AGOMELATIN: antidepresan dengan mekanisme kerja baru

PSIKOFARMAKOLOGIDepartemen Psikiatri FKUI/RSUPN Dr. Ciptomangunkusumo, Jakarta10/15/20121Tujuan Menyusun rencana penatalaksanaan biopsikososial berdasarkan pemahaman ilmiah dan menerapkan prinsip-prinsip kedokteran berbasis bukti dalam praktik kedokteran10/15/20122PendahuluanPerubahan SSP Perubahan Perilaku Terapi obat diperlukan Farmakologi (farmakodinamik, farmakokinetik) perlu diketahuiInteraksi kompleksPerlu penjelasan kepada pasien & keluarga saat memberikan obat

10/15/20123Prinsip-Prinsip UmumFarmakokinetikFarmakodinamikInteraksi ObatEfek Samping ObatPenggunaan Obat pada Kelompok Khusus (anak, lansia, hamil&menyusui, komorbiditas)

10/15/20124Golongan PsikofarmakaAntipsikotikaAntidepresanAntiansietasMood stabilizerAntikolinergik10/15/20125AntipsikotikaAntipsikotik generasi I (tipik)Antipsikotik generasi II (atipik)10/15/20126Antipsikotika Generasi I (Tipik)10/15/20127

Jaras Nigrostriatal

Subs. Nigra ke striatum Kontrol motorik EPSKematian neuronmenimbulkan peny. Parkinson Jaras Tuberoinfundibular

Hipotalamus ke hipofisisRegulasi hormonPerilaku maternal, kehamilanPengolahan sensorik Hiperprolaktinemia

Jaras Mesolimbik & mesokorteks

ke NA, Amigdala, Hipokampus, dan PFC. Memori, Motivasi dan respons emosi . Reward dan keinginan , Adiksi . HalusinasiHiperaktivitas mesolimbik simtom (+) dan Hipoaktivitas mesokorteks simtom (-) & defisit kognitifSistem Dopaminergik10/15/2012815/10/20129.Antipsikotik Generasi I (Tipik)efektif untuk gejala positif, efek minimal untuk gejala negatif, afektif atau hendaya kognitifTidak menyembuhkan penyakit, mencegah relaps atau menghilangkan gejala sama sekali, dan sekitar 30% pasien refrakter terhadap terapi dengan pemblok dopaminAPG-I memblok reseptorD210Profil Farmakologi APG IAntagonis reseptor dopamin tipe D2 di:mesokorteks, mesolimbik (A 10) efek anti psikotik tipik tuberoinfundibular (A 12) prolaktin nigrostriatal ( A8 dan A9) EPSAntagonis reseptor kolinergik (M1)Antagonis (1 dan 2)Antagonis H110/15/201211Antipsikotika Generasi-I (APG-I)10/15/201212IndikasiSkizofreniaSkizoafektifPsikosis organikPsikosis akibat zatGanggaun mood Gangguan kepribadianSindrom TourettePenyakit HuntingtonNausea, emesis, cegukan10/15/201213Efek SampingEfek samping kognitifEPSSindrom malignansi neuroleptikEfek kardiakEfek samping gastrointestinalEfek samping okularEfek samping dermatologiEfek samping hematologiEfek samping genitourinaria10/15/201214Interaksi ObatDimetabolisme di hepar dengan enzim sitokrom P450 2D6 dan 3A4Hati-hati pemberian bersamaan dengan:inhibitor 2D6 (fluoksetin, paroksetin, simetidin, eritromisin, dan quinidin efek samping Inhibitor poten 3A4 (nefazodon, fluoksetin, fluvoksamin, dan ketokonazol)Obat yang dimetabolisme oleh 2D6 (TCA, SSRI, antiaritmia, dan -blocker) P 450 1A2 ikut memetabolisme APG-I. Obat ini diinduksi oleh nikotin dan dihambat oleh estrogen 10/15/201215Bentuk SediaanTablet

Cairan (drop)

Injeksi short-actingMengatasi agitasi/gaduh gelisah

Injeksi long-acting (depo) haloperidol & flufenazin decanoat (pelarut minyak, nyeri, hematom, EPS & TD)Kepatuhan jangka panjang Jarang diresepkan

10/15/2012Antipsikotika Generasi II (APG-II)10/15/201216Antipsikotik Generasi II (Atipik)15/10/201217. APG-IIAfinitas lebih tinggi terhadap reseptor D2 di mesolimbik daripada nigrostriatal.

Afinitas terhadap reseptor D2 dan serotonin-5HT2APG-IAfinitas lebih tinggi terhadap reseptor D2 nigrostriatal daripada mesolimbik.

Afinitas hanya terhadap receptor D2APG-II EPS , tapi biasanya efikasi tidak lebih baik daripada APG-I18Kasper et al 1999RendahIntermedietTinggiRendahTinggi5-HT2AKlozapinQuetiapinOlanzapinRisperidonZiprasidonHaloperidolD2Afinitas D2 dan 5-HT2A , risiko EPS 10/15/201219Haloperidol

39% D2 occupancyNo responseNo EPS69% D2 occupancyGood responseNo EPS86% D2 occupancyGood responsePlus EPS2.5 mg1 mg5 mgTauscher and Kapur 200110/15/20122024 hours0% D2 occupancyprolactin 1.9 g/mLSeroquel (plasma) 5 ng/mL

450 mgSeroquel2 hours

64% D2 occupancyprolactin 25.2 g/mLSeroquel (plasma) 1584 ng/mL9 hours

20% D2 occupancyprolactin 4.4 g/mLSeroquel (plasma) 92 ng/mL

400 mgSeroquel3 hours58% D2 occupancyprolactin 19.0 g/mLSeroquel (plasma) 770 ng/mLKapur et al 200010/15/201210/15/201221

22Risperidon (Risperdal)Derivat benzisoksazol

Afinitas terhadap 5-HT2A , terhadap D2, H1, adrenergik 1 dan 2 moderat

Afinitas terhadap 5-HT2A 10-20 X lebih kuat : D2

10/15/201223Dosis dan SediaanDosis 2, 4, 6 , 10 mg/hari

Tablet 1 mg, 2 mg, 3 mg, dan 4 mg

Injeksi long acting (Consta 25 mg, 37, 5 mg/ 3 minggu)

Risperdal oral solution (1 mg per 1 cc)

10/15/201224Efek SampingEfek samping bergantung dosisDosis efek samping Dispepsia, EPS, fatigue, sedasiBB (sedang)Hiperprolaktin, disfungsi seksual, gangguan haid

10/15/201225Olanzapin (Zyprexa)Derivat tinobenzodiazepin

Diberikan kepada penderita skizofrenia pada tahun 1995

Afinitas terhadap D2, D3, D4,D5, 5-HT2, Muskarinik, H1, 1

Afinitas 5-HT2A dan 5-HT2C , 5-HT3 (sedang), 5-HT1 (rendah)10/15/201226IndikasiSkizofreniaGangguan bipolar mania, campuran, akut dan rumatanGangguan kepribadian ambangAnoreksia nervosaPTSD10/15/201227Bentuk Sediaan dan DosisOlanzapin:

Tablet oral: 5 mg, 10 mg (dosis tunggal), malam hariOlanzapin IM: 10 mg imOlanzapin Zydis:5 mg, 10 mg, tablet oral terdisintegrasi, larut di lidah dalam 15 detik, bioequivalen dengan tablet10/15/201228Efek SampingEPS (distonia akut, parkinsonism) jarang terjadi kecuali yang sensitif

Risiko tardive diskinesia

BB ketidakpatuhan terapi risiko kambuh

Intoleransi glukosa, hiperglikemia, diabetes tipe 2

10/15/201229Quetiapin (Seroquel)Ditemukan pada tahun 1984

Disetujui FDA pada tahun 1997

Derivat dibenzotiazepin10/15/201230IndikasiSkizofrenia simtom positif, negatif, dan global

Gangguan mood bipolar (manik, campuran dan depresi)

Agresi10/15/201231Persedian dan DosisTablet Quetiapin IR , untuk mencapai efikasi maksimum dosis target adalah 600 mg/hari

Dosis berkisar 400 mg-800 mg per hari

Tablet 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg.

Tablet quetiapin ER, 300 mg, dosis tunggal10/15/201232Efek sampingSakit kepala

Somnolen

BB

Penurunan tekanan darah10/15/201233Klozapin (Clozaril )Sejarah:Ditemukan tahun 1960

Terjadi agranulositosis (ditarik)

Reversibel, monitor ketat diperbolehkan oleh FDA (1990)

10/15/201234SambunganEfektif untuk yang tak berespons terhadap APG-I

Mendasari pengembangan obat-obat baru

Dosis 300-400 mg

Dosis 600 mg perbaikan efek samping

10/15/201235IndikasiSkizofrenia dan gangguan skizoafektifSkizofrenia refrakter terhadap terapi Terapi rumatan skizofreniaManiaDepresi dengan gambaran psikotikPsikosis pada Penyakit Parkinson 10/15/201236Efek SampingEfek HematologiEfek kardiakPeningkatan berat badanDiabetesDislipidemiaKejangKonstipasi

10/15/201237Aripiprazol (Abilify)Termasuk antipsikotika dihidroquinolinon

Tidak terkait dengan fenotiazin, butirofenon, tinobenzodiazepin

Mekanisme kerjanya baru

Stabilisasi sistem serotonin - dopamin10/15/2012Aripiprazol: aktivitas intrinsik pada reseptor D2Intrinsic Activity Describes the Abilityof a Compound to Stimulate ReceptorsD2 receptorFull receptor activityFull agonist (dopamine)Partial agonist (aripiprazole)Partial receptor activityNo receptor activityAntagonist (haloperidol, etc)Tamminga. J Neural Transm. 2002;109:411.10/15/201238Augmentation Strategy with Aripiprazole for GDM who are Partial/Non-Responder to Antidepressant Jakarta, Mar 12, 200938[This slide is animated]When a full agonist, such as dopamine, binds to the D2 receptor, the receptor is fully activated. When an antagonist, such as one of the commonly used antipsychotics, binds to the D2 receptor, the receptor is blocked and has no receptor activity. Under physiologic conditions, binding of an antagonist displaces intrinsic dopamine and blocks activity in dopaminergic neuronal pathways. When a partial agonist, such as aripiprazole, binds to the D2 receptor, the receptor is partially activated. If too much dopamine is present, a partial agonist displaces it and decreases the activity in dopaminergic pathways without completely inhibiting receptor activity. If too little dopamine is present, a partial agonist will cause net activation of the receptor.Tamminga CA. Partial dopamine agonists in the treatment of psychosis. J Neural Transm. 2002;109:411-420.39IndikasiAgitasi akut pada skizofrenia dan gangguan bipolarTerapi akut dan pemeliharaan pasien dengan skizofreniaTerapi episode akut mania dan campuran dan pemeliharaan pada skizofreniaTerapi tambahan pada gngguan depresi mayor

10/15/201240Efek SampingKeamanan dan tolerabilitasnya baikEPS (akatisia dapat ditemukan)BB tidak meningkatProlaktin tidak meningkatSinrom metabolik (intoleransi glukosa, peningkatan kadar lipid, BB, TD) tidak ada

10/15/201241Bentuk Sediaan dan Dosis Aripiprazol Tablet: 5 mg, 10 mg, dan 15 mg

Oral solution: 150 ml/botol (1 mg/ml)

Injeksi IM: 9,75 mg/1,3 mL (7,5 mg/mL)

Kisaran dosis 10 mg-30 mg

Dosis awal 10 mg/hari, tunggal, tidak dipengaruhi oleh makanan

Dosis untuk agitasi skizofrenia dan bipolar 5,25 mg- 15 mg

10 mg-30 mg/ hari

Dosis efektif untuk GB 15 mg-30 mg, 1 x per hari

Untuk GDM dosis awal 2-5 mg/hari, dosis efektif 2-15 mg/hari10/15/201242Obat APG-II DepoInjeksi Risperidon (Risperdal Consta)Dosis 25 mg atau 37,5 mg/3 minggEfektivitas k EPS atau TD lDua keuntunganEfektif untuk akut dan jangka panjangDitoleransi baikPerlu untuk pasien yang tidak patuh10/15/2012STEPS Pemilihan AntipsikotikaSafety: aman (obat lini I), risiko jangka panjang rendahTolerability: profil ES , direkomendasikan monoterapiEffectiveness: dosis efektif minimum dan adekuatPrice & Payment: biaya murah, seimbang biaya dan keuntungan ( farmakoekonomi)Simplicity: sekali sehari, interaksi obat , dihindari polifarmasi, kecuali kalau monoterapi betul-betul tidak adekuat10/15/201243Antidepresan 10/15/2012444510/15/2012Jenis-Jenis AntidepresanTricyclics and Tetracyclics (TCA)

Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs)

Dual Serotonin -Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI)

Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs) Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor (NDRI)45Tricyclics and Tetracyclics Antidepressants10/15/201246Mekanisme kerja TCA10/15/201247

Jenis TCA/Tetra CADosis (mg)Amitriptilin150-300Klomipramin150-300Imipramin150-300Doksepin150-300Maprotilin100-225Tricyclics and Tetracyclics Antidepressants10/15/201248Indikasi TCA/Tetra CA4910/15/2012Gangguan Depresi MayorMelankolia atau depresi beratDepresi ansietasDepresi atipikDepresi psikotikDepresi bipolarDistimiaGangguan panikGOK (gangguan obsesif kompulsif)

Efek Samping TCA/TetraCAEfek antikolinergik mulut kering, konstipasi, mata kabur, gangguan traktus urinarius, bingung, penurunan kognitif

Efek kardiovaskuler, misalnya, takikardia, pemanjangan interval QT, depresi segmen ST, mendatarnya gelombang T, hipotensi ortostatikk

Efek antihistamin (sedasi, delirium, nafsu makan , BB )

Menurunkan ambang kejang

Letal bila dosis berlebihan

Simtom diskontinuitas +

10/15/201250ImipraminBerefek antidepresan dan antipanikDosis awal 10 mgDinaikkan tiap 2-4 hariKisaran dosis 150 mg-300 mg/hari10/15/201251KlomipraminDosis awal 10 mg

Kisaran dosis 150 mg-300 mg

Dinaikkan setiap satu minggu10/15/201252Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs)10/15/201253Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs)Menghambat ambilan serotonin

Pada kolinergik muskarinik, H1, adrenergik 1, 2, , D1,D2, 5-HT1A, 5-HT2A & GABA afinitasnya kecil sekali

Ditoleransi baik, keamanan luas, toksik jantung (-), hipotensi ortostatik (-)

Ada 6 jenis SSRI10/15/2012545510/15/2012

Target antidepresan pada sistem serotonergikMann, N. Eng J Med 2005;353:1819-34555610/15/2012

Memblok autoreseptor 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D

Memblok ambilan serotonin di celah sinaps

Mengaktifkan reseptor 5-HT1A postsinap

Mengaktifkan transduksi sinyal dan jalur second-messenger

Memblok reseptor 5-HT2A postsinaps

Memblok monoamine oxidase (MAO), enzim yang berperanan dalam pemecahan serotonin56Jenis Jenis SSRIMOIsEffexor XR (venlafaxine)Cymbalta(duloxetine)Lain-lainSSRIs:TCAsZoloft Product TrainingJenis SSRIDosis (mg/hari)Nama DagangFluoksetin5-60Prozac Sertralin25-100Zoloft Paroksetin

20-40XeroxatFluvoksamin50-300LuvoxEscitalopram

10-20Cipralex

10/15/201257Indikasi SSRIMOIsEffexor XR (venlafaxine)Cymbalta(duloxetine)Lain-lainSSRIs:TCAsZoloft Product TrainingDepresiOCD (GOK)Gangguan Panik

Gangguan Makan

Impulsivitas

PTSDPDD (premenstrual disphoric disorder)

Ejakulasi prematur

Sinrom nyeri

Alkoholisme

Obesitas10/15/201258FluoksetinDosis awal 5 mg.Dosis 20 mg (bila tidak berespons)Dosis efektif 5 60 mg.Gangguan hati & ginjal (dosis rendah)

10/15/201259FluvoksaminDosis awal 50 mg.Kisaran dosis 50 mg-150 mg/hariEfek terapi setelah 8 minggu Dalam ASI (?)Penurunan klirens (-)

10/15/201260ParoksetinDosis awal 10 mgDinaikkan selang sehariDosis berkisar 20-40 mgGangguan hati dan ginjal 10 mg10/15/201261SertralinTerdapat dalam ASIAbsorbsi secara oralMakanan tidak mengganggu Dosis rendah (hepar), biasa (ginjal)Dosis awal 25 mg.Kisaran dosis 25 100 mg.

10/15/201262Escitalopram (Cipralex )Tablet 10 mg.Dosis awal 5 mg.Dinaikkan 4 6 hari.Dosis terapetik 10 - 20 mg.

10/15/201263Efek samping SSRILini pertama karena efek sampingnya lebih bisa ditoleransiEfek sampingnya mual, sakit kepala, insomnia, dan disfungsi seksualEfek samping biasanya pada awal pengobatan Menghambat ensim sitokrom P450 3A4 dan P450 2D6, P450 2C, P450 1A2. Pertimbangkan interaksi obat

6410/15/2012Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOI)

10/15/201265Monoamine Oxidase Inhbitors (MAOI)Cth: Moklobemid (Aurorix) MAO-A reversibel (RIMA)Efek sampingnya hipotensi ortostatik, mulut kering, sedasi, BB , dan disfungsi seksualDosis 300-600 mg/hariEfektif untuk nyeri kronik, terutama fibromialgiaKetergantungan (-); Enzim 24 48 jam (kembali aktif)Cimetidine (turunkan dosis)Setelah makanMAOI tidak boleh digabung dengan SSRI atau trisikllik

6610/15/2012Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRIs) Rabasseda X. Drugs of Today 2004, 40(9):773-970Inhibisi ambilan serotonin dan norepinefrin ketersediaan neurotransmiter dan pemanjangan interaksi dengan pasca sinaps10/15/201267

Venlafaxine (Effexor )Efektif untuk nyeri kronik dan depresiJuga efektif untuk nyeri tanpa depresiSediaan 75 mgDosis 75-150 mg, max 375 mg, rata-rata 225 mg per hari Dosis 375 mg/hari tekanan darah naik sekitar 7,5 mmHg untuk penderita hipertensi cukup bermaknaEfek samping mual, muntah, disfungsi seksual, mengantuk, berkeringat, TD mulailah dengan dosis kecil

6810/15/201268Duloxetine (Cymbalta )Ikatan dengan neurotransmiter lainnya lemahDuloksetin mengurangi gejala nyeri yang dikaitkan dengan depresiDuloksetin mengurangi nyeri derajat berat pada pasien tanpa depresiEfek antinyeri tidak bergantung kepada efek antidepresannyaDosis 60 - 120 mg per hari6910/15/201269Antiansietas 10/15/201270BenzodiazepinAntiansietas kuat, onset kerja cepatAnsietas kronik butuh terapi lama 4 bulan terapi putus zat (40%-80%)Dosis efektif paling rendah & turunkan pelan-pelan (10%/3 hari)Pemberian 2-4 minggu + antidepresanAlprazolam, klonazepam, klobazam, diazepam, lorazepamIndikasi:Antiansietas/ansiolitikHipnotik/sedatif10/15/201271Mekanisme Kerja Benzodiazepine10/15/201272

Jenis-jenis Benzodiazepin10/15/201273JenisDosis AwalDosis RumatanLong acting (T1/2 > 24h) less rebound symptoms; withdrawal may be delayed, better choice when tapering off of BZDKlonazepam0,25-2 mg, 2 x/hari0,5-4mg, 2x/hariDiazepam2-5mg,2 x/hari5-30mg, 2x/hariIntermediate acting (T1/2 12-24h) Klobazam5-20mg, 2x/hari10-40mg, 2x/hariEstazolam0,5-1mg, 2x/hari1-2mg, 2x/hariShort acting (T1/2 1.5mEq/l toksikDosis Efektif: mulai dengan 300 mg/hari p.oCarbamazepine:2-3 x 200mg/hrValproate:Dosis 500 -1000mg/hrSediaan Devalproate ER dosis tunggal

Antikolinergik mengatasi ES antipsikotikTrihexyphenidil; dosis 2-5mg per oral, 2-4x sehariSulfas Atropin; dosis 0,1 mg/ml IV/IMDifenhidramin; dosis 10-50 mg IV/deep IM

Penggunaan jangka panjang memengaruhi fungsi kognitif10/15/201284Selamat BelajarTerima Kasih10/15/201285