SENYAWA ADRENERGIKNama lain: Adrenomimetika, perangsang/agonis Adrenergik, Simpatomimetika, perangsang/agonis Simpatetik.

Adalah: Suatu senyawa yang dapat menghasilkan efek yang sama dengan respon akibat agonisasi pada Sistem Saraf Adrenergik.Sistem Saraf Adrenergik: Suatu cabang system saraf otonom, system saraf adrenergic

mempunyai suatu neurotransmitter yang disebut Norepinefrin/Noradrenalin.Peran Senyawa Adrenergik:

Mengatur tekanan darah, kekuatan dan kecepatna jantung, pergerakan saluran cerna, pergerakan uterus dan tonus otot bronkus.

Meningkatkan metabolisme karbohidrat dan pengangkutan lemak dari depo lemak ke hepar.

Ditinjau dari efek medisnya: senyawa adrenergic digunakan sebagai Vasopresor(mengembangkan perfusi jaringan:untuk terapi syok), bronkodilator, dekongestan dan midriatik.Efek samping: menyebabkan sakit kepala, cemas, tremor, etc (sebagai Vasopresor dan Bronkodilator); menyebabkan rasa pedih, terbakar dan kekeringan mukosa (sebagai Dekongestan hidung); menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia, alergi konjungtivitis.Kelebihan dosis: menyebabkan kejang, aritmia jantung dan perdarahan otak. Penggunaan jangka panjang: menimbulkan hipertropi jaringan.STRUKTUR yang diperlukan untuk mendapatkan aktivitas senyawa Adrenergik:

Struktur induk Fenil Etil Amin Adanya subsituen pada 3-hidroksi fenolat atau lebih baik 3,4-dihidroksi fenolat

pada cincin benzyl Gugus β-hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus

hidroksi fenolat Substituen pada atom C dapat dimasukkan gugus kecil R’= H, CH3, atau C2H5,

tanpa mempengaruhi aktivitas munculnya senyawa adrenergic Atom N paling sedikit mempunyai stu atom H (R=H atau gugus alkyl)

Sistem Saraf Adrenergik menghasilkan 2 tipe respon, yaitu Respon α-adrenergic dimana secara umum menghasilkan rangsangan atau

vasokonstriksi otot polos, TETAPI kemungkinan juga dapat menimbulkan respon penghambatan yang menghasilkan relaksasi otot polos usus

Respon β-adrenergik dimana secara umum menghasilkan respon penghambatan yaitu relaksasi otot polos dan vasodilatasi otot rangka, TETAPI kemungkinan juga

menimbulkan rangsangan/agonisasi yang dapat menyebabkan peningkatan kontraksi dan kecepatan jantung.

RESEPTOR yang terlibat dalam agonisasi senyawa Adrenergik:Reseptor α-adrenergik dinamakan α-adrenoseptor yang dapat menghasilkan α-adrenergicReseptor β-adrenergik dinamakan β-adrenoseptor yang dapat menghasilkan β-adrenergikHal yang diperhatikan dalam rilisnya senyawa Adrenergik: Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat pada sisi reseptor β-adrenergik.

Hilangnya gugus ini menyebabkan menurunnya aktivitas β-adrenergik TETAPI tidak berpengaruh terhadap α-adrenergik.

Cincin Aromatik yang terikat dengan reseptor penting untuk aktivitas β-adrenergik TETAPI tidak berpengaruh terhadap α-adrenergik.

Gugus hidroksi alcohol dapat mengikat reseptor secara serasi dalam bentuk isomer (-), contoh:epinefrin (-) mempunyai kekuatan 45 x lebih aktif sebagai bronkodilator

disbanding (+) dan isoproterenol 800 kali lebih aktif disbanding isomer (+). Atom C- β seri feniletilamin dapat menunjang interaksi obat-reseptor.

Gugus amino penting untuk Aktivitas α-adrenergik, penggantian gugus amino dengan gugus OCH3 dapat mengHILANGkan aktivitas adrenergic.

Adanya substituen gugus alkyl yang besar pada atom N dapat meningkatkan afinitas senyawa terhadap β-adrenoseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap α-adrenoseptor

SELEKTIVITAS peran R-stereokimia terlihat lebih besar pada β-adrenoseptor dibandingkan α-adrenoseptor.β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Contoh Isoproterenol (agonis β-adrenoseptor) dan Propranolol (antagonis β-adrenoseptor)α-agonis dan α-antagonis kemiripan strukturnya kecil, diduga cara kerja antagonisnya karena keduanya mengikat reseptor pada sisi berbeda.Contoh Dopamin:bentuk konformasi trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dibandingkan dengan cis yang tertutup dengan aktivasi pada α1-adrenoseptor dan α2-adrenoseptor. β-adrenoseptor sedikit dipengaruhi oleh bentuk konformasi tersebut. (P.398)MEKANISME KERJA Seny. Adrenergik.

α-adrenoseptor terlibat terutama dalam agonisasi otot polos sedangkan β-adrenoseptor berhubungan dengan hambatan/antagonis otot polos termasuk juga otot polos usus dan agonis otot jantung. (Ahlquis,1974)

Ada dua Subtipe β-adrenoseptor yaitu β1-adrenoseptor dan β2-adrenoseptorβ1-adrenoseptor terdapat pada jantung, arteri koroner, otot usus atau jaringan adipose yang dihubungkan dengan efek rangsangan jantung dan jantung dan lipolisis.β2-adrenoseptor terdapat pada arteri, paru dan otot uterus, rangsangan ini menyebabkan vasodilatasi dan bronkodilasi. (Lands, 1067) Ada dua subtype α-adrenoseptor yaitu α1-adrenoseptor dan α2-adrenoseptor,

dimana α1-adrenoseptor terdapat pada postsinaptik danmerupakan mediator respon rangsangan, yaitu menyebabkan vasokonstriksi. Sedangkan α2-adrenoseptor terdapat pada presinaps dan merupakan mediator efek penghambatan.

Lokasi Adrenoseptor dan Respons yang Ditimbulkannya.

Sel, Organ dan system yang dipengaruhi

Tipe Adrenoseptor Respon yang ditimbulkan

Jantung β1 > β2β1β1β1

Me↑ automatisasiMe↑ kecepatan konduksiMe↑ ekstabilitasMe↑ kekuatan kontraksi

Saluran Darah α β1β2

Vasokonstriksi arteri dan venaVasodilatasi arteri koronerVasodilatasi arteri

Paru α β2 > β1

BronkokonstriksiBronkodilatasi

MetabolismeGlukoneogenesis

Glikogenolisis

Lipolisis Kalorigenesis

α α (hati)β1 (jantung) β2 (otot rangka)β1β1

Me↑Me↑Me↑Me↑Me↑Me↑

Sekresi HormonInsulin α Menghambat

Penggolongan Senyawa Adrenergik Berdasarkan Mekanisme Kerja1. Adrenomimetik yang Bekerja Langsung

Cara kerjanya: Membentuk kompleks dengan reseptor adrenomimetikGambaran Strukturnya:

Sistem cincin aromatic yang mempunyau 6 atom Atom N pada rantai samping etilamin bermuatan positif pada pH fisiologis Perluasan rantai samping selalu berorientasi dengan system cincin aromatic Gugus hidrofil dan hidrofob pada sisi molekul (gugus –hidroksil) berorientasi

pada sisi yang sama (cis) dengan gugus meta-hidrosi fenolat cincin aromatic Atom C- β pada konfigurasi R-mutlak

Contoh: Epinefrin: mengandung inti katekolsatu gugus hidroksi fenolat pada posisi meta dari rantai sampingsatu gugus hidroksil alcohol pada posisi β dan satu gugus pada rantai sampingPENGAKTIFAN α-Reseptor: Inti katekol dan gugus amin tidak tersubsitusi atau tersubstitusi dengan substituen yang tidak besar..etc. ggs aminPENGAKTIFAN β-Reseptor: gugus hidroksi fenolat pada posisi meta, gugus hidroksil alcohol pada posisi β dan gugus amin dengan substituen yang besar.Inti Katekol..terutama gugus Hidroksi Fenolat lebih berpengaruh terhadap β-reseptor dibanding α-reseptor KARENA gugus amin tanpa fenolat secara sempurna akan kehilangan aktivitas β sedangkan aktivitas α tetap ada.

Atom N pada gugus amin akan terprotonkan pada pH fisiologis dan hal ini berperan untuk pengaktifan α-Reseptor. Adanya gugus yang besar pada atom N akan menurunkan aktivitas α-agonis dan meningkatkan aktivitas β-agonis.Untuk Aktivitas β2 agonis, gambaran strukturnya:

Diperlukan satu gugus hidroksi fenolat pada cincin aromatic, biasanya teeletak pada posisi para tetapi kadang pada posisi meta..cth. salbutamol, terbutalin, klenbuterol (p.400)

Adanya gugus metal atau etil pada posisi α gugus amino berperan pada efek vaskuler

Adanya substiuen yang besar pada atom N

STRUKTUR SENYAWA ADRENOMIMETIK Yang bekerja langsung

R R1 R2 Nama Obat Adrenoseptor3,4 di OH H H Noreprinefrin α3,4 di OH H CH3 Epinefrin α3 OH H CH3 Fenilefrin α3 OH CH3 H Metaraminol α3,4 di OH H CH(CH3)2 Isoproterenol β3,4 di OH C2H5 CH(CH3)2 Isoetarin β3,5 di OH H CH(CH3)2 Metaproterenol β Adrenomimetik yang Bekerja Tidak LangsungBekerja dengan melepaskan katekolamin, terutama norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik dan menghambat pemasukan norepinefrin pada membrane sarafGambaran Struktur

a. Mempunyai ggs fenil yang dapat diganti gugus aromatic lain atau ggs alkyl dan sikloalkil

b. Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Fungsinya: Untuk meningkatkan absorpsi obat pada pemberian per oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam SSP

c. Ggs hidroksi benzyl atau β hidroksil alcohol, obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alcohol bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan menunjukkan efek rangsangan pada SSP lebih besar

d. Kemungkinan mengandung ggs metal pada posisi C α yang dapat meningkatkan aktivitas pemberian per oral karena menimbulkan efek halangan ranga thd ggs amin dari proses oksidase oleh enzim MAO*

e. Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder dan dapat pula merupakan suatu bagian cincin heterosiklik

Struktur senyawanyaR R1 R2 R3 Nama Obat DosisH OH H CH3 Efedrin 20-50 mg 6-8 ddH OH H H PPA 12,5-25 mg 3-4 ddH H H H Amfetamin 5-20 mg 3 dd

H H H CH3 Metamfetamin 5-60 mg/hariH H CH3 H Fentermin 8 mg 3 ddp-Cl H CH3 H Klorfentermin 75 mg/hariH H CH3 CH3 Mefentermin 12,5-25 mg 1-2 dd

Efek Adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat:1. Penghambat MAO (monoamine oksidase) dimana cara kerjanya obat tsb dapat

menurunkan metabolisme norepinefrin bebas dan menyebabkan penumpukan norepinefrin diotak dan jaringan lain. Contoh: Pargilin, tranilsipromin

2. Kokain, Desipramin, Imipramin, Klorfeniramin dan Klorpromazin: bekerja memblok transport aktif dari cairan luar sel ke sitoplasma sehingga terjadi penghambatan norepinefrin pada membrane presinaptik akibatnya senyawa tidak aktif.

3. Senyawa adrenomimetik: dengan mengaktifkan α dan β reseptor4. Tiramin dan efedrin: bekerja dengan menggantikan norepinefrin dari sitoplasma

sehingga menghasilkan efek simpatomimetik.5. Pirogalo, Katekol dan 4-metiltropolon: bekerja menghambat wnzim katekol o-

metiltrasferase (COMT): menurunkan metabolisme norepinefrin bebas.Adrenomimetik yang Bekerja CampuranMenimbulkan efeknya melalui pengaktifan adrenoseptor, Melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan dan Menghambat pemasukan katekolamin.

Penggolongan Berdasarkan Efek Farmakologis/Penggunaan terapi Vasopresor

Digunakan untuk pengobatan syok dengan mengembangkan jaringan perfusiContoh Dobutamin HCL, Dopamin HCl, Isoproternol HCl, Metaraminol bitartat, Norepinefrin bitartrat. (p398)

BronkodilatorAktivasi terhadap reseptor β terutama β2 reseptor dapat menyebabkan relaksasi otot polos bronkus sehingga bersifat sebagai bronkodilator.

Menyebabkan relaksasi otot polos bronkiola untuk pada pengobatan asma, bronchitis, emfisema dan gangguan paru lainnya. Cth. P.399

Dekongestan Hidung dan MataDekongestan hidung: Merangsang α reseptor pada otot polos vascular

sehingga terjadi vasokonstriksi arteriola pada mukosa hidung dan mengurangi aliran darah pada daerah yang bengkak. Cth: Efedrin HCl, Epinefrin, Nafazolin HCl, Oksimetazolin HCl, Fenilefrin HCl, PPA, Tetrahidrozolin HCl, Tuaminoheptan sulfat (amin alifatis.p405) dan Xilometazolin HCl

Dekongestan Mata: Menimbulkan efek vasokonstriksi midriasis dan menurunkan tekanan dalam mata. Digunakan untuk

mengontrol perdarahan selama operasi mata, pengobatan glaucoma, membuat mata menjadi jernih. Cth. Dipivefrin HCl, Efedrin sulfat, epinefrin HCl, Fenilfefrin HCl, Nafazolin HCl, dan Tetrahidrozolin HCl

MidriatikMenyebabkan midriasis dengan cara menimbulkan kontraksi otot pelebar pupil mata. Bekerja secara langsung pada

α reseptor epinefrin dan fenilefrin.

Metoksiamfetamin: bekerja secara tidak langsung dengan melepaskan norepinefrin dari tempat penyimpanan intraneuronal.