REFERAT

KEMOTERAPI PADA KARSINOMA BULI-BULI

Oleh:

Siti Humairah

H1A 008 044

Pembimbing:

dr. Pandu Ishaq Sp.U

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

BAGIAN/SMF BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MATARAM RSUP NTB

MATARAM

2013

BAB I

PENDAHULUAN

Kanker merupakan penyakit yang ditandai dengan adanya pertumbuhan sel yang

tidak terkontrol disertai invasi jaringan lokal dan metastasis jauh. Lebih dari 1.3 juta kasus

kanker ditemukan per tahun. Insidensi rata-rata kanker yang umum didapatkan khususnya

pada laki-laki adalah kanker prostat (33%), paru (13%), kolorektal (10%), kandung kemih

(7%) diikuti oleh melanoma, non hodgkin limfoma, kanker ginjal dan pelvis, leukimia, mulut,

pankreas.1 karsinoma buli-buli merupakan keganasan kedua terbanyak pada sistem

urogenitalia setelah karsinoma prostat. Tumor ini menyerang pria dua kali lebih banyak

dibandingkan wanita.2

Semakin tinggi tingkat industrilisasi akan meningkatkan resiko terjadi kanker.

Peningkatan insidensi kanker dari tahun ke tahun mendorong dokter sebagai tenaga kesehatan

mampu untuk memberikan edukasi kepada pasien mengenai kanker serta pengobatan yang

akan diperoleh. Salah satu modalitas penanganan kanker adalah kemoterapi. Kemoterapi

berasal dari chemotherapy yang berarti penggunaan obat-obatan untuk menangani suatu

penyakit. Terdapat dua istilah yang digunakan dalam istilah kemoterapi kanker yaitu:

antineoplastic (berarti anti-kanker) dan terapi cytotoxic (terapi membunuh sel).3

Mengingat semakin tingginya penggunaan kemoterapi di masa yang akan datang

maka dokter harus dapat mengerti mengenai jenis, cara kerja, indikasi, manfaat serta efek

samping dari kemoterapi. Dalam referat ini, penulis akan menyampaikan mengenai

kemoterapi khususnya agen-agen kemoterapi yang digunakan dalam penanganan karsinoma

buli-buli.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Karsinoma Buli-Buli

Karsinoma Buli-Buli merupakan 2% dari seluruh keganasan dan merupakan

keganasan kedua terbanyak pada sistem urogenitalia. Keganasan buli-buli terjadi karena

induks bahan karsinogen yang banyak terdapt di sekitar kita. Beberapa faktor resiko yang

mempermudah seorang menderita karsinoma buli-buli adalah:

1. Pekerjaan

2. Perokok

3. Infeksi saluran kemih

4. Kopi, pemanis buatan dan obat-obatan

Tumor buli-buli dapat berbentuk papiler, tumor non invasif (in situ), noduler

(infiltratif) atau campuran antara bentuk papiler dan infiltratif.

Disamping itu, tumor dapat menyebar secara limfogen maupun hematogen.

Penyebaran limfogen menuju kelenjar limfe perivesika, obturator, iliaka eksterna, dan

iliakan komunis; sedangkan penyebaran hematogen paling sering ke hepar, paru-paru

dan tulang.

Sebagian besar tumor buli-buli adalah karsinoma sel transisional (90%).

Tumor ini bersifat multifokal yaitu dapat terjadi di saluran kemih yang epitelnya

terdiri atras sel transisional yaitu di pielum, ureter, atau uretra posterior; sedangkan

jenis lainnya adalah karsinoma sel skuamosa (10%) dan adenokarsinoma (2%).

Adenokarsinoma pada buli-buli didapatkan sebagai 3 grup yaitu (1) primer

pada buli-buli dan biasanya terdapat pada dasar dan di fundus buli-buli (2) urakhus

persisten, yaitu merupakan sisa duktus urakhus yang mengalami degenerasi maligna

(3) tumor sekunder yang berasal dari fokus metastasis lain.

Penentuan derajat invasi tumor berdasarkan sistem atau berdasarkan

penentuan stadium dari Marshall.

2.2 Penanganan Karsinoma Buli-Buli

Tindakan yang pertama kali dilakukan pada pasien karsinoma buli-buli adalah

reseksi buli-buli transuretra atau TUR Buli-buli, pada tindakan ini dapat sekaligus

ditentukan luas infiltrasi tumor. Terapi selanjutnya tergantung pada stadiumnya,

antara lain:

1. Tidak perlu terapi lanjutan akan tetapi selalu mendapat pengawasan yang ketat atau

wait and see

2. Instilasi intravesika dengan obat-obatan mitomisin C, BCG, 5-flourourasil,

siklofosfamid, doksorubisin, atau dengan interferon

3. Sistektomi radikal, parsial atau total

4. Radiasi eksterna

5. Terapi ajuvan dengan kemoterapi sistemik antara lain regimen sisplatinum-

siklofosfamid dan adriamicin (Cis C A).

Stadium Tindakan

Superficial

(Stadium 0-A)

TUR Buli/ fulgurasi

Instilasi Intravesika

Invasif

(stadium –C-D1)

TUR Buli

Sistektomi atau radiasi

Metastasis

(Stadium D2)

Ajuvantivus Kemoterapi

Radiasi Paliatif

TNM Marshall Uraian

Tis 0 Karsinoma in situ

Ta 0 Tumor Papilari non invasif

T1 A Invasi submukosa

T2 B1 Invasi oto superfisial

T3a B2 Invasi otot profunda

T3b C Invasi jaringan lemak prevesika

T4 D1 Invasi ke Organ sekitar

N1-3 D1 Metastasis ke limfonodi regional

M1 D2 Metastasis hematogen

Dalam penanganan kanker dikenal istilah penanganan radioterapi dan

pembedahan yang disebut sebagai local treatment. Terapi ini hanya beraksi pada satu

area tubuh misalkan payudara, paru atau prostat dan biasanya mengenai secara

langsung pada lokasi kanker sedangkan kemoterapi merupakan terapi sistemik. Hal

ini terjadi karena obat-obatan akan bersirkulasi ke seluruh tubuh dan akan mencapai

lokasi kanker.3

2.3 Kemoterapi pada Karsinoma Buli-Buli

Sifat umum dari sel kanker adalah sebagai berikut:

1. Pertumbuhan berlebihan umumnya berbentuk tumor.

2. Gangguan diferensiasi dari sel dan jaringan sehingga mirip jaringan

embrional,

3. Bersifat invasif, mampu tumbuh di jaringan sekitarnya,

4. Bersifat metastatik, menyebar ke tempat lain dan menyebabkan

pertumbuhan baru.

5. Memiliki hereditas bawaan yaitu turunan sel kanker juga dapat

menimbulkan kanker dan

6. Pergeseran metabolisme ke arah pembentukan makromolekul dari

nukleosida dan asam amino serta peningkatan katabolisme karbohidrat

untuk energi sel.4

Sel kanker menganggu host karena menyebabkan (1) desakan akibat

pertumbuhan tumor; (2) penghancuran jaringan tempat tumor berkembang atau

bermetastasis dan (3) gangguan sistemik lain akibat sekunder dari pertumbuhan sel

kanker. 4

Kemoterapi adalah pengobatan penyakit yang disebabkan oleh agen kimia

yang biasanya digunakan untuk terapi kanker. Dasar pengobatan yaitu perbedaan

antara sel kanker dan sel normal terhadap reaksi pengobatan sitostatika yang

diberikan sendiri – sendiri atau secara kombinasi. Perbedaan tersebut adalah

perbedaan sifat biologis, biokimia, reaksi farmakokinetik dan sifat proliferatif.

Sebelum membahas mengenai cara kerja masing – masing golongan obat

antineoplasma, perlu diketahui dulu hubungan kerja obat antineoplasma dengan siklus

sel kanker. Sel tumor dapat berada dalam 3 keadaan yaitu :

1. Yang sedang membelah (siklus proliferatif).

2. Yang dalam keadaan istirahat (tidak membelah, G0).

3. Yang secara permanen tidak membelah. 4

Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapa fase yaitu :

- fase mitosis (M)

- fase pramitosis (G1)

- fase sintesis DNA (S)

- fase pascamitosis (G2) 4

Bagan fase sel kanker adalah sebagai berikut :

Pada akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dengan fase S yang

merupakan saat terjadinya replikasi DNA. Setelah fase S berakhir sel masuk dalam

fase pramitosis (G2) dengan ciri – ciri :

- sel berbentuk tetraploid

- mengandung DNA lebih banyak daripada sel fase lain

- masih berlangsungnya sintesis RNA dan protein

Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan RNA berkurang

secara tiba – tiba, dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel. Setelah itu sel dapat

memasuki interfase untuk kembali memasuki fase G1, saat sel berproliferasi atau

memasuki fase istirahat (G0). Sel dalam fase G0 yang masih potensial untuk

berproliferasi disebut sel klonogenik atau sel induk (stem cell). Jadi yang menambah

jumlah sel kanker adalah sel dalam siklus proliferasi dan dalam fase G0 4.

Ditinjau dari siklus sel, obat dapat digolongkan dalam 2 golongan yaitu :

1. Yang memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase – fase tertentu

dari siklus sel (cell cycle specific), misalnya vinkristin, vinblastin,

merkaptopurin, metotreksat, asparaginase. Zat ini terbukti efektif

terhadap kanker yang berproliferasi tinggi misalnya kanker sel

darah.

2. Zat cell cycle nonspecific, misalnya zat alkilator, antibiotik

antikanker, sisplatin. 4

Perbedaan kerja tersebut lebih bersifat relatif daripada absolut karena banyak

zat yang tergolong cell cycle nonspecific lebih efektif terhadap sel yang berproliferasi

dan terhadap sel – sel yang sedang dalam fase tertentu siklusnya. Misalnya bila DNA

sel klonogenik yang telah teralkilasi diperbaiki sebelum sel memasuki fase S, maka

sel tersebut tidak dipengaruhi oleh zat alkilator.

. Obat – obat untuk terapi kanker terdiri dari beberapa kelas obat, yaitu

golongan antibiotika, hormon, antimetabolit, alkaloid nabati / alkaloid vinka dan agen

alkilasi 4.

Mekanisme kerja masing – masing golongan adalah sebagai berikut :

I. Alkilator (Agen Alkilasi)

Cara kerja : melalui pembentukan ion karbonium yang sangat reaktif

alkilasi DNA. Yang termasuk golongan alkilator adalah :

Mekloretamin

Siklofosfamid

Klorambusil

Busulfan

II. Antimetabolit

Cara kerja : menggantikan purin / pirimidin dalam pembentukan nukleosida

menghambat sintesis DNA. Yang termasuk golongan antimetabolit adalah :

Sitarabin

Metotreksat (MTX)

Merkaptopurin

III. Alkaloid Nabati (Alkaloid Vinka)

Cara kerja : berikatan dengan tubulin (komponen protein mikrotubulus), yang

merupakan bagian penting dari micotic spindle mitosis terhenti dalam

metafase. Yang termasuk golongan alkaloid nabati adalah :

3.1. Vinkristin

3.2. Vinblastin

IV. Antibiotika

4.1. Daunorubisin dan Doksorubisin (Adriamisin)

Cara kerja :

a. Interkalasi dengan DNA rantai DNA putus.

b. Bereaksi dengan sitokrom p450 reduktase reaksi dengan O2

menghasilkan radikal bebas sel hancur

4.2. Aktinomisin-D (Daktinomisin)

Cara kerja :

Interkalasi antara guanin dan sitosin pada 2 rantai DNA (double stranded

DNA)

Menghambat sintesis RNA yang dependen terhadap DNA (terutama

ribosomal DNA)

4.3. Bleomisin

Cara kerja : membentuk kompleks dengan Fe berikatan dengan DNA

terbentuk radikal bebas rantai DNA putus (single and double

stranded) dan sintesis DNA terhambat.

V. Hormon

Cara kerja : hormon berikatan dengan reseptor protein pada sel kanker. Kanker

yang sensitif terhadap hormon tertentu mempunyai reseptor spesifik untuk

hormon tersebut, misalnya reseptor estrogen, progesteron dan kortikosteroid.

Keberhasilan terapi dengan hormon tertentu ditentukan oleh banyaknya

reseptor hormon tersebut pada sel kanker itu. Yang termasuk golongan

hormon dan yang banyak digunakan pada kasus tumor pada anak adalah

kortikosteroid.

Berikut ini adalah bagan yang menunjukkan cara kerja obat antineoplasma menurut

golongannya.

2.2

KEMOTERAPI PADA CARCINOMA BULI- BULI

Pada pasien dengan Ca Buli yang diterapi dengan Sistektomi khususnya di atas T3

cenderung memiliki kemungkinan untuk terjadinya metastasis. Usaha-usaha untuk

menambah pengaruh dari terapi lokal dan khusunya radikal sistektomi telah menerapkan

berbagai variasi strategi dengan cara radioterapi atau kemoterapi tunggal atau dengan

kombinasi sebelum operasi atau sebagai terapi ajuvan (post operasi).5

Biasanya, karsinoma buli-buli dapat ditemukan pada nodus limfatik daerah pelvis dan

tempat lainnya. Meskipun karsinoma buli-buli adalah kanker yang bersifat kemosensitif,

namun prognosis pasien dengan metastasis masih jelek dengan rerata angka bertahan hidup

selama 14 bulan dan angka bertahan hidup selama 5 tahun hanya sebesar 15%. Penggunaan

agen tunggal dari berbagai macam kemoterapi seperti metotreksat, vinblastin, doxorubisin

dan sisplatin pertama kali diperkenalkan pada tahun 1987, namun penggunaannya dibatasi

karena penggunaan agen ini memiliki respon yang sangat pendek. Oleh karena itu,

dibutuhkan kemoterapi kombinasi dalam mengatasi karsinoma buli-buli.6

Kemoterapi Lini Pertama

Penggunaan Kemoterapi mengandung siplatin telah digunakan secara luas selama

lebih dari 20 tahun. Hasil dari kombinasi penggunaan MVAC dilaporkan pertama kali pada

tahun 1985 menunjukkan respon sebesar 70% dengan rerata bertahan hidup selama 13 bulan

dan 24% pasien mendapat long term disease free survival. Penelitian yang dilakukan

Intergroup Study phase III membandingkan efikasi penggunaakn sisplatin dosis tunggal

dengan MVAC pada 269 pasien dengan kanker urotelial metastasis atau locally advance.

Hasilnya menunjukkan bahwan penggunaan MVAC memiliki angka respon yang lebih tinggi

dibandingkan penggunaan sisplatin saja (39% vs 12%). Namun regimen MVAC berkaitan

dengan peningkatan toksisitas termasuk mukositis, neutropenia, infeksi, komplikasi

gastrointestinal dan angka kematian toksik sebesar 3% hingga 4%. Sehingga dapat dikatakan

bahwa MVAC lebih superior dibandingkan penggunaan sisplatinum dosis tunggal saja.

Dari hasil penelitian lainnya ditemukan bahwa MVAC lebih superior dibandingkan

kombinasi kemoterapu Sisplatin, siklofosfamid dan doxorubisin (CISCA) pada penelitian

dengan menggunakan 110 pasien. Dalam rangka meningkatkan efikasi dan regimen MVAC,

Sternberg et al melakukan penelitan dengan 263 pasien dengan High Dose intensity MVAC

(HD-MVAC; 2 week cycle) dengan Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) dan

standar MVAC (4 week cycle). HD MVAC berhubungan dengan angka respon komplit (21%

vs 9%) dan angka progressio free-survival yang lebih lama (9,1 vs 8,2 month) namun tidak

ditemukan adanya perbedaan yang signifikan antara dua kelompok (p=0,122). MVAC dengan

G-CSF dilaporkan memiliki efek yang lebih superior dibandingkan kombinasi

docetaxel/cisplatin (DC) yang dikombinasi dengan G-CSF.

Toksisitas dari MVAC menjadi masalah pada pasien lansia yang sebelumnya telah memiliki

penyakik komorbid lain. Sehingga perlu dikembangkan kombinasi kemoterapi yang dapat

ditoleransi dengan lebih baik dibandingkan regimen MVAC. A Phase III randomized trial

yang dilakukan terhadap 405 pasien dilakukan untuk membandingkan Gemcitabine/Cisplatin

(GC) dengan MVAC. Respon yang ditemukan sebesar 49% vs46%. Meskipun tidak ada

perbedaan yang bermakna namun regimen GC ditoleransi lebih baik dibandingkan MVAC.

Kemoterapi Neoajuvan

Kemoterapi diberikan sebelum terapi lokal definitif disebut sebagai kemoterapi

neoajuvan (preemptive). Dasar pemikiran dari pendekatan ini adalah memberikan

demonstrasi mengenai kemosensitivitas dan potensi downstaging dari lesi-lesi yang tidak

dapat dioperasi. Dengan pendekatan ini, diharapkan adanya pencegahan terjadinya

mikrometastasis menarik untuk diterapkan. Namun, kekurangannya termasuk kesalahan

dalam menentukan gambaran klinis berdasarkan staging yang sebenarnya dan keterlambatan

dalam melakukan terapi lokal definitif (misalkan pembedahan).5

Dari berbagai macam penelitian didapatkan bahwa penggunaan kemoterapi ajuvan

untuk karsinoma urothelial buli-buli dapat dilihat pada tabel di bawah ini.

Penelitian kemoterapi neoajuvan dengan skala besar dilakukan oleh European

Organization for Research dan Treatment of Cancer and the Medical Research Council

(EORTC dan MRC). Dari total 976 pasien yang meningkat dalam 5 ½ tahun dari 106 institusi

diacak untuk mendapatkan kemoterapi neoajuvan sisplatinum, metotreksat, dan vinblastin

(CMV) atau tidak mendapatkan kemoterapi. Sistektomi dan atau terapi radiasi sudah

dilakukan sebagai terapi definitif pada tumor primer. Penelitian ini didesain untuk mendeteksi

adanya suatu perbaikan absolut pada angka bertahan hidup dengan kekuatan 90% dan eror

5%. Ketika hasil penelitian ini dipublikasikan, tidak ditemukan adanya perbaikan yang

signifikan pada pasien yang diterapi dengan neoajuvan kemoterapu. Namun, hasil terbaru

yang dilaporkan pada American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting pada tahun

2002 dengan lama follow up sleam 7,4 tahun, data menunjukkan adanya perbaikan yang

signifikan (p=0,048). Dilaporkan adanya keuntungan 5,5% pada pasien yang diterapi dengan

CMV. Angka bertahan hidup selam 5 tahun 50% dibandingkan 44% pada yang tidak

mendapa kemoterapi dan Angka bertahan hidup 8 tahin 43% vs 37 %. Setelah diterapi

dengan neoajuvan kemoterapi, tidak ditemukan adanya sisa tumor atau respon patologis

komplit pada 32,5% spesismen sistektomi. Penelitian ini menunjukkan adanya perbaikan

dengan penggunaan CMV namun perbaikan ini hanya sedikit dibandingkan dengan kelompok

yang tidak mendapatkan kemoterapi neoajuvan.5

Kemoterapi Ajuvan

Pada pasien dengan pT3-4 dan atau N+M0 angka bertahan hidup selama lima tahun

setelah dilakukannya sistektomi hanya mencapai 25 hingga 35 sehingga, kemoterapi ajuvan

diberikan pada pasien dengan resiko tinggi untuk menghambat terjadinya rekurensi dan

memperpanjang angka bertahan hidup pasien. pemberian kemoterapi post operasi memiliki

beberapa keuntungan. Pemberian kemoterapi ajuvan memberikan pemilihan pasien yang

cukup selektif pada pasien dengan resiko tinggi metastasis atau terjadinya rekurensi.

Penanganan berupa pembedahan dapat dilakukan secara cepat tanpa penundaan dan

pembuatan neobladder serta diversi urin mampu meningkatkan kualitas hidup pasien setelah

dilakukannya sistektomi. Ada bukti yang menunjukkan bahea penundaan sistektomi dapat

memperburuk kondisi pasien dan tidak perlu membuang waktu terhadap pasien yang tidak

berespon terhadap kemoterapi. Ketersediaan jaringan yang cukup banyak dapat dilakukan

analisis molekular juga merupakan salah satu keuntungannya. Jika terjadi mikrometastasis,

hal ini dapat ditangani dengan kemoterapi dengan dosis kecil dibandingan jika sudah terjadi

overmetastasis.

Kekurangan utamanya adalah buli-buli tidak dapat dipertahankan dan terdapat

keterlambatan dalam memulai terapi sistemik terhadap terjadinya metastasis ketika hanya

terfokus pada tumor primer. Respon sangat sulit untuk dievaluasi dan titik akhir klinis hanya

dapat dinilai pada saat terjadinya rekurensi tumor.

Selain itu, kekurangan lainnya adalah sulit untuk dilakukan pemberian kemoterapi

pada pasien-pasien dengan penyulit paska sistektomi. Pasien-pasien ini biasanya cukup lanjut

usia dengan penyakit komorbid yang cukup signifikan akibat dari riwayat merokok serta

kondisi compromised ginjal yang diderita.

Tabel di bawah ini menunjukkan hasil penelitian mengenai pemberian kemoterapi

setelah operasi sistektomi. Dari semua penelitian ini, menggunakan populasi sedikit, sekitar

49-108 pasien. Meskipun demikian, dua penelitian menunjukan adanyan keuntungan dengan

pemberian kemoterapi.

Kemoterapi First Line neoadjuvan, adjuvant dan metastatik Ca Buli

Pada pasien dengan GFR<60mL/menit cisplatin diganti Carboplatin pada regimen kombinasi. Telah banyak data yang menunjukkan keamanan penggunaan, tetapi hanya sedikit data mengenai kessamaan terapeutik regimen yang diganti dengan carboplatin.

Pada pasien dengan fungsi ginjal border line atau minimal, maka dilakukan pemberian cisplatin dengan dosis terbagi (contohnya 35mg/m2 pada hari 1 dan 2 atau hari 1 dan 8). Meskipun demikian efikasi relative kombinasi regimen kombinasi cisplatin dengan dosis yang dimodifikasi belum jelas.

Pasien locally advance atau metastatic yang terbatas yang kambuhan perlu dipertimbangkan pembedahan.

LPT adalah Luas permukaan tubuh. Evaluasi : klinis, DL, LFT, RFT, Foto Thoraks, Sistoskopi setelah selesai pemberian

seluruh kemoterapi. MVAC untuk neoadjuvan dilakukan sebanyak 3 siklus MVAC untuk adjuvant minimal 4 siklus Interval pemberian 3-4 minggu.

BAB III

Regimen

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

First linePrefered category 1

Gemcitabine* 1000mg/m2

LPT

V V V

Cisplatin 70mg/m2

LPT

V

KETERANGAN

*= dosis ini sebaiknya tidak dikombinasi dengan radioterapiSiklus untuk regimen ini 28 hari, sehingga hari ke 29 adalah hari 1 dari siklus kedua

First line

Methotrexat 30mg/m2

LPT

V V V

Vinblastine 3mg/m2 LPT

V V V

Doxorubicin 30mg/m2

LPT

V

Cisplatin 70mg/m2

V

KESIMPULAN

Kanker merupakan penyakit yang ditandai dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak

terkontrol disertai invasi jaringan lokal dan metastasis jauh. Semakin tingginya tingkat

industrialisasi menyebabkan peningkatan terjadinya karsinoma buli-buli sehingga diperlukan

pengetahuan mengenai penanganan karsinoma buli-buli khususnya kemoterapi karsinoma

buli-buli.

Dari berbagai penelitian yang telah dilakukan didapatkan bahwa sisplatin adalah

kemoterapi tunggal yang digunakan dalam terapi karsinoma buli-buli. Kombinasi MVAC

menunjukkan perbaikan jumlah angka bertahan hidup pada pasien dengan karsinoma buli-

buli namun memiliki resiko toksisitas pada pasien. Keuntungan dan kerugian perlu

dipertimbangkan dalam memberikan kemoterapi dengan melihat keadaan klinis seta respon

terhadap agen kemoterapi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Balmer et al. Cancer Treatment and Chemotherapy. In: Di Piro, editor.

Pharmacotherapy - A Pathophysiologic Approach. 8th Ed. New York: McGrawHill

Company. 2005. p. 2279-328.

2. Basuki B purnomo. Dasar-Dasar Urologi. Edisi Kedua. Jakarta: Sagung Seto.p.170-5.

3. American Cancer Society. Chemotherapy Principles. [Online]. 2013 [Cited 2013 Nov

18th] Available from http:

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/ocuments/webcontent/002995-pdf.pdf

4. Nafrialdi, Suliastia G. Antikanker. In: Sulistia G, editor. Farmakologi dan Terapi. 4th

Ed. Jakarta: Penerbit FK UI; 2005.p.686-701.

5. J. Stephen Jones, William A.L. Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer (Ta, T1 and

CIS). In Louis R. Kavoussi, editor. Campbell-Walsh Urology. 10th Ed. Philadelphia;

Elsevier Saunders. 2012. p.2335-55

6. Seth P. Lerner, Cora N. Sternberg. Management of Metastatic and Invasive Bladder

Cancer. In Louis R. Kavoussi, editor. Campbell-Walsh Urology. 10th Ed.

Philadelphia; Elsevier Saunders. 2012. p.2355-75

7. Shilpay Gupta, Amit Mahipal. Role of Systemic Chemotherapy in Urothelial Urinary

Bladder Cancer. [Online] 2013 [Cited 2013 Nov 18th] available from http:

http://www.moffitt.org/File%20Library/Main%20Nav/Research%20and%20Clinical

%20Trials/Cancer%20Control%20Journal/v20n3/200.pdf