8/12/2019 LTM -EBV

1/9

Epstein-Barr Virus

A. Struktur Virus

Virus Epstein-Barr ditemukan pada tahun 1964 oleh Michael Epstein dan Yvonne

Barr, bersama dengan Bert Achong ketika mengamati partikel mirip virus dengan mikroskop

elektron pada hasil biopsi pasien penderita limfoma Burkitt. 1 Virus Epstein-Barr (VEB)

merupakan anggota dari keluarga virus Herpes . Beberapa virus Herpes yang ada antara lain

Herpes simplex I dan Herpes simplex II , virus Varicella zoster ( subfamili alphavirus ),

Cytomegalo virus dan virus Human herpes 6 dan 7 ( subfamili betaherpesvirus ), virus Human

herpes 8 dan Virus Epstein-Barr ( subfamili gammaherpesvirus ).1,2

Virus Epstein-Barr adalah virus berselubung dan berisi inti DNA yang dikelilingi oleh

nukleokapsid ikosahedral dan tegument-a (protein yang terletak antara nukleokapsid dan

selubung) serta dilengkapi selubung luar yang mempunyai tonjolan glikoprotein eksternal. 1-5

VEB mempunyai kode genetik sepanjang 175-184 kbp, dengan double-stranded genom DNA

yang mengkode 100 protein. 1-4 Dua subtipe yang diketahui dapat menginfeksi manusiaadalah VEB-1 dan VEB-2 yang berbeda dalam pengorganisasian gen yang mengkode EBV

nuclear antigen (EBNA-2, EBNA-3a, EBNA-3b, dan EBNA-3c). 3

B. Infeksi Virus

VEB telah menginfeksi lebih dari 95% populasi orang dewasa di dunia. 5 Virus ini

dapat hidup didalam tubuh manusia dalam jangka panjang tanpa menimbulkan gejala klinik

yang jelas dan infeksi primer biasanya terjadi dalam beberapa tahun pertama kehidupan serta

pada beberapa individu, virus ini dapat terlibat langsung dalam proses keganasan. 5

Gambar 1. Struktur virus E stein-Barr.

8/12/2019 LTM -EBV

2/9

Setelah terinfeksi virus ini, tubuh akan terus membawa virus dan dapat menularkannya

melalui saliva. Infeksi VEB ini dapat bersifat menetap (persisten), tersembunyi (laten) dan

sepanjang masa ( long life ).4 Pada proses infeksi akut, VEB akan menginfeksi epitel skuamosa

di daerah orofaring dan menyebabkan infeksi litik serta replikasi virus dengan menghasilkan

virion yang kemudian akan diikuti oleh infeksi laten pada limfosit B. 1,3,5 Limfosit B yang

terinfeksi VEB diperkirakan terdapat pada organ limfoid orofaringeal dan virus ini akan

menetap dalam memori sel limfosit B sehingga membuat sel ini menjadi imortal. 1

Sebelum virus memasuki sel limfosit B, selubung glikoprotein utama (gp350) akan

berikatan dengan reseptor virus yaitu molekul CD21 (reseptor komplemen C3d) pada

permukaan sel limfosit B. 3,4 Faktor-faktor lain selain CD21 yang penting untuk proses infeksi

ini adalah molekul Major Histocompatibility Complex (MHC) kelas II yang berfungsisebagai kofaktor untuk infeksi sel limfosit B. 1 Setelah mengikat reseptor CD21 pada limfosit

B, VEB akan masuk ke sitoplasma sel host dalam waktu 1-2 jam yang mengakibatkan

partikel-partikel virus akan terurai dan genom-genom virus masuk ke dalam nukleus. Proses

ini merupakan bentuk VEB saat infeksi laten yang ditandai dengan aktivasi dan proliferasi sel

yang disebut sebagai VEB imortal pada sel limfosit B. 2

Proses ini melibatkan interaksi beberapa komplek glikoprotein virus termasuk

glikoprotein gH dan gL yang merupakan homolog dari molekul gp42 dengan MHC kelas II pada limfosit B. Sel limfosit B yang terinfeksi VEB akan menghindari apoptosis dengan

mengekspresikan Latent Membrane Protein (LMP) 1 dan 2a. 5

Genom VEB terdiri dari molekul DNA linear yang mengkode hampir 100 protein

virus. Pada proses replikasi virus, protein ini penting untuk mengatur ekspresi gen virus,

replikasi DNA virus, membentuk komponen struktural dari virion dan modulasi respon imun

host. Infeksi sel epitel oleh VEB menghasilkan replikasi aktif, produk-produk virus dan

infeksi litik. 3 Sebaliknya, infeksi sel limfosit B oleh VEB menyebabkan infeksi laten dengan

terbentuknya sel yang imortal. 3,4 Replikasi virus secara spontan diaktifkan hanya dalam

persentase kecil dari sel limfosit B yang terinfeksi secara laten. Pada orang dewasa normal,

dari 1-50 /1 juta sel limfosit B dalam sirkulasi tubuh telah terinfeksi VEB dan jumlah sel yang

terinfeksi secara laten akan tetap stabil selama bertahun-tahun. 4,7

Pada kondisi normal, infeksi VEB dapat terkontrol dan masuk ke fase laten, dimana

hanya sedikit sel limfosit B yang terinfeksi. Setelah infeksi primer dan pembentukan fase

laten, ekspresi gen VEB dibatasi hanya untuk LMP-2A yaitu protein yang mempertahankan

8/12/2019 LTM -EBV

3/9

fase laten dengan memberikan sinyal kelangsungan hidup dan menghambat aktivasi sel

limfosit B sehingga nantinya masuk fase litik. 5 Fase litik dapat terjadi baik di epitel rongga

mulut maupun di sel limfosit B yang terletak berdekatan dengan epitel rongga mulut. 1,8,9

VEB dapat menginfeksi individu lainnya yang rentan ketika memasuki fase litik.

C. Produk Virus

VEB menghasilkan produk yang akan berinteraksi ke berbagai molekul antiapoptotic

dan sitokin sehingga menyebabkan infeksi VEB dapat bertahan lama dan bertransformasi.

Infeksi Laten

Pada infeksi laten VEB akan diekspresikan beberapa gen, yaitu:

Epstein -Bar r Vi ru s Nuclear Antigen-1 (EBNA-1)

EBNA-1 adalah urutan spesifik DNA binding phosphoprotein yang diperlukan untuk

replikasi dan pemeliharaan gen VEB serta memiliki peran sentral dalam mempertahankan

infeksi laten virus ini. 1,3 EBNA-1 mengikat sumber replikasi plasmid, yang terdiri dari dua

elemen EBNA-1 yang berbeda. Setelah EBNA-1 mengikat sumber replikasi plasmid, VEB

akan menggunakan enzim host sebagai mediasi pada semua langkah saat proses replikasi. 1

Epstein -Bar r Vi ru s Nuclear Antigen-2 (EBNA-2)

EBNA-2 adalah co-activator transkripsi yang mengkoordinasikan ekspresi gen virus

pada latensi III dan juga transaktivasi gen pada banyak sel sambil memainkan peran penting

dalam mempertahankan sel. EBNA-2 (dan EBNA-LP) adalah protein laten pertama kali yang

terdeteksi setelah infeksi VEB. Ada dua jenis EBNA-2 yang dapat diidentifikasi secara

serologis dimana kedua tipe serologis EBNA-2 sesuai dengan jenis virus VEB-1 dan VEB-2. 1

EBNA-2 berfungsi terutama untuk mengatur peningkatan ekspresi gen virus dan

seluler, diantaranya CD23 (penanda permukaan sel limfosit B yang teraktivasi), c-myc

(protein onkogen-seluler) dan promotor virus EBNA-C. 4 EBNA-2 juga dikenal dapat

berinteraksi dengan faktor transkripsi lain.

Epstein -Bar r Vir us Nuclear An tigen L eader Pr otein (EBNA-LP )

EBNA-LP yang juga dikenal sebagai EBNA-5 merupakan salah satu protein virus

pertama yang diproduksi selama infeksi VEB pada sel limfosit B. EBNA-LP berinteraksi

dengan EBNA-2 untuk mengaktivasi limfosit B yang berbeda dalam keaadaan istirahat

8/12/2019 LTM -EBV

4/9

masuk ke fase G1 pada siklus sel dengan cara mengikat dan menonaktifkan p53 seluler dan

produk supresor gen protein tumor retinoblastoma. 1,4 EBNA-LP juga berinteraksi dengan

faktor transkripsi lain. 1

Epstein -Bar r Vi ru s Nuclear An tigen -3A, 3B, 3C (EBNA-3A, EBNA-3B, dan EBNA-3C )

Secara in vitro EBNA-3A, EBNA-3B, dan EBNA-3C adalah regulator transkripsi

dimana EBNA-3A dan EBNA-3C s a n g a t penting untuk proses transformasi sel limfosit

B.1,3,4 Terdapat perbedaan pada EBNA-3A, EBNA-3B, dan EBNA-3C diantara dua subtipe

VEB. EBNA-3A dan EBNA-3C telah terbukti penting dalam mempertahankan sel limfosit B

yang terinfeksi. EBNA-3C berperan pada retinoblastoma dengan mengurangi produk gen

supresor tumor retinoblastoma pada fase G1 dari siklus sel. EBNA-3C juga telah terbukti

meningkatkan produksi LMP-1 dalam beberapa kondisi dimana LMP-1 akan memfasilitasi

transformasi dan pertumbuhan sel dan menghambat apoptosis. 1,3

L atent M embrane Protein (LMP-1 )

LMP-1 adalah protein membran yang terdiri dari enam membran hidrofobik. LMP-1

diagregasi pada membran plasma dan sangat penting untuk membuat sel menjadi imortal. 1,3,5

LMP-1 secara langsung terkait dengan onkogenesis berdasarkan kemampuannya untuk

merubah susunan gen seluler dan juga menghambat apoptosis dengan meninggikan tingkat bcl-2. 5,7

LMP-1 merupakan produk virus yang dapat mencegah sel yang terinfeksi VEB dari

apoptosis dengan menginduksi dan meningkatkan protein anti- apoptotik seperti bcl-2, dan

a20. LMP-1 juga terlibat dalam pengaturan proliferasi sel dengan memicu progresifitas dan

proliferasi sel melalui siklus sel (fase G1/S) dan inhibisi apoptosis. 4

L atent M embrane Protein -2A, 2B (LMP-2A dan LMP-2B )

LMP-2 terdiri dari dua protein yaitu LMP-2A dan LMP-2B yang berfungsi untuk

mencegah reaktivasi VEB pada infeksi laten di dalam sel limfosit B yang sudah terinfeksi. 3,4

LMP-2 berperan dalam memodifikasi pertumbuhan sel limfosit B normal yang dapat

mendukung pemeliharaan latensi VEB didalam sumsum tulang. Ekspresi LMP-2A pada

penyakit Hodgkin dan KNF menunjukkan adanya pengaruh fungsi protein ini pada

onkogenesis yang saat ini belum diketahui. 1

8/12/2019 LTM -EBV

5/9

Epstein -Bar r Vir us Encoded RNAs -1 dan 2 (EBERs 1 dan 2 )

EBERs-1 dan 2 merupakan suatu non-polyadenylated , noncoding RNA dari

nukleotida 167 dan 172. 3,4 EBERs banyak terdapat di hampir semua sel yang terinfeksi VEB

kecuali lesi oral berupa leukoplakia pada pasien AIDS. EBERs-1 dan 2 (selain dua LMPs)terdapat dalam segala bentuk proses latensi. 1,3 Meski begitu, rekombinan VEB dengan

menghapus gen EBERs dapat mengubah limfosit dan menunjukkan bahwa EBERs tidak

penting untuk proses transformasi sel, oleh karena itu, peran EBERs dalam transformasi

masih menjadi pertanyaan. 1

Infeksi Litik

Pada infeksi litik, telah diekspresikan kurang lebih 90 protein yang diklasifikasikan

menjadi:

I mmediate-Ear ly Protein

Protein utama VEB yang digolongkan ke dalam kelompok ini antara lain BZLF1 yang

disebut juga protein Z Epstein-Barr Replication Activator (ZEBRA) atau Zta dan BRLF1

yang dikenal Rta. Keduanya merupakan protein aktif transkripsi gen virus dimana BZLF1

merupakan protein inhibitor transkripsi dari EBNA Cp promotor dan akan memfasilitasi

perubahan sel dari infeksi laten menjadi infeksi litik. 3

Ear ly Protein

Early protein VEB termasuk enzim yang berperan penting pada replikasi DNA,

penghambat apoptosis, reseptor sitokin yang terlarut dan protein yang mengaktifkan ekspresi

gen lainnya. 3 Enam protein virus telah diidentifikasi sebagai protein replikasi yang terdiri

dari replikasi DNA virus polymerase (dikode oleh BALF5), DNA polimerase processivity

factor (dikode oleh BMRF1), single- stranded DNA- binding protein homolog (dikode olehBALF2), homolog primase (dikode oleh BSLF1), yang homolog helicase (dikode oleh

BBLF4) dan homolog helikase-primase (dikode oleh BBLF2 / 3). 3

Early Protein virus lainnya yang penting untuk replikasi DNA virus adalah protein

reductase ribonucleotide yang dikode oleh BORF2 dan BaRF1 serta glycosylase DNA uracil

yang dikode oleh BKRF3. 3 BHRF1 dan BALF1 adalah homolog dari bcl-2 yang merupakan

protein seluler yang dapat menghambat apoptosis sel. BHRF1 berinteraksi dengan bcl-2

8/12/2019 LTM -EBV

6/9

dalam mitokondria dan menghambat apoptosis baik pada sel limfosit B maupun sel-sel epitel,

sedangkan efek BALF1 dapat memodulasi efek BHRF1 pada sel epitel. 1

L ate Protein

Late Protein VEB termasuk glikoprotein virus, protein nukleokapsid dan sitokin virus.

Sebagian besar Viral Capsid Antigen (VCA) terdiri dari protein nukleokapsid utama yang

dikodekan oleh BCLF1. Antibodi terhadap VCA dapat digunakan dalam diagnosis infeksi

virus ini. VEB dikode oleh beberapa glikoprotein termasuk gp350, gp110, gp85, gp42, dan

gp25. 3 Glikoprotein gp350 yang dikodekan oleh BLLF1 yang merupakan protein selubung

virus yang besar dan dapat mengikat reseptor CD21 pada sel limfosit B. Penghilangan gp350

dari virus secara nyata dapat mengurangi virulensi virus tetapi tidak menghilangkannya. 3

Glikoprotein gp110 VEB oleh BALF4 yang merupakan homolog dari glikoprotein virus

herpes simplex B (HSV) yang diperlukan HSV untuk masuk ke dalam sel. 3 Glikoprotein gp85

VEB yang dikodekan oleh BXLF2 merupakan homolog dari glikoprotein HSV H (GH) yang

penting untuk fusi virus ke dalam sel limfosit B dan penyerapan ke sel epitel.

Glikoprotein gp25 adalah produk dari BKRF2 yang merupakan homolog dari HSV gL

dan bertindak sebagai pengantar virus untuk mengangkut gp85 ke dalam membran sel.

Glikoprotein gp42 (dikodekan oleh BZLF2), mengikat molekul MHC kelas II dan berfungsi

sebagai ko-reseptor untuk masuknya virus ke dalam sel limfosit B dan tidak diperlukan VEB

untuk menginfeksi sel epitel. 3

D. Infeksi Virus Epstein-Barr Pada Karsinoma Nasofaring

Mekanisme patogenesis VEB yang menyebabkan KNF masih kontroversi tetapi ada

beberapa kenyataan yang menyebutkan hampir semua kasus KNF berkeratinisasi positif VEB

dihubungkan dengan kebiasaan merokok pada geografi tertentu. Secara khusus peranlangsung VEB dalam karsinogenesis KNF masih diperdebatkan, namun sel nasofaring telah

terbukti terinfeksi VEB sebelum mengalami transformasi karena sel-sel epitel dewasa yang

membawa CD21 dapat terinfeksi oleh virus ini. Oleh karena itu dinyatakan bahwa VEB

menginfeksi sel nasofaring yang telah dirangsang oleh faktor lingkungan lainnya yang

meliputi diet karsinogenik seperti produk ikan asin dan makanan yang diawetkan yang kaya

N- nitrosodimethyamine (NDMA), N-nitrospyrroliden e (NPYR) dan N-nitrospiperidine

(NPIP). 10 Paparan polusi asap atau kimia, termasuk nikel adalah beberapa faktor lingkungan

yang juga telah dilaporkan terkait dengan pertumbuhan KNF.

8/12/2019 LTM -EBV

7/9

Infeksi VEB dihubungkan dengan kejadian KNF secara jelas ditunjukkan dengan

adanya peningkatan antibodi terhadap antigen VEB pada kebanyakan pasien KNF,

terdapatnya DNA dan RNA VEB pada semua sel tumor dan pembentukan prekursor pada

lesi KNF. 2 Pada KNF, VEB akan menginfeksi terutama sel-sel epitel nasofaring posterior

pada fosa Rosenmuller. Meskipun reseptor VEB pada sel-sel epitel belum ditemukan,

kemungkinan virus ini masuk ke epitel nasofaring melalui protein permukaan yang

merupakan antigen terhadap sel limfosit B dengan cara IgA- mediated endositosis. 5 Temuan

ini menunjukkan bahwa infeksi VEB terjadi sebelum proses neoplasia dan penting untuk

perkembangan fenotipe ganas. Perubahan genetik yang paling umum adalah hilangnya

kromosom regional 9p21 (p16, p15, dan p14ARF) dan 3p (RASSF1A) yang terjadi pada awal

perkembangan tumor. Frekuensi kehilangan tertinggi ditemukan pada kromosom 3p (95%)

dan 9p (85%) pada tumor invasif. Mengingat target gen p16 dan RASSF1A menyimpang,

perubahan genetik abnormal pada kromosom 3p dan 9p muncul untuk mempengaruhi sel

nasofaring dalam mempertahankan infeksi laten VEB. Perubahan genetik tersebut terdeteksi

di epitel nasofaring bahkan mungkin mendahului infeksi VEB. Infeksi VEB di epitel

nasofaring premaligna dapat menyebabkan sel nasofaring diubah secara genetik,

bertransformasi menjadi sel-sel ganas. Perubahan ini hanya terlihat pada sel-sel KNF tetapi

tidak terlihat pada sel-sel di jaringan sekitar nasofaring. 5

Beberapa produk yang berbeda-beda dari virus mempunyai korelasi dengan tahapan

siklus infeksi litik dan dapat diidentifikasi dan dikategorikan menjadi: Early Membrane

Antigen (EMA), Early Intra-Celulair Atigen (EA), Viral Capcid Antigen (VCA) dan Late

Membrane Antigen (LMA). Pada infeksi laten virus terjadi ekspresi dari beberapa protein

virus antara lain Epstein Barr Nucleus Antigen 2 & 5 (EBNA 2 & 5) yang dapat dideteksi 2-

5 jam setelah infeksi, Latent Membrane Protein 1 & 2 (LMP 1 dan 2) yang dapat dideteksi 5-

7 jam setelah infeksi. Bentuk laten infeksi VEB pada KNF termasuk tipe II dengan

karakteristik terekspresinya protein LMP disamping protein EBERs dan EBNA-1. 11

Mekanisme pasti bagaimana VEB dapat menginduksi terjadinya kanker masih belum bisa

dipastikan. Akan tetapi penelitian tentang ekspresi dari gen LMP menunjukkan bisa

mengubah sel epitel nasofaring secara invitro dan diperkirakan bahwa LMP pada sel yang

terinfeksi VEB memproteksi sel tersebut dari program kematian sel atau apoptosis. Sedangkan

pada penelitian lainnya ditemukan juga LMP pada 65% penderita KNF. Hal yang serupa

dinyatakan oleh Hutajulu dkk 12 yang menyebutkan bahwa dari 50 kasus KNF yang dianalisis

8/12/2019 LTM -EBV

8/9

secara kuntitatif untuk mendeteksi DNA VEB dengan cara brushing pada nasofaring,

terdeteksi positif EBNA pada 49 kasus (98%).

Daftar Pustaka

1. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein Barr Virus and Cancer. Clin Cancer Res J 2004; 10:803-21

2. Hausen HZ. Gammaherpesvirinae (Lymphocryptoviruses). In: Infection Causing HumanCancer. Germany: Wyley-VCH Verlag GmbH and Co; 2006. p.65-117.

3. Cohen JI. Virology and Molecular Biology of Epstein-Barr Virus. In: Tselis A, Jenson H.B,editors. Epstein-Barr Virus, New York: Taylor and Francis Group; 2006. p.21-37

4. Cohen JI. Epstein Barr Virus Infection. The New England Journal of Medicine 2000;343(7): 481-92

5. Korcum AF, Ozyar E, Ayhan A. Epstein-Barr Virus Gene and Nasopharyngeal Cancer.Turkish Journal of Cancer 2006; 36: 97-107

6. Epstein-Barr Virus. (imaged on internet) cited on March 14 th 2013. Available from:

http://www.cullenlab.duhs .7. Zheng H, Li L, Hu D, Deng X, Cao Y. Role of Epstein-Barr Virus Encoded LatentMembrane Protein-1 in the Carcinogenesis of Nasopharyngeal Carcinoma. J Cellular andMolecular Immunology 2007; 4(3): 185-96.

8. Gullo C, Low W.K, Teoh G. Association of Epstein-Barr Virus with NasopharyngealCarcinoma and Current Status of Development of Cancer-Derived Cell Lines. AnnalsAcademy of Medicine J 2008; 37(9): 769-77.

9. Niedobitek G. Epstein-Barr Virus Infection in The Pathogenesis of NasopharyngealCarcinoma. J Clin Pathol 2000; 53: 248-54.

10. Ocheni S, Olusina DB, Oyekunle AA, Ibegbulam OG, Kroger N, Bacher U, Zander AR. EBV-Associated Malignancies. The Open Infectious Diseases Journal. 2010;4: 101-12

11. Paschale MD, Clerici P. Serological Diagnosis of Epstein-Barr Virus Infection: Problems

and Solutions. World J Virol 2012; 12(1): 31-4312. Hutajulu SH, Indrasari SR, Indrawati LP, Harijadi A, Duin S, Haryana SM, et al. EpigeneticMarkers for Early Dettection of Nasopharyngeal Carcinoma in a High Risk Population.Molecular Cancer Journal. 2011; 10(48): 1-9

http://www.cullenlab.duhs/http://www.cullenlab.duhs/http://www.cullenlab.duhs/http://www.cullenlab.duhs/

8/12/2019 LTM -EBV

9/9

Lampiran