUNG MENGANDUNG URUTAN NUKLEOTID YANG BERTANGGUNG JAWAB ATAS SENSITIVITAS TERHADAP SUHU SEHINGGA JAWAB ATAS SENSITIVITAS TERHADAP SUHU SEHINGGA MEMUNCULKAN KEMAMPUAN UNTUK TRANSFORMASI SELMEMUNCULKAN KEMAMPUAN UNTUK TRANSFORMASI SEL

v-src = KODE UNTUK PROTEINYANG BERFUNGSI v-src = KODE UNTUK PROTEINYANG BERFUNGSI MENGGANGGU PERTUMBUHAN SELMENGGANGGU PERTUMBUHAN SEL

JIKA v-src MUTASI MENGHASILKAN PERUBAHAN STRUKTUR JIKA v-src MUTASI MENGHASILKAN PERUBAHAN STRUKTUR PROTEIN, SEHINGGA PADA SUHU 41PROTEIN, SEHINGGA PADA SUHU 410 0 C KEHILANGAN C KEHILANGAN AKTIVITASNYA, TETAPI AKAN KEMBALI BERFUNGSI PADA AKTIVITASNYA, TETAPI AKAN KEMBALI BERFUNGSI PADA SUHU RENDAH (35SUHU RENDAH (3500 C) C)

SUBOWO


FIBROBLAS NORMAL AYAM

FIBROBLAS MENGALAMI TRANSFORMASI

FIBROBLAS NORMAL AYAM

INFEKSI RSV PADA 410 C

INFEKSI RSV PADA 410 C

SUHU NAIK PADA 410 CSUHU TURUN PADA 350 C

PERCOBAAN PERUBAHAN SUHU PADA BIAKAN SEL DENGAN INFEKSI RSV = RSV mutan Ts


GENA REPLIKASI GENA V-src

GENA V-src

GENA REPLIKASI

GENA REPLIKASI

hilang

KAITAN GENOM RSV MUTAN DENGAN TRANSFORMASI SEL

tsRSV

RSV

td RSV

TEMPERATUR SENSITIVE

VIRUS

1

2

3

3 2 1 Replikasi virus +

1 Transformasi ts 2 Transformasi + 3 Transformasi -

SUBOWO

MUTASI

MUTASI


INFEKSI VIRUS DALAM ONKOGENESIS


PROTO-ONKOGENA DALAM SEL MANUSIA

PROTO-ONKOGENA Penyebab jenis kanker

c-mycN-mycL-myc

C-erb BNeu/erbB2

Kanker paru, payudaraNeuroblastoma, kanker paru

Kanker paruKenker epidermis-glioblatroma

Kanker payudara

SUBOWO


MODEL RETINOBLASTOMAMODEL RETINOBLASTOMA

RETINOBLASTOMA (UMUR PENDERITA , 5 TH.)RETINOBLASTOMA (UMUR PENDERITA , 5 TH.)TIPE HEREDITERTIPE HEREDITER

DITEMUKAN DALAM KELUARGADITEMUKAN DALAM KELUARGA

KANKER TUMBUH SECARA MULTIPEL DALAM 2 MATAKANKER TUMBUH SECARA MULTIPEL DALAM 2 MATA

TIPE SPORADIKTIPE SPORADIKTIDAK ADA HUBUNGAN DENGAN ORANG TUATIDAK ADA HUBUNGAN DENGAN ORANG TUA

JIKA DISEMBUHKAN, PERKAWINANNYA TIDAK MEWARIS-JIKA DISEMBUHKAN, PERKAWINANNYA TIDAK MEWARIS-KAN KE ANAK-ANAKNYAKAN KE ANAK-ANAKNYA

MENGENAI 1 FOKUS PADA SALAH SATU MATAMENGENAI 1 FOKUS PADA SALAH SATU MATA

ALFREDS KNUDSON (1971) MENJELASKANALFREDS KNUDSON (1971) MENJELASKANASAL-USUL RETINOBLASTOMAASAL-USUL RETINOBLASTOMA

HUBUNGAN ANTARA 2 JENIS RETINOBLASTOMAHUBUNGAN ANTARA 2 JENIS RETINOBLASTOMA

MUTASI PADA 2 ALELE Rb KHROMOSOM 13 MUTASI PADA 2 ALELE Rb KHROMOSOM 13 TELAH DIJELASKAN DALAM 1983 BAHWA MUTASI TELAH DIJELASKAN DALAM 1983 BAHWA MUTASI TERDAPAT PADA PENDERITA RETINOBLASTOMATERDAPAT PADA PENDERITA RETINOBLASTOMA

SUBOWO


POHON KELUARGA PENDERITA RETINOBLASTOMA

Wanita penderita

Pria sehat Pria penderita

Wanita sehat


GENA SUPRESOR

Lokasi gena Nama gena supresor Tumor

5q2111p1313q1417p12-13

17q1118q21

APCWT-1

Rbp53

NF-1DCC

Poliposis keluargaTumor WilmRetinoblastoma, osteosarkomaBanyak jenis tumor, Sindroma Li-FraumeniNeuroblastoma von RecklinghausenCarcinoma coli

SUBOWO


MEKANISME GENETIK YANG MENDASARI RETINOBLASTOMA

CARRIER

MUTASI Rb


6 CARA UNTUK KEHILANGAN GENA Rb NORMAL


ABNORMALITAS GENA PADA PERKEMBANGAN CARCINOMA COLORECTAL

GENA KELAS KHROMOSOM % MUTASI

K-rasneumycAPCDCCp53

HNPC

ONCOGENEONCOGENEONCOGENE

TUMOR SUPRES.TUMOR SUPRES.TUMOR SUPRES.TUMOR SUPRES.

12178518172

-5022

>70>70>70-15

APC = adenomatous poliposis coli

DCC = deleted in colon carcinoma

HNPC = hereditary non-poliposis colorectal cancer

SUBOWO


EPITEL NORMAL

HIPERPROLIFERASI

EPITEL

ADENOMA PERALIHAN

ADENOMA LANJUT

CARCINOMA

METASTASE

ADENOMA DINI

PERKEMBANGAN KANKER KOLOREKTAL DISERTAI MUTASI PROTO-ONKOGENA DAN

GENA SUPRESOR

KROMO:

ABERASI:

GENA:

5q

hilang

APC

Hipometi- lasi DNA

12p

aktivasi

K-ras

18q

hilang

DCC

17 P

hilang

p 53

Perubahan lain


TEORI GENETIK (DOGMA STANDAR)TEORI GENETIK (DOGMA STANDAR)ADANYA MUTASI GENA YANG TERLIBAT DALAM ADANYA MUTASI GENA YANG TERLIBAT DALAM PENGATURAN SIKLUS PEMBELAHANPENGATURAN SIKLUS PEMBELAHAN

PROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESORPROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESOR

TEORI PENYANGGAHTEORI PENYANGGAHTEORI MODIFIKASI DOGMATEORI MODIFIKASI DOGMA

TEORI INSTABILITAS DNATEORI INSTABILITAS DNA

TEORI ANEUPLOIDITEORI ANEUPLOIDI

MENGAPA TIMBUL SANGGAHAN TERHADAP MENGAPA TIMBUL SANGGAHAN TERHADAP DOGMA STANDARD?DOGMA STANDARD?

TERDAPAT ANEUPLOIDI PADA SEL KANKERTERDAPAT ANEUPLOIDI PADA SEL KANKER

MANA YANG LEBIH DAHULU: MUTASI ATAU MANA YANG LEBIH DAHULU: MUTASI ATAU ANEUPLOIDI?ANEUPLOIDI?

SUBOWO

PERKEMBANGAN TEORI PERKEMBANGAN TEORI ONKOGENESISONKOGENESIS

11 Februari 2007 34

URUTAN PROSES TEORI GENETIK

• 1) MUTASI

– URUTAN NUKLEOTIDA GENA TERKAIT KANKER (ONKOGENA & GENA SUPRESOR ) BERUBAH

– OLEH KARSINOGEN (RADIASI, BAHAN KIMIA, INFEKSI VIRUS

• 2) MUTASI PADA GENA SUPRESOR MENYEBABKAN SEL TUMBUH TERUS TANPA HAMBATAN

• 3) PADA SAAT YANG SAMA, ONKOPROTEIN MENJADI HIPERAKTIF YANG MENDORONG PEMBELAHAN SEL TANPA HAMBATAN

• 4) KELEBIHAN ONKOPROTEIN DAN LENYAPNYA PROTEIN SUPRESOR MENYEBABKAN PEMBELAHAN SEL SANGAT CEPAT

• 5) SESUDAH MENGALAMI BANYAK MUTASI DAN PEMBELAHAN, SEBUAH SEL DI ANTARA KUMPULAN MUTAN MELEPASKAN DIRI DARI HAMBATAN LINGKUNGANNYA UNTUK MENGINVASI SEL-SEL NORMAL DI DEKATNYA

• 6) PERKEMBANGAN LANJUT SEL KANKER MENEROBOS PEMBULUH DARAH

SUBOWO

11 Februari 2007 35

TEORI MODIFIKASI DOGMA

LAWRENCE A. LOEB• 1974 LAWRENCE A. LOEB MEMPERKIRAKAN BAHWA ORANG

HANYA MENGALAMI SEKALI MUTASI ACAK PADA GENA SEPANJANG UMURNYA

• KALAU ADA MUTASI BERULANG-ULANG, HARUS ADA “SESUATU” YANG DAPAT MEMPERCEPAT KEJADIAN MUTASI SELANJUTNYA

• “SESUATU” DAPAT BERUPA SUBSTANSI KARSINOGEN, OKSI-DAN REAKTIF, ATAU ADANYA MALFUNGSI DUPLIKASI DNA ATAU GANGGUAN PERBAIKAN KERUSAKAN DNA

• TERJADINYA MUTASI PADA PROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESOR (DOGMA SEBELUMNYA) , HARUS DIDAHULUI OLEH MUTASI ACAK SEBANYAK 10 000 - 100 000 KALI DALAM SETIAP SEL OLEH “SESUATU”

• TRANSFORMASI SEL BERLANGSUNG, BILA ADA MUTASI PROTO-ONKOGENA DAN GENA SUPRESOR.

SUBOWO

11 Februari 2007 36

URUTAN PERISTIWA

• 1) TERJADI GANGGUAN PADA SATU ATAU BEBERAPA GENA YANG DIPERLUKAN UNTUK SINTESIS DAN PERBAIKAN DNA SECARA CERMAT OLEH “SESUATU”

• 2) PADA SAAT MEMBELAH, BERLANGSUNG PULUHAN RIBU MUTASI ACAK TANPA DIIKUTI PROSES PERBAIKAN

– AKHIRNYA MUTASI YANG TERKAIT KANKER TERKENA JUGA

• 3) ELIMINASI GENA SUPRESOR DAN AKTIVASI ONKOPROTEIN (= TEORI GENETIK) MENYEBABKAN HILANGNYA KEMAMPUAN SEL UNTUK APOPTOSIS


• 5) SETELAH MENGALAMI BANYAK MUTASI DAN PEMBELAHAN, SEBUAH SEL DI ANTARA KUMPULAN SEL MUTAN MELEPASKAN DIRI DARI HAMBATAN LINGKUNGANNYA UNTUK MENGINVASI SEL-SEL NORMAL DI DEKATNYA

• 6) PERKEMBANGAN LANJUT: SEL KANKER MENEROBOS PEMBULUH DARAH

SUBOWO

11 Februari 2007 37

TEORI INSTABILITAS DNACRISTOPHER LENGAUER & VOGELSTEIN

• TERDAPAT INSTABILITAS KHROMOSOM SEJAK DINI

• TERDAPAT ”MASTER GENES” YANG BERFUNGSI AGAR BERLANGSUNG PEMBELAHAN SEL SECARA BENAR– JIKA FUNGSI “MASTER GENES” TERGANGGU OLEH MUTASI

ATAU MEKANISME EPIGENETIS, MAKA AKAN MENIMBUL-KAN PERCEPATAN HILANGNYA ALEL-ALEL SAMPAI 100 000 KALI HINGGA BERAKHIR DENGAN ANEUPLOIDI

– KEHILANGAN ALEL-ALEL TERSEBUT MENCAKUP JUGA ONKOGENA DAN/ATAU GENA SUPRESOR

• TETAPI BELUM DAPAT DITUNJUKKAN IDENTITAS “MASTER GENES”– 30 - 72 % DARI PERTUMBUHAN GANAS DITEMUKAN

KERUSAKAN SENTROSOM

– MUNGKIN “MASTER GENES” MERUPAKAN SALAH SATU GENA YANG MENGENDALIKAN PEMBENTUKAN DAN FUNGSI SENTROSOM

SUBOWO

11 Februari 2007 38

URUTAN PERISTIWA

SUBOWO

• 1) SATU ATAU BEBERAPA “MASTER GENES” YANG DIPERLUKAN UNTUK PEMBELAHAN SEL DI-INAKTIFKAN OLEH “SESUATU”

• 2) PADA SAAT KHROMOSOM MENGALAMI DUPLIKASI, TERJADI KESALAHAN BERBENTUK ABERASI KHROMOSOM:

– JUMLAHNYA TIDAK NORMAL,– BEBERAPA KHROMOSOM KEHILANGAN LENGAN ;– ABERASI SEMAKIN BANYAK PADA SETIAP PEMBELAHAN SEL.

• 3) JUMLAH GENA BERUBAH:– PADA SAAT TERTENTU JUMLAH GENA SUPRESOR BERADA DI BAWAH HARGA

AMBANG– KOPI EXTRA ONKOGENA DAPAT MENINGKATKAN KADAR ONKOPROTEIN DI

ATAS TINGKAT BERBAHAYA


• 5) SETELAH MENGALAMI BANYAK MUTASI DAN PEMBELAHAN, SEBUAH SEL DI ANTARA KUMPULAN SEL MUTAN MELEPASKAN DIRI DARI HAMBATAN LINGKUNGANNYA UNTUK MENGINVASI SEL-SEL NORMAL DI DEKATNYA

• 6) PERKEMBANGAN LANJUT: SEL KANKER MENEROBOS PEMBULUH DARAH

11 Februari 2007 39

• PETER H. DUESBERG & RUHONG LI– SEBELUM BERKEMBANG MENJADI GANAS TERJADI

ANEUPLOIDI DAHULU• ALASAN: KECUALI LEUKEMIA HAMPIR SEMUA KANKER

MENUNJUKKAN ADANYA ANEUPLOIDI

– SELAMA BERLANGSUNG MITOSIS BANYAK HAL YANGDAPAT MENGGANGGU, SEHINGGA HASILPEMBELAHAN MENDAPATKAN IMBASNYA

– SEBAGIAN BESAR SEL-SEL ANEUPLOIDI AKAN MATIATAU MENGALAMI PERLAMBATAN PERTUMBUHAN

• SEL YANG BERHASIL HIDUP DISERTAI PERUBAHANRIBUAN GENA

• PUTUSNYA DNA TERJADI DI MANA-MANA(MENGHASILKAN ANEUPLOIDI)

• SEMAKIN BANYAK ANEUPLOIDI SEL SEMAKIN MENJADITIDAK STABIL

TEORI ANEUPLOIDI

11 Februari 2007 40

• PETER H. DUESBERG & RUHONG LI– SEBELUM BERKEMBANG MENJADI GANAS TERJADI

ANEUPLOIDI DAHULU• ALASAN: KECUALI LEUKEMIA HAMPIR SEMUA KANKER

MENUNJUKKAN ADANYA ANEUPLOIDI

– SELAMA BERLANGSUNG MITOSIS BANYAK HAL YANGDAPAT MENGGANGGU, SEHINGGA HASILPEMBELAHAN MENDAPATKAN IMBASNYA

– SEBAGIAN BESAR SEL-SEL ANEUPLOIDI AKAN MATIATAU MENGALAMI PERLAMBATAN PERTUMBUHAN

• SEL YANG BERHASIL HIDUP DISERTAI PERUBAHANRIBUAN GENA

• PUTUSNYA DNA TERJADI DI MANA-MANA(MENGHASILKAN ANEUPLOIDI)

• SEMAKIN BANYAK ANEUPLOIDI SEL SEMAKIN MENJADITIDAK STABIL


URUTAN PERISTIWA• 1) KESALAHAN SELAMA PEMBELAHAN SEL DAPAT

MENGHASILKAN ANEUPLOIDI

• 2) PENEMPATAN PENGGAL KHROMOSOM YANG SALAH ATAUPEMENGGALAN KHROMOSOM MENGUBAH JUMLAH RELATIFRIBUAN GENA.

– ENZIM-ENZIM YANG TERLIBAT DALAM DUPLIKASI DNAMENGALAMI KEGAGALAN FUNGSI.

– SEBAGIAN BESAR SEL ANEUPLOIDI MATI

• 3) SEL ANEUPLOIDI YANG BERHASIL HIDUP AKAN MELANJUT-KAN PEMBELAHAN

– ANAK SEL YANG DIHASILKAN JUGA ANEUPLOIDI

• 4) AKHIRNYA SATU ATAU LEBIH SEL MEMILIKI CAMPURANBENTUK ABERASI KHROMOSOM YANG MENGEKSPRESIKANSATU ATAU BEBERAPA CIRI SEL KANKER

• 5) DALAM WAKTU BEBERAPA TAHUN ATAU DASAWARSA,SECARA BERTAHAP SEL KANKER MAMPU MENGINVASIJARINGAN SEKITARNYA

• 6) PERKEMBANGAN LANJUT: SEL KANKER MENEROBOSPEMBULUH DARAH


• 1914 : BOVERI MENYARANKAN BAHWA KHROMOSOM DAPAT MENYEBABKAN KANKER

• 1927 : HERMAN J. MULLER MENGAMATI BAHWA RADIASI MENIMBULKAN MUTASI

• 1951 : MULLER MENGUSULKAN TEORI BAHWA ADANYA MUTASI GANDA MENYEBABKANKEGANASAN SEL

• 1960 : PENEMUAN ADANYA TRANSLOKASI ANTARA KHROMODSOM 9 DAN 22MENYEBABKAN LEKEMIA KRONIK

• 1971 : ALFRED G. KNUDSON MENJELASKAN PERBEDAAN RASIO ANTARARETINOBLASTOMA DENGAN SUATU HIPOTESIS: 2 KALI MUTASI DIBUTUHKAN UNTUKMELUMPUHKAN GENA RB, SEDANGKAN 1 KALI MUTASI PADA GENA RB AKANDIWARISKAN KEPADA KETURUNANNYA.

• 1974 : LOEB BERALASAN BAHWA PADA KEGANASAN, KEHARUSAN ADANYA MUTASI ACAKYANG MENYEBABKAN PERCEPATAN YANG JAUH LEBIH DIBANDINGKAN DALAM SELNORMAL

• 1986 : WEINBERG ET AL MENGISOLASI GENA RB (GENA SUPRESOR PERTAMA)

• 1990 : VOGELSTEIN& ERIC R. FEARON MENGUMUMKAN SEBUAH MODEL RANGKAIANMUTASI BERTURUT-TURUT MENUJU KANKER KOLON

• 1997 : LENGAUER, VOGELSTEIN & ET AL. MENYARANKAN BAHWA INSTABILITASKHROMOSOM MERUPAKAN PERISTIWA MENENTUKAN YANG MENGARAH KE MUTASIONKOGENA DAN GENA SUPRESOR

• 1999 : DUESBERG ET AL MENGUMUMKAN SECARA CERMAT BAHWA ANEUPLOIDI SENDIRISUDAH CUKUP UNTUK TERJADINYA KEGANASAN

• 2002 : REID MENGIDENTIFIKASI POLA REKURENSI ANEUPLOIDI PADA KANKER SERVIKSDAN KOLON

• 2003 : TELAH DIIDENTIFIKASI LEBIH DARI 100 GENA KANKER

SEJARAH PERKEMBANGAN TEORI ONKOGENESIS

mutasi pada onkogenesis

Documents