STEM SEL UNTUK MEMPERBAIKI NEUROVASKULAR PADA

STROKE

Abstrak

Stem sel memiliki efek terapeutik melawan stroke iskemik melalui

transplantasi stem sel eksogen atau stimulasi stem sel endogen di dalam rongga

neurogenik dari zona subventrikular dan zona subgranular, atau di dapatkan dari

sumsum tulang belakang melalui sirkulasi perifer. Pada artikel ini, kami meninjau

perbedaan sumber stem sel yang telah diuji pada model hewan. Sebagai tambahan

kami meninjau mekanisme aksi spesifik, dalam memperbaiki neurovascular

tertentu oleh sel asal dari endotel, sebagai kunci penerjamahan penelitian untuk

mengembangkan penerapan klinis stem sel pada stroke iskemik.

Kata Kunci : Iskemia serebral, terapi berdasarkan sel, vasculature, sawar darah

otak, sel endotel

Stroke : Suatu Hal Signifikan Yang Tidak Memenuhi Kebutuhan Klinis

Stroke adalah penyebab utama ketiga kematian dan penyebab disabilitas

jangka panjang di Amerika Serikat [1]. Pada tahun 2004, biaya langsung dan tidak

langsung stroke di Amerika Serikat diperkirakan menjadi 53,6 juta dolar Amerika

[2]]. Biaya hidup rata rata untuk stroke iskemik pada setiap pasien di Amerika

serikat diperkirakan $140.048; hal ini termasuk pelayanan pasien rawat inap,

rehabilitasi, dan pelayanan follow up dibutuhkan pada defisit menetap. Kiria-kira

dua dari 1000 dewasa akan menalami stroke pertama mereka pada usia berapapun

di Amerika Serikat [3]. Jumlah individu yang terserang, biaya yang dibutuhkan

untuk memfasilitasi pelayanan mereka dan rehabilitasi berbarengan dengan

kurangnya terapi nenunjukkan bahwa stroke menunjukkan bahwa kebutuhan

medis signifikan yang sampai saat ini belum terpenuhi.

Terapi mutakhir untuk stroke terbatas . Selain terapi protein rekombinan

yang langsung menghancurkan trombi pada pembuluh darah yang terlibat pada

dewasa setelah mengalami stroke, tumor plasminogen activator atau tPA, tidak

ada pengobatan spesifik tersedia baik untuk iskemia serebral fokal atau kejadian

iskemia global. Keterbatasan mayor dengan tPA adalah karena jendela terapi nya

yang sangat sembit yaitu 4,5 jam setelah onset stroke. Jika melewati dari waktu

pemberian ini, tPA memiliki efek samping yang menganggu, khususnya

perdarahan dan transformasi hemoragik, yang dapat memperburuk cedera stroke

dan meniadakan keuntungan yang diberikan oleh terapi reperfusi pada oklusi

arteri. [8]. Untuk mengelak dari keterbatasan dalam hal waktu tPA dalam

menanggani pasien, telemedicine telah dibentuk di area pedalaman yang kurang

akses ke pusat medis [9,10] agar dapat meningkatkan diagnosis iskemik stroke

dan akses terhadap tPA dalam periode terapeutik yang terbatas. Malangnya tele-

stroke medis masih dalam pertumbuhan dengan disparitas kesehatan yang

signifikan antara pelayanan stroke di pedalaman dan perkotaan yang berkaitan

dengan populasi kecil terhadap pasien stroke yang mendapatkan keuntungan dari

tPA [11,12]. Investigasi terhadap terapi molekul kecil seperti obat-obatan

antiplatelet, antikoagulan dan statin yang berperan sebagai profilaksis tidak

menghasilkan keuntungan yang konsisten setelah seranan akut, padahal senyawa

neuroprotektif seperti albumin dan minosiklin baru-baru ini diekslporasi pada uji

coba klinis [13,14]. Karena tPA masih merupakan obat yang disetujui FDA,

menemukan strategi-strategi yang di desain untuk memperluas jendela terapinya

kelihatannya cukup masuk akal dari rute laboratorium-ke-klinis untuk

memperkenalkan terapi terbaru stroke. Oleh sebab itu, strategi penelitian yang

kuat yang berkaitan dengan gambaran keamanan dan efikasi tPA, namun juga

mengetahui keterbatasan obat dan efek-efek yang buruk, dapat mengungkapkan

kesempatan baru untuk tatalaksana stroke. Sampai akhirnya, kami

mengembangkan pendekatan bahwa terapi sel dapat mencegah kerusakan sawar

darah otak yang berkaitan dengan tPA khususnya saat diberikan di atas waktu 4,5

jam, dan dengan memperbaiki sawar darah otak dapat memperpanjang jendela

terapeutik tPA, juga secara langsung memberikan keuntungan pada kasus stroke

dengan tinjauan bahwa kerusakan sawar darah otak sejalan dengan penyakit itu

sendiri.

Artikel ini mendiskusikan dasar preklinis untuk uji terapi stem sel pada

stroke. Di bawah ini kami menguraikan terapi berdasarkan sel yang potensial

dalam mengatasi keterbatasan-keterbatasan saat ini dan efek samping yang

menganggu dari tPA dalam menanggani stroke. Akhirnya, kami menemukan

jurang pemisah dalam hal ilmu pengetahuan berkaitan mekanisme yang

mendasari keuntungan terapeutik dari stem sel pada stroke. Disini, kami

menyoroti konsep yang tidak tereksplor dalam memperbaiki fungsi neurovascular

sebagai mode aksi mayor terhadap terapi sel, dan menekankan peranan mayor dari

endhotelial progenitor cells(EPC) sebagai sumber sel yang efektif untuk

transplantasi. Strategi kami adalah untuk mengeksploitasi mekanisme perbaikan

neurovascular melalui transplantasi EPC sebagai terapi yang berdiri sendiri atau

terapi penyerta untuk menambah tatalaksana tPA untuk stroke.

Terapi Stem Sel Untuk Stroke

Beberapa sumber dari stem sel telah dinyatakan aman dan efektif pada

model hewan terhadap stroke. Baru-baru ini kami meninjau beragam jenis sumber

stem sel secara detail [15]. Dalam urutan historikal, tipe mayor dari sel yang

ditransplantasikan pada stroke termasuk sel yang berasal dari janin, sel

neuroteratokarsinoma (NT2N), sel xenogenik yan berasal dari babi, sel embryonic

stem, sel stem dewasa (sumsum tulang, tali pusat manusia, plasenta, cairan

amnion, darah menstruasi), dan induksi pluripotent stem cells (iPS). Karena

permasalahan etik dan logistik, penggunaan stem sel dewasa telah berkembang

baik selama beberapa dekade terakhir, yang mana lebih jauh dibantu oleh

penundaan untuk menggunakan dana dari pemerintah pusat terhadap penelitian

ES. Yang menariknya, FDA menyetujui uji coba klinis stem sel pada stroke

menggunakan stem sel dewasa. Dalam hal ini, kami menyorot endotelial

progenitor cell yang berasal dari sumsum tulang belakang dewasa yang potensial

dalam memperbaiki neurovaskular pada stroke.

Terapi transplantasi sel dan pengobatan stem sel telah muncul sebagai

pengobatan yang potensial untuk sejumlah penyakit dan kondisi medis, termasuk

stroke. Satu pendekatan menggunakan stem sel melibatkan transplantasi langsung

pada neural stem cells(NSCs) kedalam region yang rusak pada otak. NSCs yang

ditransplantasikan setelah iskemia global sementara berdiferensiasi ke dalam

neuron dan meningkatkan pengenalan spatial pada tikus [16]. Sel post mitotic

neuron like cells (NT2N), berasal dari lapisan sel embrional karsinoma manusia,

bermigrasi dari jarang yang jauh setelah implantasi ke dalam otak pada bayi tikus

baru lahir yang mengalami imunokompeten dan berdiferensiasi ke dalam neuron

dan sel yang mirip oligodendrosit [17]. Sel NT2N mempromosikan pemulihan

fungsional setelah iskemia serebral fokal setelah transplantasi langsung [18].

Serupa dengan sel MHP36, lapisan stem sel berasal dari neuroepitelium tikus,

meningkatkan outcome fungsional pada tikus setelah iskemia global [19] dan juga

setelah iskemia serebri fokal atau stroke [20]. Graft NCS ke dalam otak

meningkatkan karakteristik morfologi dan elektrofisiologi neuron [21].

Eksperimen terhadap transplantasi langsung lainnya pada otak telah

memanfaatkan sel yang berasal dari sumsum tulang. Stromal sel sumsum tulang

(Marrow stromal cells (MSCs), saat diinjeksikan kedalam ventrikel lateral otak,

bermigrasi dan berdiferensiasi ke dalam astrosit [22]. Sumsum tulang segar

ditransplantasikan secara langsung ke dalam zona perbatasan iskemik pada otak

tikus meningkatkan pemulihan fungsional dari oklusi arteri serebral medial [23].

Secara serupa, MSCs yang di implantasikan ke dalam striatum tikus setelah

stroke, meningkatkan penyembuhan fungsional [24]. MSCs berdiferensiasi ke

dalam neuron pada kultur [25] dan dianggap sebagai karakteristik neuron

fungsional pada embrio tikus [26]. Graft intraserebral pada sumsum tulang tikus

juga memfasilitasi kembalinya aliran darah otak dan sawar darah otak setelah

stroke pada tikus [27]. Metode transplantasi tidak langsung, melalui intravena atau

injeksi intra arteri, juga telah menunjukkan efek positif. Setelah transplantasi

sumsum tulang dengan memasang sel donor, stem sel sumsum tulang yang telah

dilekatkan menunjukkan diferensiasi kedalam mikroglia dan sel yang serupa

astositik [28]. Secara serupa, pemberian intravena dari sel darah tali pusar

memperbaiki defisit fungsional setelah stroke pada tikus [30]. Tikus, yang telah

menerima pemasangan transplantasi sumsum tulang, menunjukkan bahwa sel

yang dilekatkan sebagai neuron dugaan dan sel endothelial setelah oklusi arteri

serebral medial dan reperfusi [31]. Hal tersebut juga telah dilaporkan bahwa

pemberian intravena dari sel darah korda lebih efektif daripada pemberian intra

striatum dalam menghasilkan keuntungan fungsional setelah terjadinya stroke

pada tikus [32]. Pemberian intravena dari MSCs juga telah ditemukan dapat

merangsang angiogenesis pada zona perbatasan iskemi setelah stroke pada tikus

[33].

Pergantian sel dan Efek Pada Sel Di Sekitar Graft Stem Sel

Masih belum jelas apa yang ditimbulkan mengenai keuntungan utama dari

transplantasi stem sel. Salah satu kemunkinan adalah transformasi sel yang

ditransplantasikan ke dalam neuron [34]. Hal tersebut cenderung menunjukkan

hubungan yang positif antara derajat perbaikan tingkah laku dan jumlah sel yang

ditransplantasikan yang mana ditandai positif untuk marker neuron yang spesifik

[16]. Bagaimanapun, sel yang ditransplantasikan sering tidak mengembangkan

proses yang normal, dan sehingga keuntungan mungkin tidak dapat diperantarai

hanya dengan rangkaian neuronal. [35].

Hipotesis yang kedua adalah sama sama tidak ekslusif bahwa transplantasi

sel juga dibantu oleh diferensiasi ke dalam sel-sel yang berasal dari

neurektodermal dibandingkan neuron lainnya. Sel stromal sumsum tulang

bermigrasi dan berubah di dalam astrosit [22]. Sel hematopoietic dapat

berdiferensiasi ke dalam microglia dan makroglia [28]. Stem sel yang berasal dari

sumsum tulang juga dapat membantu dalam hal regenerasi pembuluh darah

setelah kerusakan jaringan otak dengan beberapa cara. Sistem Stromal Cell

Derived Factor-I1 (SDF-1)/CXR4 membantu dalam hal integrasi sel ke dalam

jaringan yang terluka dengan mempelopori adhesi sel CXR4-positif ke dalam

endotelium vaskular [36]. SDF-1 juga mengaugmentasikan vaskulogenesis dan

neo-vaskulogenesis pada jaringan yang mengalami iskemik dengan mengerahkan

endhothelial progenitor cells [37]. Sumsum tulang adalah sumber dari endhotelial

progenitor ini [38]. Sumsum tulang dewasa terbukti mampu berpartisipasi dalam

hal angiogenesis oleh pembentukan sel periendothelial vaskular [39]. Pemberian

MSCS intravena menginduksi angiogenesis dalam zona perbatasan iskemik

setelah stroke [33]. Kami juga mengamati bahwa sumsum tulang adalah sumbel

sel endotelial setelah eksperimen stroke [31].

Faktor-faktor tropik yang dihasilkan oleh sel yang ditransplantasi dapat

menjadi suatu faktor. Melalui mekanisme ini, graft sumsum tulang dapat

membantu dalam hal mengembalikan aliran darah otak dan juga memperbaiki

sawar darah otak [27]. Faktor tropik dari marrow stromal cells mungkin dapat

berperan dalam proses perbaikan otak itu sendiri. Baru-baru ini sebuah kejadian

menyarankan bahwa pemberian MSCs intravena meningkan ekspresi faktor

pertumbuhan saraf dan faktor neurotropik yang berasal dari otak setelah cedera

kepala traumatic [40]. Memahami mekanisme pasti bertanggung jawab terhadap

keuntungan terapeutik yang terlihat setelah transplantasi stem sel pada sistem

saraf pusat saat ini pada persimpangan kritis dalam pandangan izin FDA terencana

untuk uji klinis terbatas terhadap sumsum tulang yang berasal dari sel progenitor

multipoten dewasa pada stroke iskemik akut [41].

Sesuai dengan kriteria STAIR (Stroke Therapy Academic Industry

Roundtable ) dan STEPS (Stem cell Therapeutics as an Emerging Paradigm for

Stroke) , investigasi mekanisme aksi yang memperantarai terapeutik

eksperimental pada stroke adalah penting untuk memperpanjang potensi

kebutuhan klinis mereka [42,43].

Target Terapeutik Stroke Yang Tidak Tereksplorasi : Memperbaiki Sawar

Darah Otak

Hubungan dekat yang berhubungan dengan kaskade kematian sel yang

terlibat pada paotegenesis stroke adalah gangguan Sawar darah otak, yang mana

pada tahap lanjut dapat menyebabkan kerusakan otak. Sistem saraf pusat (SSP)

adalah zona yang secara imunologis istimewa, terlindungi dari amsuknya sel-sel

imun dan serum protein oleh sawar darah otak (juga oleh sawar darah korda

spinalis dan sawar darah cairan serebrospinal, namun akmi akan fokus hanya pada

sawar darah otak). Sawar sistem darah pusat mengontrol homeostasis korda

spinalis oleh trasnpor selektif terhadap sel dan molekul [38-44,44,45]. Kontrol ini

mungkin terjadi karena struktur unik dari mikrovaskular—pada kapiler kapiler

khusus yang dibentuk oleh sel endotel yang terhubung dengan melalui perlekatan

dan perselubungan yang kuat [46-48]. Integritas fungsional dari seluruh elemen

sawar darah otak adalah penting untuk proteksi sistem saraf pusat dari zat-zat

yang berbahaya. Gangguan pada sistem selular mungkin dapat menyebabkan

kerusakan sawar darah otak, mengakibatkan edema pada banyak kasus terhadap

penyakit otak atau cedera, termasuk stroke. Degradasi matriks ekstraselular

mungkin berhubungan dengan gangguan sawar darah otak dan perlunakan

jaringan, menyebabkan pembengkakan otak lebih lanjut dan sampai kepada

edema serebri berat pada pasien stroke [49] dan kelainan lainnya seperti penyakit

Alzheimer [50] dan multipel sklerosis [51,52]. Pemeriksaan status sawar darah

otak mengungkapkan kejadian dari gangguan permeabilitas sawar. Padahal fase

pertama dari stroke dicirikan dengan linjakan Na+ pada jaringan dan kandungan

air yang bersamaan dengan meningkatnya pinositosis dan Na+, aktivitas K+

ATPase disepanjang endotelium, tahapan kedua dari stroke terjadi dengan

pemecahan sawar darah otak yang berhubungan dengan infar dari keduanya baik

parenkim dan vaskularisasi itu sendiri [53]. Pada tahapan kedua, kadar Na+ di

jaringan masih tetap, namun ekstravasasi serum protease kemungkinan masih

menjadi faktor eksaserbasi [54]. Akumulasi peristiwa tersebut melibatkan serum

protease dalam degradasi matriks metalloproteinase (MMPS) ekstraselular, yang

mana memperburuk gangguan pada sawar darah otak dan memperlunak jaringan,

biasanya dapat bermanifestasi terhadap pembengkakan otak dengan bentuk yang

dapat ditetapkan [53-55]. Bagian dari alasan untuk waktu jendela tPA yang

terbatas adala bahwa lonjakan dalam produksi radikal bebas berhubungan dengan

keterlambatan reperfusi yang membawa gelombang stres oksidatif dan nitratif

yang kedua yang meningkatkan risiko perdarahan dan edema otak [56]. Dengan

keterlambatan reperfusi, sehingga terjadi lonjakan produksi seperoksida, NO dan

peroksinitrat. Formasi radikal ini disekitar pembuluh darah memiliki peran

penting dalam reperfusi yang dipicu oleh cedera. Radikal ini mengaktivasi MMPs,

yang mana mendegradasi kolagen dan laminin pada lamina basalis, menganggu

integritas dari membrane basalis dan meningkatkan permeabilitas sawar darah

otak. Kejadian patologis dari sawar darah otak ini dapat menyebabkan perdarahan

parenkim, edema otak vasogenik, dan infiltrasi neutrofil ke otak [57]. Pada klinik,

edema otak yang signifikan, seperti yang terlihat pada infark MCA maligna,

berkembang dengan waktu yang penundaan proses setelah stroke pada hemisfer

besar dan bertanggung jawab terhadap angka mortalitas yang tinggi (80% pada

kasus infark MCA maligna) [58]. Fungsi utama sawar darah otak adalah

mengontrol homeostasis dengan transport selektif. Zat dengan berat molekul lebih

tinggi dari 400 Da secara umum tidak dapat masuk ke dalam sawar darah otak

dengan difusi bebas. Beberapa molekul menyebrangi sawar melalui perantara

carrier endotel atau reseptor yang diperantarai transporter, lihat tinjauan

[38,39,44,59). Hal tersebut memungkinkan bahwa gangguan sawar atau disfungsi

yang terjadi pada stroke, mengganggu homeostasis SSP dan menyebabkan

masuknya molekul berbahaya dari perifer ke otak [60-62]. Diantara molekul-

molekul yang berbahaya ini adalah faktor imun atau inflamasi, seperti sel monosit

atau makrofag. Mengaktivasi microglia, dan mengaktifkan kembali astrosit yang

kemungkinan mensekresi sitokin proinflamasi, yang mana telah terdeteksi pada

pasien-pasien stroke dan model hewan [63-65]. Meskipun penelitian tambahan

telah menjamin untuk mengkonfirmasi status sawar darah otak pada pasien stroke,

hasil diatas diambil bersamaan menyatakan bahwa disfungsi sawar darah otak

berkontribusi terhadap patologi stroke. Sehingga, dapat terjadi gangguan

mekanisme yang dimediasi oleh endotheliym pada stroke yang menyebabkan

disfungsi sawar.

Terapi EPC Untuk Memperbaiki Sawar Darah Otak pada Stroke

Endhotelial progenitor cells (EPCs), seperti yang diuraikan oleh Asahara et al.

[66] adalah sel endotel yang belum dewasa yang bersirkulasi pada pembuluh

darah perifer. Pada penelitian mereka, EPC yang ditransplantasikan, diisolasi dari

darah manusia, ditemukan pada endotelium pembuluh darah yang baru terbentuk

pada region iskemik, mengindikasikan bahwa populasi sel dengan ciri khas

tersendiri di dalam darah manusia berperan dalam pembentukan pembuluh darah

baru setelah iskemia. Griese et al. [67] juga menemukan bahwa graft EPC dari

populasi endotelium pada hewan secara eksperimental menginduksi kerusakan

endotelial, sehingga berkembanglah ide bahwa EPCs berkontribusi dalam

memperbaiki kerusakan endotelium. Dogma yang tetap ada sampai saat ini adalah

neovaskularisasi, atau pembentukan pembuluh darah baru, merupakan hasil secara

ekslusif dari proliferasi dan migrasi sel endotelial yang telah ada sebelumnya,

proses ini dikaitkan dengan angiogenesis [68]. Selain itu, vaskulogenesis atau

vaskularisasi, didefinisikan sebagai diferensiasi insitu dari sel endotel vaskular

dari sel precursor endotelial, dianggap hanya terjadi pada embrio saat

perkembangan vaskular. Bagaimanapun, kejadin baru-baru ini saat ini

menetapkan bahwa sirkulasi EPC yang berasal dari sumsum tulang mampu

menuju ke lokasi neovaskularisasi, berproliferasi dan berdiferensiasi kedalam sel

endotel [69,70]. EPC telah ditentukan secara khusus pada fraksi sel mononuklar

pembuluh darah perifer, produk leukapheresis dan pada pembuluh darah

umbilicus [66,71], namun juga dapat diambil dari tulang belakang. Selama

beberapa tahun, EPC s telah dipelajari sebagai biomarker untuk menilai risiko

penyakit kardiovaskular pada subjek manusia. Sebagai contoh, EPC yang rendak

dianggap sebagai prediksi gangguan fungsional yang buruk pada beberapa

patologi kardiovaskular seperti diabetes [72], hipertensi [73,74] scleroderma

[75,76], penuaan [74,77], merokok [74,78,79] dan penyakit arteri koroner [46].

Sebagai tambahan, EPC telah teruji sebagai sel graft donor yang poten untuk

terapi transplantasi.

Transplantasi EPCs kedalam jaringan yang iskemik telah muncul sebagai

pendekatan yang menjanjikan dalam terapi penyakit dengan kelainan pembuluh

darah [80-82]. Pada model tikus dengan cedera iskemik, injeksi EPC

menyebabkan perbaikan neovaskularisasi pada iskemia tungkai belakang [80-82].

Berdasarkan sebagian besar terhadap penemuan laboratorium ini menyarankan

EPC angiogenik dan vaskulogeni potensial, uji-uji klinis telah diinisiasikan untuk

mengungkapkan apakah pasien dengan jumlah EPC yang lebih renda memiliki

risiko yang lebih tinggi untuk kejadi atherosklerotik dan apakah pasien dengan

kejadian iskemik dapat mendapatkan keuntungan dari pemberian EPC [83].

Penelitian-penelitian uji klinis saat ini menyarankan terapi transplantasi

EPC yang potensial, meskipun asumsi ini harus ditanggapi dengan waspada akibat

uji label terbuka, penelitian observasional atau anekdot dan jumlah pasien yang

terbatas. EPC yang diperbanyak secara Ex Vivo, yang diisolasi dari sel

mononuklear daraj perifer, dapat masuk ke dalam fokus atau neovaskularisasi

miokardial [84,85], dan infusi intrakoroner pembuluh darah perifer atau sumsum

tuan yang berasal dari progenitors pada pasien dengan infark miokard akut

berhubungan dengan keuntungan yang signifikan pada remodeling pasca infark

[86-93]. Masih pada penelitian observasional pada pasien dengan infark miokard,

semakin tinggi jumlah EPC berkaitan dengan prognosis yang lebih baik, semakin

banyak miokardium yang diselamatkan [94]. Uji klinis acak pada sel sumsum

tulang autolog digabung, mengingkat pasien transplantasi dengan penyakit arteri

koroner menunjukkan perbaikan fungsi ventrikel kiri paling kurang dalam waktu

singka [97]. Pasien yang sudah ditransplantasi dengan gagal jantung iskemik

kronik menunjukkan sedikit atau tidak ada efek terhadap perubahan fungsi pada

ventrikel kiri [98].

Uji coba yang serupa pada sel yang berasal dari sumsum telah telah

dilakukan pada pasien dengan penyakit arteri perifer dan menunjukkan perbaikan

vasodilatasi endotelium terkait [99], ankle brachia index, nyeri saat istirahat, dan

bebas nyeri saat berjalan [110], namun derajat pemulihan fungsional tidak sebaik

yang terlihat pada model hewan. Lebih jelasnya, hasil ini diperoleh dari sel-sel

yang berasal dari sumsum tulang autolog, yang mana bersifat heterogen dengan

jumlah EPCs yang sedikit, sehinga mungkin tidak mendekati batas nilai EPC.

Untuk penerapan klinis EPC pada penyakit neurovaskular, penelitian-penelitian

yang tersedia lebih terbatas dengan hanya ada tiga penelitian observasional pada

pasien dengan stroke. Pada 25 pasien dengan stroke iskemik, sel CD34+

meningkat pad apuncaknya 7 hari setelah stroke namun umumnya berkurang

sampai nilai dasar setelah 30 hari [101]. Yang menarik, semakin tinggi kadar

CD34+ setelah 30 hari berkaitan dengan semakin tingginya jumlah infark pada

pemeriksaan MRI dan juga terhadap fungsi serebrovaskular yang diperiksa

dengan scanning positron emission tomography (laju metabolik oksigen serebral,

dan aliran darah otak). Dengan kata lain, berkurangnya jumlah kelompok sel yang

melekat dengan cepat terlihat setelah stroke dan pada “penyakit serebrovaskular

yang stabil,” dibandingkan dengan kontrol yaitu bebas dari penyakit vaskuler

[102]. Semakin tua usia dan timbulnya penyakit serebrovaskular pada umumnya

berkaitan dengan jumlah EPC yang rendah. Ketidaksesuaian dari hasil penelitian

ini mungkin akibat kontrol yang tidak sebanding untuk usia pasien dan kurangnya

desain metodologi dalam menguji hipotesis yang spesifik terhadap peranan EPC

pada penyakit serebrovaskular [102]. Meskpun mekanisme mitigasi utama yang

mendasari patogenesis stroke dan penundaannya terhadap terapi sel masih belum

pasti, namun terdapat kejadian penting yang menyebabkan serangan imunologis

pada otak/atau pembuluh darah disekitarnya, reaksi inflamasi yang luas pada

stroke dapat memicu peristiwa kaskade yang mana menganggu integritas sawar

darah otak, menyebabkan migrasi leukosit ke sistem saraf pusat. Trasnmigrasi

leukosit di sepanjang sawar darah otak selama proses stroke imun/inflamasi dapat

mempengaruhi fungsi penghubung inter-endotel yang kompleks menyebabkan

kerusakan endotelium vaskular dan pemecahan sawar darah otak. Sama halnya

komponen kunci terhadap mekanisme dari tesis kami adlaah ganguan atau

disfungsi pada sawar darah otak, menyebabkan masuknya zat-zat berbahaya ke

dalam parenkim otak, dapat menjadi faktor kunci awal dalam patogenesis stroke.

Sehingga pengembalian integritas sawar menjadi peran penting dalam mencegah

perburukan stroke. Penelitian kami telah mengawali dalam mendaftarkan

pertanyaan-pertanyaan ini, khususnya, apakah pengantian sel endotel dapat

mengembalikan kondisi struktural dan fungsional sawar darah otak setelah

stroke. Hasil dari penelitian ini akan menyediakan dasar untuk melakukan terapi

sel bagi keduanya baik untuk pasien stroke iskemik yang diterapi dengan tPA

ataupun tidak, juga pada pasien dengan kelainan neurodegenerative akibat

disfungsi sawar darah otak.

KESIMPULAN

Pengenalan bahwa t-PA mungkin memperburuk kerusakan dari sawar

darah otak yang sudah rentan menjamin terapi yang di desain untuk mengatasi

disfungsi sawar darah otak ini. Saat ini, banyak dari terapi stroke yang

diimplementasikan tidak mempertimbangkan kapasitas kerusakan sawar darah

otak setelah stroke. Hal ini adalah anjuran kami bahwa jika tranplantasi EPC dapat

mengawali pemulihan dari endotelium vaskular, efek kliniknya mungkin cukup

baik dan secara substansial menolong sejumlah besar populasi pasien yang

mungkin diekslusikan menurut pedoman terapi jendela untuk tPA. Meskipun

kebanyak dari sejumlah penelitian mengenai stem sel secara cepat diterjemahkan

ke dalam uji klinis, penting untuk memperoleh tilikan terhadap mekanisme aksi,

yang mana akan membantu mengoptimalkan keamanan dan efikasi stem sel ini

terhadap stroke. Terdapay hampir 800 kasus stroke setiap tahun di AS namun

kurang dari 3 persen dari pasien ini yang memperoleh keuntungan dari terapi tPA,

akibat sempitnya jendela terapi dan efek sampingnya yang merugikan dapat

memperburuk cedera stroke dan menghilankan keuntungan yang diberikan oleh

reperfusi pada arteri yang tersumbat. Sejumlah peristiwa menunjukkan bahwa tPA

yang merangsang neurotoksisitas dapat berkontribusi terhadap kerusakan sawar

darah otak dan cedera neuronal pada fase akut setelah stroke. Kerusakan sawar

darah otak dapat menyebabkan terjadinya edema otak berat dalam beberapa jam

sampai beberapa hari pada pasien stroke. Kerusakan ini dapat secara negatif

mempengaruhi proses regeneasi sistem saraf pusat setelah stroke. Oleh sebab itu,

setiap regimen terapi yang secara langsung yang melemahkan defisit akibat stroke

harus mempertimbangkan peranan penting dalam meperbaiki sawar darah otak

supaya homeostasis SSP terpelihara dan meningkatkan regenerasi neuronal.

Kesimpulannya, secara struktural dan fungsional mengembalikan fungsi sawar

darah otak pada stroke akut dan subakut dapat memberikan keuntungan teraputik

dalam mengatasi strike. Mekanisme regenerative yang terlibat dalam memperbaiki

kerusakan BBB pada EPC adalah penting untuk kesuksesan outcome terapi sel

pada stroke. Terapi sel disesuaikan dengan pemilihan EPC dan/atau sekresi faktor-

faktor EPC yang larut pada otak yang mengalami stroke merupakan strategi yang

potensial untuk memperbaiki sawar darah otak pada kasus stroke.