BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Meskipun kemajuan pemahaman etiologi rapuh X, itu masih belum diketahui bagaimana gangguan fungsi otak oleh mutasi FMR1 menyebabkan sindrom menghancurkan yang meliputi pembangunan diubah saraf, gangguan kognitif, epilepsi pada anak, dan autisme (Bernardet dan Crusio, 2006). Tidak ada pengobatan untuk sindrom X rapuh (FXS), dan prospek untuk terapi dengan penggantian gen tidak menjanjikan (Pier et al., 2000). Pendekatan terapi masa depan karena itu harus didasarkan pada lebih lengkap pemahaman patogenesis dasar penyakit.

FMRP diperkaya postsynaptically di otak , terutama pada sinapsis yang menggunakan neurotransmitter glutamat rangsang utama , begitu banyak perhatian telah difokuskan pada disfungsi sinaptik dalam FXS.

1.2 RUMUSAN MASALAH1. Apakah pengertian dan pemahaman Fragile X Syndrom ?2. Apakah penyebab gejala Fragile X Syndrom ?3. Bagaimanakah Strategi penyelamatan dan Pemikiran Fragile X Syndrom ?4. Bagaimanakah perawatan dari Fragile X Syndrome ?5. Bagaimanakah pencegahan dari Fragile X Syndrome ?

1.3 PEMECAH MASALAH 1. Pengertian dan pemahaman Fragile X Syndrome.2. Gejala Fragile X Syndrome.3. Strategi penyelamatan dan pemikiran Fragile X Syndrome.4. Perawatan Fragile X Syndrome.5. Pencegahan Fragile X Syndrome.

1.4 MAKSUD DAN TUJUAN1. Agar pembaca dapat mengerti dan memahami definisi, gejala, ciri-ciri, perawatan dan

pencegahan dari Fragile X Syndrome. 2. Dan juga belajar untuk lebih menambah ilmu pengetahuan tentang Fragile X

Syndrom.

1

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 PENGERTIAN Fragile X Syndrome

Sindrom Fragile X (FXS) adalah yang paling umum bentuk keterbelakangan mental diwariskan dan autism.FXS identifikasi terkemuka disebabkan dengan membungkam transkripsi gen FMR1 yang mengkodekan X keterbelakangan mental rapuh protein (FMRP), namun patogenesis penyakit tidak diketahui. Menurut satu proposal, banyak gejala psikiatri dan neurologi hasil FXS dari aktivasi terkendali mGluR5, reseptor glutamat metabotropic. Untuk menguji ide ini kami menghasilkan FMR1 mutan tikus dengan pengurangan 50% dalam ekspresi mGluR5 dan mempelajari berbagai fenotipe dengan relevansi terhadap gangguan manusia. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa mGluR5 memberikan kontribusi yang signifikan pada patogenesis penyakit, temuan yang memiliki implikasi terapeutik yang signifikan untuk X rapuh dan gangguan perkembangan terkait.

2.2 GEJALA Fragile X Syndrome

Perilaku fenotipe dapat membantu dalam menunjukkan diagnosis FXS. Fitur autistik-seperti yang umum pada individu dengan FXS dan termasuk mengepakkan tangan, tangan menggigit, menghindari tatapan, defensif taktil, dan hyperarousal terhadap rangsangan sensorik. Fitur-fitur ini - bersama dengan kemampuan sosial yang bermasalah, seperti timbal balik sosio-emosional - disajikan dengan berbagai derajat pada anak-anak dengan FXS dan mungkin menunjukkan diagnosis bersamaan gangguan spektrum autisme atau perilaku autistik seperti. kecemasan dan gangguan mood, hiperaktif, impulsif, dan perilaku agresif juga dapat hadir. Karakteristik emosi dan perilaku pada wanita dengan FXS biasanya variabel. Wanita dengan mutasi penuh rentan terhadap kecemasan sosial, rasa malu, penghindaran sosial, penarikan, defisit bahasa, mood labil, dan depresi. Selain itu, perempuan dengan premutation juga telah digambarkan memiliki kecemasan sosial.

Karakteristik fisik FXS cukup halus, dan indikasi klinis pertama sering tertunda tahap perkembangan, seperti keterlambatan motorik ringan dan / atau bahasa penundaan. Perilaku autistik seperti seperti mengepakkan tangan, kontak mata yang buruk, dan menggigit tangan dapat dicatat IQ rata-rata pada pria dewasa dengan mutasi penuh benar-benar alkohol adalah sekitar 40. Laki-laki Lessaffected biasanya memiliki metilasi tidak lengkap, yang mengakibatkan aktivasi lengkap dari FMR1, dan mereka bahkan mungkin memiliki IQ di perbatasan atau rendah kisaran normal. Secara umum, untuk FXS, defisit kognitif meliputi masalah dengan kerja dan memori jangka pendek, fungsi eksekutif, dan kemampuan matematika dan visuospatial.

2

Karena gangguan tersebut adalah X-linked, perempuan umumnya jauh lebih sedikit terkena dibandingkan laki-laki, terutama dalam hal fungsi kognitif, tetapi mereka cenderung memiliki risiko tinggi untuk masalah emosional dibandingkan dengan population.6 Wanita umum dengan mutasi penuh biasanya memiliki batas normal atau IQ, dan sebagian besar akan dikaitkan ketidakmampuan belajar dan / atau masalah emosional. Individu dengan FXS biasanya tidak memiliki masalah medis yang signifikan. Otitis media berulang dan sinusitis berulang sering terjadi selama masa kanak-kanak. Kelemahan sendi dengan sendi jari hyperextensibility dan pes planus (kaki datar) dapat hadir dan biasanya membaik dengan usia. Gastroesophageal reflux disease terjadi pada sepertiga dari bayi muda dengan FXS, dan mungkin hadir dengan lekas marah atau emesis berulang. Kejang dan temuan EEG yang konsisten dengan epilepsi adalah fitur umum lain FXS selama masa kanak-kanak, dengan kejadian antara 13 dan 18% pada anak laki-laki dan 5% pada anak perempuan. Mayoritas individu dengan premutation memiliki kecerdasan normal, tapi laki-laki cenderung memiliki gangguan atensi, disfungsi eksekutif, defisit sosial, dan perilaku obsesif-kompulsif. Sekitar 20% dari wanita yang membawa premutation FMR1 memiliki kegagalan ovarium prematur (POF), yang merupakan penghentian prematur menstruasi sebelum usia 40. Sebuah subkelompok orang dengan premutation mengembangkan defisit neurologis setelah usia 50. Meskipun banyak dari individu-individu akan diberikan diagnosis parkinsonisme di masa lalu, sindrom tremor / ataksia berbeda karena premutations di FMR1 baru-baru ini diakui. tremor rapuh X terkait /sindrom ataksia (FXTAS) menyebabkan tremor yang disengaja, masalah keseimbangan, sering jatuh, neuropati, disfungsi otonom, penurunan kognitif, dan demensia, yang mungkin semakin memburuk dari waktu ke waktu.

2.3 STRATEGI PENYELAMATAN DAN PEMIKIRAN Fragile X Syndrome

Karena baik FMR1 manusia dan GRM5 gen memiliki homolognya fungsional dalam mouse (FMR1 dan Grm5), kami mampu menghasilkan tikus KO FMR1 dengan ekspresi penurunan mGluR5, yang GP1 mGluR besar di otak bagian depan. Dengan melintasi dua galur mutan, hubungan fungsional antara dua produk protein dapat diperiksa; genetik'' penyelamatan'' terjadi ketika fenotipe mutan tunggal yang dilemahkan dalam mutan ganda. Kekuatan pendekatan ini dalam model murine adalah dua kali lipat: (1) itu adalah metode yang tepat dan selektif untuk mengurangi fungsi mGluR5, dan (2) itu memungkinkan analisis beragam fenotipe di banyak titik waktu perkembangan, menggunakan berbagai eksperimen kedua metode in vitro dan in vivo. Selain itu, tidak seperti organisme genetik dimodifikasi sederhana, endophenotypes diidentifikasi dalam model mamalia ini tidak hanya dapat berfungsi untuk membangun interaksi genetik, tetapi juga mungkin menanggung hubungan langsung dengan fenotip pada manusia dengan penyakit.

3

FMR1 tikus mutan (Belanda-Belgia Fragile X Consortium, 1994) disilangkan dengan Grm5 tikus mutan (Lu et al., 1997) untuk menghasilkan FMR1 KO hewan dengan pengurangan selektif dalam ekspresi mGluR5. Untuk meningkatkan relevansi terapeutik, kami berkonsentrasi pada hewan dengan penurunan 50% di mGluR5 daripada KO lengkap (yang mengganggu fungsi otak [Jia et al, 1998;.. Lu et al, 1997]). Littermates dengan empat genotipe yang berbeda diciptakan di salib kami: wild type [FMR1 (+ / Y) Grm5 (+ / +)], FMR1 KO [(? / Y) FMR1 Grm5 (+ / +)], Grm5 heterozigot [FMR1 (+ / Y) Grm5], dan salib KO / heterozigot [FMR1 (/ Y?) Grm5] (+ /?) (+ /?); hewan-hewan ini disebut WT, KO, HT, dan CR masing-masing. Dalam semua penyeberangan, hewan berada di latar belakang C57BL/6J klonal.

Pertanyaan kunci yang kita bahas dalam penelitian ini adalah jika pengurangan ekspresi mGluR5 akan memperbaiki beragam rapuh fenotipe mutan X , seperti yang diperkirakan oleh teori mGluR. Strategi penyelamatan genetik kita bertumpu pada asumsi bahwa FMRP - diatur '' pembacaan '' aktivasi mGluR5 dimodulasi oleh dosis gen Grm5 . Salah satu konsekuensi FMRP - diatur aktivasi mGluR5 adalah jangka panjang depresi sinaptik hippocampal ( LTD ) , yang kira-kira dua kali lipat dalam KO ( Huber et al . , 2002) . Ini sudah ditetapkan bahwa ada pengaruh yang signifikan dari tingkat ekspresi mGluR5 pada LTD di C57BL / 6J WT background ( Huber et al . , 2001) , dan kami mengkonfirmasi dalam penelitian ini bahwa pengurangan 50 % di mGluR5 ekspresi protein juga secara signifikan mengurangi LTD di latar belakang FMR1 KO. Oleh karena itu kami pergi untuk memeriksa beragam fenotipe dengan relevansi terhadap gangguan manusia , termasuk pengembangan pengalaman - tergantung korteks , hippocampus - dependent memory , pertumbuhan tubuh diubah , kejang , dan macroorchidism pascapubertas . Semua analisa tikus ini dilakukan '' buta , '' tanpa sepengetahuan eksperimen dari genotipe . Perhatikan bahwa , dalam setiap percobaan , tiga hasil yang mungkin: mengurangi dosis gen Grm5 bisa memperbaiki , memperburuk , atau tidak berpengaruh pada FMR1 fenotipe mutan . periodepembangunan . Di sini , kita menggunakan paradigma ini untuk mempelajaritheinteraction dari genesandenvironment ina diseasemodel .

Potensi visual evoked ( VEPs ) tercatat di korteks visual tikus terjaga , seperti yang dijelaskan sebelumnya ( Frenkel dan beruang , 2004) . Kami awalnya menilai tingkat absolut respon visual yang seluruh genotipe pada hari postnatal ( P ) 28 dan tidak menemukan perbedaan. Tikus Tambahan dipelajari sebelum dan sesudah MD dimulai pada P28 . Penelitian sebelumnya menggunakan metode VEP kronis telah menunjukkan bagaimana respon visual yang berkembang selama MD (Gambar S3 ) . Penutupan kelopak mata kontralateral awalnya menyebabkan depresi tanggapan terhadap kekurangan ( kontralateral ) -eye ( jelas pada 3 hari MD ) , diikuti oleh potensiasi dari respon nondeprived ( ipsilateral ) -eye ( jelas dengan 7 hari MD ) ( Frenkel dan beruang , 2004 ) . Karena mereka dicatat kronis , perubahan VEPs untuk setiap hewan dapat dengan mudah dijelaskan oleh dua nilai : perubahan fraksional dari baseline dalam menanggapi kontralateral - mata , dan perubahan fraksional dari

4

baseline dalam respon ipsilateral - mata . Untuk referensi , efek rata-rata ( ± SEM ) dari 3 dan 7 hari dari MD pada tikus WT dari penelitian sebelumnya ( Frenkel dan beruang , 2004).

Dalam studi saat ini kami juga menemukan bahwa respon sampai 3 hari MD di WT tikus didominasi oleh depresi kekurangan-mata, seperti yang diharapkan. Di KO littermates, bagaimanapun, respon untuk singkat MD ditandai dengan potensiasi terbuka mata besar, mengingatkan apa yang terjadi pada tikus WT setelah waktu yang lebih lama dari MD. Di sisi lain, tikus HT menunjukkan'''' hipoplasia menanggapi MD, karena mereka tidak memiliki depresi kehilangan mata signifikan. Namun, melintasi dua tikus mutan menghasilkan fenotipe sangat mirip dengan WT yang masih didominasi oleh depresi kehilangan mata.

Plot rata-rata (± SEM) perubahan fraksional setelah 3 hari MD dalam empat genotipe ditunjukkan pada Gambar 1D. Tikus KO ditampilkan meningkat plastisitas dibandingkan dengan WT (MANOVA WT: KO, p = 0,011); HT tikus ditampilkan plastisitas berkurang dibandingkan dengan WT (MANOVA WT: HT, p = 0,013); tikus CR menunjukkan penyelamatan fenotipe KO dan tidak berbeda nyata dari WT (MANOVA WT: CR, p = 0,8268, KO: CR p = 0,037, HT: CRS p = 0,161).

Karena KO dan HT mutasi yang terkena OD plastisitas dalam arah yang berlawanan, orang bisa mempertanyakan apakah fenotip CR mencerminkan penyelamatan atau penambahan sederhana dari dua efek independen. Namun, fenotipe senyawa akan adanya depresi kehilangan mata (efek mengurangi mGluR5) dan berlebihan dari openeye potensiasi (efek mengurangi FMRP). Sebaliknya, kita mengamati fenotipe pada tikus CR yang secara signifikan berbeda dari tikus KO, dan tidak jauh berbeda dari WT adalah. Dengan demikian, mengurangi mGluR5 sebesar 50% mengoreksi cacat dalam plastisitas yang disebabkan oleh tidak adanya FMRP.

2.4 PERAWATAN Fragile X Syndrom Seperti disebutkan sebelumnya, fenotip di FXS disebabkan oleh berlebihan mGluR5 sinyal, sehingga obat menargetkan mGluR5 mungkin merupakan pengobatan yang efektif untuk FXS. Beberapa anatagonists mGluR5 saat ini dalam pengembangan farmasi untuk berbagai gejala klinis yang ditargetkan, seperti gangguan kecemasan, penyakit Parkinson, dan penyalahgunaan zat. Selain itu, percobaan plasebo terkontrol terbaru klinis dari reseptor AMPA modulator positif ( AMPAKINE ) CX 516 menunjukkan tidak ada perbaikan yang signifikan dalam memori , bahasa , perhatian / fungsi eksekutif , perilaku , dan fungsi kognitif pada subyek dengan FXS, tapi menyarankan perbaikan dalam mata pelajaran cotreated dengan antipsikotik dibandingkan dengan mereka yang plasebo. Serupa dengan penelitian lain, adalah mungkin bahwa CX516 adalah agen potensi rendah dan dosis mungkin telah memadai untuk efek terapeutik. Uji

5

klinis masa depan yang melibatkan mGluR5 antagonis reseptor AMPA dan sinyal berpotensi memberikan pengobatan target FXS dalam mengurangi gejala kejiwaan dan neurologis inti.

Beberapa peneliti percaya bahwa banyak masalah perilaku diamati pada individu dengan FXS sekunder untuk masalah dengan hyperarousal terhadap rangsangan sensorik. Meskipun bisa sulit untuk melaksanakan, penataan lingkungan dari individu yang terkena sehingga mereka merasa nyaman dengan lingkungan sekitar mereka adalah salah satu pendekatan untuk mengurangi masalah ini. Pendekatan lain adalah penggunaan α2-adrenergik agonis, yang diperkirakan untuk meredam respon terhadap masukan sensorik ke otak dan menunjukkan efikasi yang baik dalam mengobati beberapa perilaku anak laki-laki dengan FXS.

Pada anak laki-laki dengan FXS, obat yang paling sering digunakan adalah stimulan. Obat-obat ini ditargetkan untuk gejala hiperaktif, impulsif, dan distractability dan bisa sangat membantu di daerah-daerah. Meskipun obat yang paling umum di FXS, kemanjuran obat-obatan dan efek sampingnya bervariasi untuk setiap individu. Tingkat respon terhadap stimulan dapat relatif diturunkan pada laki-laki dewasa dengan FXS karena kecemasan mereka meningkat dan penurunan tingkat aktivitas.

2.5 PENCEGAHAN Fragile X Syndrome Apabila tes FXS positif ditemukan, proband dan keluarga harus dirujuk untuk konseling genetik dan pengujian riam anggota keluarga berisiko membawa penuh mutasi atau premutation. Operator premutation harus diberi konseling mengenai risiko mereka melewati mutasi penuh ke anak-anak mereka, dan mereka juga harus diberi konseling tentang risiko mereka sendiri POF dan atau FXTAS. Ketika merencanakan pengujian cascade dalam sebuah keluarga yang terkena, perhatian khusus harus dipertimbangkan untuk anggota keluarga dengan keterbelakangan mental, ketidakmampuan belajar, autisme, atau gangguan sosial dan perilaku; saudara perempuan dengan infertilitas atau menopause dini, dan mereka dengan tremor, ataksia, atau neurologis lainnya dan masalah kejiwaan, dan psikiatris lainnya.

6

BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN

Sindrom Fragile X (FXS) adalah yang paling umum bentuk keterbelakangan mental diwariskan dan autism.FXS identifikasi terkemuka disebabkan dengan membungkam transkripsi gen FMR1 yang mengkodekan X keterbelakangan mental rapuh protein (FMRP), namun patogenesis penyakit tidak diketahui. Menurut satu proposal, banyak gejala psikiatri dan neurologi hasil FXS dari aktivasi terkendali mGluR5, reseptor glutamat metabotropic. Perilaku fenotipe dapat membantu dalam menunjukkan diagnosis FXS. Fitur autistik-seperti yang umum pada individu dengan FXS dan termasuk mengepakkan tangan, tangan menggigit, menghindari tatapan, defensif taktil, dan hyperarousal terhadap rangsangan sensorik. Karena baik FMR1 manusia dan GRM5 gen memiliki homolognya fungsional dalam mouse (FMR1 dan Grm5), kami mampu menghasilkan tikus KO FMR1 dengan ekspresi penurunan mGluR5, yang GP1 mGluR besar di otak bagian depan. Dengan melintasi dua galur mutan, hubungan fungsional antara dua produk protein dapat diperiksa; genetik'' penyelamatan'' terjadi ketika fenotipe mutan tunggal yang dilemahkan dalam mutan ganda. Kekuatan pendekatan ini dalam model murine adalah dua kali lipat: (1) itu adalah metode yang tepat dan selektif untuk mengurangi fungsi mGluR5, dan (2) itu memungkinkan analisis beragam fenotipe di banyak titik waktu perkembangan, menggunakan berbagai eksperimen kedua metode in vitro dan in vivo dan Meskipun terapi saat ini untuk FXS ditujukan untuk manajemen gejala, diharapkan bahwa terapi molekuler di masa depan, apakah mereka bertujuan mGluR5, reseptor AMPA, atau target molekul lain, akan diarahkan untuk mencegah perkembangan dari beberapa gejala FXS. Ini mungkin menjadi tantangan karena bukti neurologis dari FXS pada tingkat sel dapat dilihat sangat awal postnatal. Diagnosis dini akan menjadi kunci untuk membuat terapi ini lebih efektif, dan ada upaya untuk menerapkan skrining bayi baru lahir atau bayi untuk FXS. Dalam sebuah survei terhadap orang tua dari anak-anak dengan FXS selama 1990-an, penundaan yang signifikan yang ditemukan antara saat mereka pertama kali menjadi prihatin tentang perkembangan anak (usia rata-rata: 12 bulan) dan saat mereka menerima diagnosis FXS (usia rata-rata: 26 bulan). Dengan demikian, dokter harus mengatasi masalah orang tua dan mempertimbangkan diagnosis FXS dalam bayi atau balita dengan keterlambatan perkembangan.

7

DAFTAR PUSTAKA

1. Harper PS. Huntington disease. London: WB Saunders, 1996.

2. Folstein SE. Huntington’s disease: a disorder of families. Baltimore:

Johns Hopkins University Press, 1989.

3. Penney JB Jr, Young AB, Shoulson I, et al. Huntington’s disease

in Venezuela: seven years of follow-up on symptomatic and

asymptomatic individuals. Mov Disord 1990;5:93–99.

4. Brandt J, Butters N. The neuropsychology of Huntington’s

disease. Trends Neurosci 1986;9:118–120.

5. Brandt J, Folstein SE, Folstein MF. Differential cognitive impairment

in Alzheimer disease and Huntington’s disease. Ann

Neurol 1988;23:555–561.

6. Rosenblatt A, Ranen N, Nance M, et al. A physician’s guide to

the management of Huntington’s disease, second ed. New York:

Huntington’s Disease Society of America, 1999.

7. Ranen NG, Lipsey JR, Treisman G, et al. Setraline in the treatment

of severe aggressiveness in Huntington’s disease. J Neuropsychiatry

Clin Neurosci 1996;8:338–340.

8. Hayden MR. Huntington’s chorea. New York: Springer-Verlag,

1981.

9. Zoghbi HY, Orr HT. Glutamine repeats and neurodegeneration.

Annu Rev Neurosci 2000;23:217–247.

10. Ross CA, Margolis RL, Rosenblatt A, et al. Reviews in molecular

medicine: Huntington disease and the related disorder, dentatorubral-

pallidoluysian atrophy (DRPLA). Medicine (Baltimore)

1997;76:305–338.

8

9