jurnal saraf
DESCRIPTION
unmulTRANSCRIPT
Abstrak
Latar belakang. Stroke berulang pasca serangan pertama banyak terjadi,
terutama setelah stroke iskemik. Studi ini membandingkan efektivitas dan
keamanan dari dua regimen antiplatelet aspirin plus extended release
dipyridamole (ASA–ERDP) dengan clopidogrel.
Metode. Metode yang digunakan dalam penelitian ini, 2 faktorial/variable ganda,
kami menggunakan pasien secara acak untuk menerima 25 mg of aspirin plus 200
mg of extended-release dipyridamole dua kali sehari atau 75 mg clopidogrel
perhari. Hasil utama yang dievaluasi dalam penelitian ini adalah kekambuhan
stroke. Hasil sekunder merupakan gabungan dari stroke, infark miokard, atau
kematian yang disebabkan gangguan vaskular. Sequential statistik pengujian
noninferiority (margin 1,075), diikuti dengan pengujian keunggulan, sesuai
dengan urutan.
Hasil. Sebanyak 20.332 pasien yang diamati selama rata-rata 2,5 tahun. Stroke
berulang terjadi pada 916 pasien (9,0%) yang menerima ASA-ERDP dan yang
mendapatkan clopidogrel sebanyak 898 pasien (8,8%) (hazard ratio, 1.01; 95%
confidence interval [CI], 0.92 to 1.11).
Hasil sekunder pada kedua kelompok ini bernilai sama yakni pada 1333
pasien (13,1%) pada kelompok masing-masing (rasio hazard untuk ASA-ERDP,
0,99, 95% CI, 0,92-1,07). Efek sekunder pasien yang menerima ASA ERDP
terutama munculnya perdarahan luas dan pada pasien yang menerima clopidogrel
(365 [3.6%]) (hazard ratio, 1.15; 95% CI, 1.00 to 1.32), lebih beragam termasuk
perdarahan intrakranial (hazard ratio, 1.42; 95% CI, 1.11 to 1.83).
Risiko stroke berulang atau perdarahan luas pada kedua kelompok adalah
sama (1194 ASA-ERDP penerima [11,7%], vs. 1156 penerima clopidogrel
[11.4%]; hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.95 to 1.11).
Kesimpulan. Penelitian ini memenuhi kriteria standar untuk noninferiority tapi
menunjukkan angka yang sama pada terjadinya stroke berulang baik dengan
pemberian ASA-ERDP maupun pemberian clopidogrel. Tidak ada bukti bahwa
perlakuan yang satu lebih unggul dari yang lain dalam pencegahan stroke
berulang (ClinicalTrials.gov number, NCT00153062.) Copyright © 2008
Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
A. PENDAHULUAN
Stroke berulang sangatlah penting. Karena sering terjadi gangguan
vaskular yang mempengaruhi kemampuan untuk sembuh terutama pada stroke
iskemik.1 Beberapa penelitian yang dilakukan secara acak telah membuktikan
khasiat golongan antiplatelet untuk pencegahan stroke berulang setelah non-
cardioembolik stroke.2-11 Antiplatelet pilihan untuk pencegahan stroke berulang
termasuk aspirin (50 mg sampai 325 mg per hari), kombinasi dari aspirin dosis
rendah dengan extended release dipyridamole. dan clopidogrel saja.12,13
Telah dilakukan penelitian Aspirin mengurangi risiko kekambuhan stroke
sekitar 23% dibandingkan dengan placebo. 7
Clopidogrel telah diteliti dipercaya 8% mengurangi risiko relatif
kekambuhan stroke, dibandingkan dengan aspirin saja, di antara pasien stroke.
Sedangkan penelitian aspirin ditambah extended-release dipyridamole telah
dipercaya dapat mengurangi risiko kekambuhan dari 20 sampai 23%
dibandingkan dengan aspirin saja 4,5,10,11 perbandingan tidak langsung berdasarkan
nilai p penelitian sebelumnya yang dibandingkan dengan placebo aspirin ditambah
extended-release dipyridamole lebih baik dibandingkan clopidogrel dalam
pencegahan stroke berulang 14
Meskipun kombinasi dua antiplatelet agents dengan mekanisme kerja yang
berbeda mungkin lebih efektif dalam mencegah stroke berulang dibandingkan
satu antiplatelet, tetapi dapat mengakibatkan meningkatnya jumlah pendarahan.
Dua penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dan extended-release
dipyridamole lebih baik dibandingkan aspirin saja untuk pencegahan stroke
berulang, (kekambuhan bisa saja terjadi stroke kembali, infark miokard, dan
kematian vaskular) tetapi tetap tidak mengurangi risiko pendarahan luas. 5,10,11
Diantara pasien stroke dengan lebih dari satu faktor risiko, aspirin
kombinasi clopidogrel menghasilkan efikasi yang hampir sama dengan pemberian
clopidogrel saja tetapi secara signifikan justru meningkatkan terjadinya
perdarahan.8 Perdarahan sedang meningkat dengan penggunaan clopidogrel dan
aspirin, dibandingkan dengan aspirin saja walaupun tidak dalam serangan stroke
(baik sebagai preventif sekunder dan primer)15,16
Tidak ada pedoman tetap untuk menggunakan salah satu terapi sebagai
pilihan utama atas terapi yang lain. 12,17 Jadi, dalam penelitian ini, kita bertujuan
untuk membandingkan efektivitas dan keamanan relatif dari aspirin dan extended-
release dipyridamole dengan clopidogrel di antara pasien yang memiliki riwayat
stroke iskemik.18
B. METODE
Metode penelitian ini didasarkan pada The Prevention Regimen for
Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) atau rejimen pencegahan efektif
untuk menghindari stroke serangan kedua penelitian ini menggunakan 2 tahap
dengan 2 kali perbandingan (2-by-2) adalah 2 faktor aktif dengan membandingkan
control blank, zat aktif dan kontrol placebo. Penelitian pendahuluan telah
dilakukan untuk mendapatkan kombinasi dosis tetap aspirin yang terendah (25
mg) dan extended-release dipyridamole (200 mg) yang diberikan dua kali sehari
dibandingkan dengan Clopidogrel (75 mg) yang diberikan sekali sehari, dan
telmisartan(80 mg/hari) sebagai plasebo, pada pasien yang baru sembuh dari
stroke iskemik.
Artikel ini fokus pada perbandingan antiplatelet dalam rancangan factorial
dengan obat segolongannya. Rancangan factorial untuk awal dimaksudkan
membandingkan aspirin kombinasi clopidogrel dengan aspirin kombinasi
extended release dipyridamole. Namun penelitian ini telah dimodifikasi, setelah
2027 pasien yang secara acak, ketika Manajemen Aterotrombosis TIA Recent atau
Ischemic Stroke (MATCH) mengeluhkan dan memperlihatkan peningkatan risiko
perdarahan pada kombinasi clopidogrel dan aspirin. 8
Pasien awalnya menandatangani untuk menerima aspirin ditambah
clopidogrel setelah dirawat hingga 8 bulan sebelum mereka beralih ke clopidogrel
saja kemudian protocol diubah menjadi hanya 18.305 pasien yang dipilih secara
acak untuk menerima aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole atau
clopidogrel saja.
Rincian rancangan percobaan telah diterbitkan sebelumnya. 18 Komite
pengarah merancang dan mengawasi setiap penelitianan. Pengelolaan data
dilakukan oleh sponsor (Boehringer Ingelheim). Sebuah manajemen komite
penelitian, terdiri atas perwakilan dari komite pengarah dan sponsor, selalu
mengevaluasi perkembangan penelitian. Setelah data dari peneliti dan anggota
komite pengarah telah lengkap, kemudian data uji coba dan disiapkan sebagai data
akhir yang telah lengkap dan tidak dimanipulasi mereka menjamin desain dan
akses sebelum penyerahan kepada ahli analisis statistik, dan kelengkapan,
accuracy, dan interpretasi data. Analisis statistik akhir dilakukan terus-menerus
oleh badan statistik independen di Medical University of South Carolina (sebagai
pengolah data dan bahan laporan analisis sementara ini yang kemudian diserahkan
kepada data komite pemantauan keselamatan) dan badan statistik sponsor dari
Boehringer Ingelheim.
Protokol ini telah disetujui oleh peraturan pemerintah yang sesuai dan
komite etika atau kelembagaan yang bertkompeten. Semua pasien yang diujikan
diberikan informed consent tertulis.
Kelayakan
Yang termasuk kriteria serangan stroke iskemik baru adalah (stroke
iskemik yang terjadi dalam waktu <90 hari sebelum pengacakan), yang dilihat
dengan gejala yang berlangsung lebih dari 24 jam atau gejala jangka pendek tetapi
dengan bukti dari infark otak baru pada sebuah CT scan atau magnetic resonance
imaging, keadaan klinis dan neurologis yang stabil sebelum pengacakan, usia 55
tahun atau lebih. Pasien pengecualian jika mereka telah memiliki kontraindikasi
antiplatelet 18
Setelah mendapatkan kira-kira 6000 pasien yang memenuhi kriteria
inklusi sample. Terdapat amandemen protokol yang diperkenalkan pemerintah
untuk meningkatkan rekrutmen dan memperbolehkan pasien yang lebih muda
(usia 50-54 th) atau pasien yang mengalami stroke baru-baru ini kurang (Dalam
waktu 90 sampai 120 hari sebelum randomisasi) jika mereka juga memiliki
setidaknya dua faktor risiko vaskular tambahan. 18
Pengacakan dan Pengobatan
Jika pasien dinyatakan layak secara acak dan menyetujui dan
menandatangani informed consent, melalui pengacakan sistem telepon sentral,
pasien uji diminta untuk rutin datang untuk menerima antiplatelet yang
dibandingkan. Baik aspirin (25 mg) kombinasi extended-release dipyridamole
(200 mg) dua kali sehari ataukah menerima clopidogrel (75mgdaily) atau
telmisartan (80mg sehari) plasebo. Pasien dievaluasi di rumah sakit pada saat
mulai masuk atau pada 1 minggu setelah perbaikan dan kemudian di 1, 3, dan 6
bulan dan setiap 6 bulan setelahnya.
Hasil Yang Dievaluasi
Hasil utama adalah stroke berulang berbagai tipe. Hasil sekunder
merupakan gabungan dari stroke infark miokard, atau kematian dan gangguan
vascular. Hasil tersier tercantum dalam tambahan lampiran (dan tersedia dengan
teks lengkap pada artikel ini di www.nejm.org). Hasil primer, sekunder dan
perdarahan luas yang episodik, yang diawasi dan dinilai oleh komite pusat.
Jika seorang pasien mengalami kekambuhan stroke iskemik harus
memenuhi klasifikasi kriteria Trial of Org 10172 Stroke Akut Treatment
(TOAST) yang digunakan pada penelitian kali ini. 19
Tiga bulan setelah terulangnya stroke, tingkat kecacatan dinilai
berdasarkan skala Rankin (dengan skor berkisar dari 0 hingga 6 dan lebih tinggi
skor menunjukkan kecacatan yang maksimal) dan Barthel indeks (dengan skor
berkisar dari 0 sampai 100 dan lebih tinggi skor menunjukkan kurang atau
minimnya kecacatan).20,21 Perdarahan yang terjadi digolongkan sebagai hasil
didefinisikan sebag perdarahan yang melingkupi (perdarahan luas, perdarahan
yang mengancam jiwa, intracranial, dan perdarahan kecil) tercantum dalam
lampiran tambahan
Pemantauan Data
Sebuah komite pemantauan data yang independen dan aman secara teratur
memantau keamanan dan kualitas data dari setiap penelitian yang dilakukan. Dua
tipe efisiensi formal interimcacy analisis dilakukan dengan penggunaan modified
Haybittle–Peto.22 Batas-batas untuk uji yaitu hipotesis null yang berarti tidak ada
perbedaan antara masing-masing grup perlakuakn, ambang batas P <0.0001
(dimana sepertiga dari peristiwa atau efek yang diharapkan terjadi) dan P<0.001
(ketika dua pertiga dari peristiwa yang diharapkan telah terjadi).
Analisis Statistik
Penelitian ini awalnya dirancang untuk mengetahui kekuatan pencegahan
aspirin dikombinasi extended release dypiridamol dibandingkan dengan
clopidogrel saja dan aspirin saja pada 15.500 pasien. Yang akhirnya diubah
menjadi membandingkan aspirin dikombinasi extended release dypiridamol
dengan clopidogrel untuk 20.000 pasien saja setelah modifikasi enam protokol
karena dari penelitian sebelumnya memiliki kekuatan statistik 82% yang
diperkirakan lebih rendah sebesar 13% dalam mengurangi risiko relatif pada 1715
pasien setelah terjadinya stroke.
Sebuah analisis sekuensial untuk membandingkan antiplatelet telah
berkembang dan direncanakan untuk tes pertama yang noninferiority untuk pasien
yang mendapat aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan
dengan clopidogrel. Jika kondisi dan penelitian ini memiliki hasil yang
memuaskan, maka keunggulan aspirin kombinasi extended release dipyridamole
dibandingkan clopidogrel dapat dinilai dalam tes kedua. Maka didapatkan
hipotesis null konvensional pada test kedua tidak ada perbedaan antara kedua
perlakuan.
Konfirmasi noninferiority dalam penelitian ini meliputi prespecification
dari rasio hazard terhadap aspirin kombinasi extended-release dipyridamole,
dibandingkan dengan clopidogrel, didapatkan nilai yang di bawah pramargin yang
telah terdefinisi. Margin yang telah terdefinisi dalam cara berikut dengan
menggunakan data dari stroke nonfatal hasil dari Clopidogrel vs Aspirin pada
percobaan Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) atau Pasien dengan
risiko terjadinya Iskemik (Caprie) 4 dan dari meta analisis oleh ‘Kolaborasi
antithrombotic Trialists’.7 dan mengikuti metode dari Fisher et al. 23 Diperkirakan
berdasarkan sebuah odds rasio, clopidogrel memiliki efekyang lebih baik dari
plasebo untuk hasil dari stroke nonfatal: 1,377 (tingkat interval kepercayaan 95%
[CI], 1,155-1,645).
Jadi, untuk memastikan bahwa aspirin kombinasi extended-release
dipyridamole berefek setidaknya setengah dari efek clopidogrel (yang memiliki
margin noninferiority sebesar 1,075). Hal ini berpengaruh pada tingkat
kepercayaan, kesamaan ukuran dengan bagian bawah batas dari tingkat interval
kepercayaan. Untuk menolak hipotesis nol inferioritas, batas atas dari kepercayaan
memiliki interval 95%, untuk rasio hazard harus berada di bawah nilai 1.075
( meningkat sebesar 7,5% pada hazard dibanding aspirin kombinasi extended-
release dipyridamole). 1715 mengalami stroke berulang memiliki nilai statistic
sebesar 82% sehingga hipotesis null ditolak. Asumsi risiko relatif 6,5% lebih
rendah pada aspirin kombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan
dengan clopidogrel.
Analisis utama adalah didapatkannya serangan pertama stroke berulang
pada rentang waktu penelitian. Proporsi Cox-hazard model regresi prespecified
untuk analisis hasil ini dan telah ditetapkan sebagai kovariat yang bernilai bias
didasarkan pada usia, status diabetes, penggunaan angiotensin-converting–enzyme
inhibitor, dan skor pada skala Rankin dimodifikasi. Sebelum melakukan
perbandingan antiplatelet, pada data dasar diagregasikan dan disesuaikan dengan
telmisartan dan kelompok plasebo, kami melakukan uji interaksi (dengan nilai
alpha prespecified sebesar 1%). Sedangkan pada penelitian antiplatelet
perbandingan noninferiority menggunakan nilai alpha 2,5%; uji keunggulan
terhadap dua sisi menggunakan nilai alpha sebesar 5%. Semua analisis dilakukan
sesuai dengan prinsip terapi, meliputi waktu keterlibatan dan pengambilan acak
pasien.
Analisis terhadap subkelompok untuk hasil primer dan untuk gangguan
vaskular luas yang dilakukan sebagai prespecified fitur dasar. Ini dilakukan untuk
menghindari bias akibat adanya riwayat penyakit pembuluh darah, penggunaan
alkohol, dan skor risiko stroke yang multiple (dihasilkan dari uji coba keseluruhan
data yakni, usia, jenis kelamin, tingkat aktivitas fisik, nilai sistolik tekanan darah
dan riwayat hipertensi, diabetes, infark miokard, atrial fibrillation, peripheral
arterial disease, dan stroke brillation, sebelum acara kualifikasi).
C. HASIL
Sebanyak 20.333 pasien terdaftar dari 695 pusat kesehatan di 35 negara.
Seorang pasien acak yang tidak memberikan informed consent tertulis dianggap
sebagai kesalahan (sample eror) pasien yang memberikan informed cosent tetapi
tidak pernah menerima obat studi atau tidak ditindak lanjut dan diikuti
perkembanggannya juga tidak termasuk dalam database studi ini (sample eror).
Oleh karena itu, data yang dilaporkan hanya 20.332 pasien: 10.181 penerima
aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole dan 10.151 penerima
clopidogrel.
Penelitian dimulai pada 11 September, 2003, dan pasien diamati hingga
akhir penelitian pada tanggal 8 Februari 2008. Durasi rata-rata pengamatan dari
penelitian adalah 2,5 tahun (paling singkat 1.5 tahun dan terlama 4.4 tahun), 1495
pasien dari keseluruhan sample uji (7,4%) meninggal selama studi dan 125 pasien
(0,6% sample hilang untuk sehingga tidak dapat diamati).
Karakteristik Baseline yang seimbang di seluruh kelompok dua perlakuan ini
(Tabel 1). Usia rata-rata adalah 66,1 tahun, dan 36,0% adalah perempuan. Hampir
seperempat dari pasien memiliki sejarah stroke atau indeks serangan iskemik
transient sebelum stroke (TIA), 74,0% memiliki riwayat hipertensi, 46,7%
dislipidemia, diabetes 28,2%, dan 16,3% memiliki penyakit arteri koroner yang
iskemik. Waktu Median dari kualifikasi stroke untuk randomisasi adalah 15 hari,
dan 39,8% pasien didapatkan secara acak dalam waktu 10 hari setelah penelitian
dinyatakan memulai kualifikasi. Jenis stroke iskemik yang paling sering ditemui
adalah oklusi arteri-kecil (Lacune) yakni sekitar 52,0% pasien, sedangkan 28,6%
memiliki aterosklerosis pada arteri besar.
Penghentian dini obat pada rentang waktu penelitian secara signifikan
lebih sering di antara pasien yang menerima aspirin kombinasi extended-release
dipyridamole (2.961 pasien [29,1%]) dibandingkan mereka yang menerima
clopidogrel (2.290 [22.6%], P <0,001). Kepatuhan menggunakan obat, yang
didefinisikan sebagai frekuensi pengambilan obat pada pada rentang waktu
penelitian lebih besar atau lebih dari 75% pada kelompok clopidogrel (76,8%)
dibandingkan kelompok yang menerima aspirin kombinasi extended-release
dipyridamole (69.6%).
Tabel 1. Baseline Karakteristik Dua kelompok Pengobatan .*
* nilai Plus–minus yang berarti ± SD. nilai P untuk semua perbandingan antara
kedua kelompok itu lebih besar dari 0,05 kecuali untuk lingkar pinggang, di mana
P = 0,02. CHF menunjukkan gagal jantung kongestif, ERDP (extended-release
dipyridamole)
MI (myocardial infarction), PAOD (peripheral arterial obstructive disease), TIA
(transient ischemic attack), and TOAST (Trial infark miokardTrial
of Org 10172 in Acute Stroke Treatment). dari Org 10172 pada Pengobatan
Stroke Akut.
† kelompok etnis sendiri yang dilaporkan. The Native istilah Latin mengacu pada
latar belakang etnis Amerika Latin.
‡ The body-mass index (BMI) adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat
dari tinggi dalam meter.
§ Obesitas didefinisikan sebagai BMI 27 atau lebih untuk pasien Asia dan 30 atau
lebih untuk yang lain.
¶ Skor pada skala Rankin berkisar antara 0 sampai 5, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan cacat yang lebih besar. ‖ Skor yang lebih tinggi pada National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)
menunjukkan tingkat keparahan stroke lebih buruk.
Hasil Primer (Efek Primer Sampel)
Kekambuhan yang pertama kali dilaporkan dan diikonfirmasi stroke
terjadi pada 1814 pasien yang mendapatkan telmisartan. Tidak ada interaksi antara
treatment manfaat pengobatan antiplatelet dan telmisartan (P = 0,35). Hasil pada
evaluasi pertama kekambuhan stroke terjadi di 916 pasien (9,0%) yang
mendapatkan aspirin plus extended-release dipyridamole dan 898 penerima
(8,8%) dari clopidogrel (rasio hazard, 1,01, 95% CI, 0,92-1,11) (Tabel 2 dan
Gambar 1A.). Meskipun hazard ratio sangat dekat dengan 1,00 (mewakili
kesetaraan), atas atas kepercayaan interval cenderung di luar margin
noninferiority prespecified yakni 1,075.
Stroke iskemik menyumbang kekambuhan tersering sekitar 87,4% (1585
dari 1814) dari stroke berulang (Gbr. 2). Meskipun kelompok yang menerima
aspirin dikombinasi extended-release dipyridamole lebih sedikit menyebabkan
stroke iskemik berulang dibanding kelompok yang menerima clopidogrel (lebih
banyak 25 sample uji), penerima aspirin kombinasi extended-release dipyridamole
memiliki 5 sample uji lebih banyak stroke berulang tipe lain atau stroke dengan
penyebab yang tidak diketahui dan memiliki 38 sample uji lebih banyak
mengalami stroke hemorrhagik. Meskipun kelompok ini lebih sering
menimbulkan stroke hemorrhagik jumlah pasien dengan kecacatan fatal akibat
stroke (didefinisikan dengan skor ≥ 3 pada skala Rankin modifikasi pada 3 bulan
setelah stroke berulang) adalah bernilai sama pada kedua kelompok. Yakni 413
(4.1%) pada kelompok aspirin–extended-release dypiridamole dan kelompok
clopidogrel 392 (3,9%) (rasio hazard, 1,05, 95% CI, 0,96 untuk 1.16).
Dalam analisis berdasarkan penerima pengobatan ini mendapat, hasil
untuk hasil primer adalah hampir sama pada kedua kelompok, dengan kejadian
stroke berulangterjadi pada 777 pasien (7,6%) penerima aspirin kombinasi
extended-release dipyridamole in dan pada 777 pasien penerima clopidogrel
(7,7%) (Hazard rasio, 1,07, 95% CI, 0,97-1,18).
Hasil Sekunder dan Tersier(Efek Sekunder dan tersier Sampel)
Sejumlah pasien dengan efek sekunder dari stroke, infark miokard, atau
kematian dan penyebab gangguan vaskular memiliki hasil yang identik pada
kedua kelompok yakni 1333 pasien (13,1%) (rasio hazard aspirin kombinasi
extended-release dipyridamole dibanding hazard rasio clopidogrel, 0,99, 95% CI,
0,92-1,07) (Tabel 2 dan Fig. Gambar. 1B). Rata-rata tingkat efikasi dan hasil
tersier yang paling tinggi adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel 2). Rata-
rata tingkat bertambahnya atau memburuknya gagal jantung kongestif secara
signifikan lebih rendah pada kelompok penerima aspirin kombinasi extended-
release dipyridamole (144 pasien [1,4%]) dibandingkan dengan kelompok yang
menerima clopidogrel (182 pasien [1,8%]; rasio hazard, 0,78; 95% CI, 0,62-
0,96). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat terjadinya stroke
berulang atau perdarahan luasantara penerima aspirin kombinasi extended release
dipyridamole (1194 [11.7%]) dan penerima clopidogrel (1156 [11.4%] : rasio
hazard, 1,03, 95% CI, 0,95-1,11).
Analisis post hoc kami membandingkan nilai rata-rata dari hasil atau efek
sekunder perdarahan luas, seperti itu.
Tabel 2. Hazard Rasio untuk hasil Efikasi dan safety Sekunder, dan Tersier
* Kovariat dalam model Cox adalah dasar nilai untuk usia, menggunakan atau
tidak menggunakan dari angiotensin converting enzyme inhibitor, skor yang
dimodifikasi
Rankin scale, dan baseline status diabetes. Perbedaan antara kelompok perlakuan
tidak signifikan menunjukkan adanya CHF (congestive heart failure), ERDP
(extended-release dipyridamole), MI (myocardial infarction), and TTP
(thrombotic thrombocytopenic purpura).
† P = 0,02 untuk rasio hazard untuk CHF.
‡ Data stroke iskemik pertama adalah dari 780 pasien dalam kelompok aspirin -
ERDP dan 805 pasien dalam kelompok clopidogrel, dengan stroke berkontribusi
terhadap hasil primer, ditambah 9 lebih dan 2 lebih banyak pasien, masing-
masing, dengan stroke iskemik.
§ terjadinya perdarahan luas (yang mengancam jiwa atau tidak mengancam
kehidupan) didefinisikan sebagai peristiwa perdarahan yang mengakibatkan
perubahan klinis signifikan
cacat, gejala perdarahan intrakranial, perdarahan intraokular menyebabkan
kehilangan penglihatan, kebutuhan transfusi 2 unit atau lebih PRC
atau whole blood, atau untuk kebutuhan rawat inap. Terjadinya perdarahan yang
mengancam didefinisikan sebagai pasien fatal atau yang menggunakan obat
inotropik intravena untuk menjaga tekanan darah, intervensi bedah, atau
transfusion dari 4 unit atau lebih PRC atau WB Perdarahan yang tidak
mengancam jiwa didefinisikan sebagai yang diklasifikasikan sebagai peristiwa
berdarah besar tapi tidak mengancam jiwa.
¶ Semua perdarahan yang menyebabkan gangguan terapi digolongkan sebagai
demikian oleh penyidik. Pendarahan peristiwa yang berkaitan dengan prosedur
bedah digolongkan sebagai peristiwa pendarahan karena trauma disengaja tidak
diklasifikasikan sebagai perdarahan ‖ P = 0,006 untuk rasio hazard untuk perdarahan intrakranial.
Analisis Subgrup
Relatif tidak terdapat perbedaan outcome primer terjadinya stroke
berulang antara kelompok penerima aspirin kombinasi extended release
dipyridamole dan kelompok clopidogrel konsisten di multiple prespecified dan
eksplorasi subkelompok berdasarkan karakteristik awal (Gbr. 3).
Safety Outcomes
Terjadinya hemorrhagic luas lebih sering pada penerima aspirin
dikombinasi extended-release dipyridamole (419 patients [4.1%]) disbanding
penerima clopidogrel (pasien 365 [3,6%]; Hazard ratio, 1.15; 95% CI, 1.00 -
1.32).). Perdarahan Intracranial (termasuk 128 strokes hemoragik dihitung dalam
hasil primer) yang significantly lebih sering pada pasien yang menerima aspirin
kombinasi extended-release dipyridamole (147pasien [1,4%], vs 103 pasien yang
menerima clopidogrel [1.0%]; rasio hazard, 1,42, 95% CI, 1,11- 1,83). Tidak ada
perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok pada frekuensi kematian,
terjadinya perdarahan (luas maupun kecil), atau thrombotic thrombocytopenic
purpura atau neutropenia (Table 2). (Tabel 2). Efek serius yang dilaporkan atau
adanya kejadian buruk (dalam penelitian setidaknya 0,4% dari seluruh pasien uji)
dilaporkan dalam lampiran tambahan.
Kejadian buruk akibat penghentian dini permanen dari penelitian ini
meningkat pada kelompok yang menerima aspirin dikombinasi extended release
dipyridamole (1650 pasien [16,4%]) dibandingkan dengan kelompok yang
menerima clopidogrel (1.069 pasien [10.6%]).
Kejadian penghentian karena merugikan terjadi pada kelompok aspirin
kombinasi extended release dipyridamole, dengan 49,6% dari semua penghentian
dini yang terjadi dalam bulan pertama 2 dibandingkan dengan 32,5% dari
kelompok clopidogrel
Penghentian tetap penggunaan obat pada penelitian ini karena sakit kepala
lebih sering padapenerima aspirin kombinasi extended release dipyridamole (593
[5.9%]) dibandingkan penerima clopidogrel (87 [0.9%]). Sakit kepala juga terjadi
lebih sering pada kelompok yang diberi aspirin kombinasi extended-release
dipyridamole (30,2% pasien sejak hari 7, dibandingkan 10,2% pada kelompok
yang menerima clopidogrel). Insiden efek samping yang dipilih menyebabkan
penghentian tercantum dalam Tabel 3 (Dari semua pasien uji sedikitnya 0,1%
dari pasien kembali).
D. DISKUSI
PRoFESS sebagai provider penelitian ini mengaku memberikan kembali
bukti penting mengenai perbandingan langsung dari dua antiplatelet agen pasca
stroke noncardioembolic. Semua antiplatelet agen diuji dalam percobaan ini sudah
disetujui untuk mencegah stroke berulang pada sebagian besar negara-negara
peserta. Penelitian itu memenuhi kriteria statistik standar untuk non-inferiority,
tetapi itu menunjukkan tingkat stroke berulang yang sama pada kelompok yang
diberi aspirin kombinasi extended release dipyridamole dan dalam kelompok
penerima clopidogrel. Oleh karena itu, penelitian ini tidak menunjukkan bahwa
baik aspirin kombinasi extended release dipyridamole atau clopidogrel lebih
unggul dari yang lain dalam pencegahan stroke berulang.atau dengan kata lain
memiliki efek yang sama.
Terjadinya stroke hemoragik lebih banyak dengan as-pirin kombinasi
extended-release dipyridamole dibandingkan dengan clopidogrel. Namun, tidak
ada perbedaan signifikan dalam mengurangi risiko stroke fatal atau pencegahan.
meskipun bukti tidak langsung dari percobaan sebelumnya yang dilakukan
secarab acak dengan aspirin sebagai obat pembanding telah menyarankan bahwa
aspirin kombinasi extended release dypiridamole lebih efektif daripada
clopidogrel untuk pencegahan kekambuhan stroke.
Pada perbandingan langsung dalam uji coba secara acak adalah yang
paling dibandingkan adalah efficacy pengobatan. Hasil uji coba menekankan
perlunya perbandingan langsung antara agen antiplatelet aktif dalam konteks
pencegahan stroke berulang. Perbandingan tidak langsung dibatasi oleh perbedaan
rancangan percobaan antiplatelet, populasi dari pasien, obat pilihan yang
dibandingkan dengan aspirin, . dan definisi dari hasil primer. 24 Meskipun
memiliki rata-rata yang sama terjadinya stroke berulang pada dua kelompok
pengobatan kami, kami tidak dapat membuat klaim noninferiority.
Penelitian ini dirancang untuk menunjukkan keunggulan aspirin kombinasi
extended release dipyridamole, asumsi berkurangnya 13% risiko relatif menjadi
82%. Mengingat ketidakpastian tentang perbandingan tidak langsung, kita
menambahkan tes noninferiority dengan konservatif delta nilai sebagai pendahulu
tes superior. Perhitungan menunjukkan bahwa penelitian akan memiliki kekuatan
statistik 82% untuk menunjukkan noninferiority jika pengurangan risiko relatif
untuk aspirin kombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan dengan
clopidogrel hanya 6,5%. Mengingat setara khasiat dari dua perlakuan, penelitian
ini dibawah tingkat akurasi (hanya 30%) memperlihatkan noninferiority.
Selanjutnya, kami memilih sebuah noninferiority margin sangat
konservatif 7.5%. Meskipun beberapa panduan statistik untuk derivasi dari margin
noninferiority telah diterbitkan, 25-27 pilihan margin masih kontroversial. 28,29 Jika
noninferiority dideklarasikan, maka klinisi dapat menyimpulkan bahwa satu terapi
adalah baik atau lebih baik daripada yang lain. Jika noninferiority tidak
ditemukan, dokter tidak dapat percaya diri, dalam menentukan margin
noninferiority, bahwa suatu pengobatan berefek minimal atau sebagus yang lain.
Demikian juga dokter menyimpulkan bahwa perlakuan perbandingan adalah
noninferior atau lebih baik daripada pengobatan lainnya.
Rata-rata dari hasil komposit stroke, infark miokard, atau kematian dari
vaskular menyebabkan kesamaan dalam dua kelompok perlakuan, dengan interval
kepercayaan yang sempit, menunjukkan bahwa ada kemungkinan kecil untuk
sebuah perbedaan klinis penting antara dua rejimen pada penelitian ini. Rata-rata
hasil primer dan sekunder konsisten di beberapa faktor risiko. Penelitian kami
menambah bukti bahwa stroke berulang yang paling sering adalah gangguan
vaskular diantara pasien yang sembuh dari stroke. percobaan Acak meliputi
aspirin dikombinasi clopidogrel dibandingkan clopidogrel saja dan aspirin saja
telah dipercaya memiliki efek yang lebih kuat 10
Kombinasi dari keduanya mengurangi komposit titik akhir dari stroke,
infark miokard, atau penyebab kematian vaskular khususnya di kalangan pasien
dengan sindrom koroner akut. 15 Dan beberapa telah menyatakan khasiat aspirin
dikombinasi extended-release dipyridamole dalam pencegahan infark miokard.
hasil uji coba kami menunjukkan bahwa terapi dengan aspirin dikombinasi
extended-release dipyridamole dan terapi dengan clopidogrel memiliki efek
serupa pada pengurangan komposit vaskular setelah stroke, termasuk infark
miokard.
Percobaan ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
hasil tersier kekambuhan pertama stroke atau terjadinya perdarahan luas, tapi ada
peningkatan risiko perdarahan intrakranial (termasuk perdarahan intracerebral,
128 yang juga dihitung terhadap hasil utama stroke berulang ) di antara pasien
yang diobati dengan aspirin kombinasiextended-release dipyridamole,
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan clopidogrel. Penelitian ini
menunjukkan clopidogrel ditambah aspirin telah menunjukkan risiko Perdarahan
mengancam hidup yang lebih besar dibandingkan dengan mono. terapi. 8,16
Dalam kedua guidline Pencegahan Stroke Eropa yakni (ESPS2) dan
ESPRIT, tidak ada perbedaan signifikan peningkatan risiko pendarahan luas di
kelompok aspirin kombinasi extended-release dipyridamole dibandingkan dengan
kelompok aspirin saja 5,10,11
Rata-rata penghentian permanen pengobatan karena sakit kepala jauh lebih
rendah dalam penelitian ini dibandingkan dalam uji coba sebelumnya, mungkin
konseling pasien dan pilihan untuk menyesuaikan dosis selama rentang waktu.
Meskipun temuan ini, ada perbedaan dalam tingkat penghentian, dengan
lebih banyak penerima aspirin kombinasi extended release dipyridamole
dibandingkan penghentian awal penerima clopidogrel.
Penurunan signifikan pada risiko timbulnya atau memburuknya Gagal
jantung kongestif yang ditemukan dengan aspirin kombinasi extended release
dipyridamole dibandingkan dengan clopidogrel. Penjelasan untuk ini belum
ditemukan dan belum diketahui, tetapi mungkin berhubungan dengan sebuah
peningkatan lipatan di tingkat adenosin dan augmentasi
koroner kolateral. 30
Penelitian ini menunjukkan bahwa, di antara pasien dengan stroke
iskemik noncardioembolic, risiko stroke berulang atau stroke komposit, infark
miokard, atau penyebab kematian dari vaskular adalah sama baik dengan aspirin
kombinasi extended release dipyridamole dan dengan clopidogrel. Meskipun
peningkatan risiko stroke hemoragik dengan aspirin kombinasi extended release
dipyridamole dibandingkan clopidogrel, the perhitungan bersih terhadap
keuntungan berkurangnya risiko stroke berulang atau perdarahan luas adalah sama
dalam dua kelompok.
Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua perlakuan
dalam risiko fatal atau kecacatan stroke. Pasien yang berasal dari 35 negara atau
wilayah dengan representasi internasional, meningkatkan kemampuan temuan
kami. Temuan ini memberikan efek keselamatan tambahan dan data kemanjuran
yang perlu diketahui dokter dalam membuat keputusan pengobatan individu untuk
pencegahan stroke berulang atau akhir gabungan titik stroke, infark miokard, atau
kematian yang disebakan vaskular pada pasien dengan riwayat stroke.
Penelitian ini didukung oleh Boehringer Ingelheim (yang memproduksi
Aggrenox, kombinasi extended-release dipyridamole [200 mg] dan aspirin [25
mg], dan Micardis [telmisartan, 80 mg]). Di beberapa negara, telmisartan
dibandingkan oleh PRoFESS didukung oleh Bayer Schering Pharma dan
GlaxoSmithKline.