ABSTRAK

Latar belakang & tujuan : Ketersediaan berbagai merek artesunat di toko obat sedang dalam keadaan yang sulit untuk dipilih oleh dokter dan apoteker untuk mendapatkan merek yang cocok ataupun sebagai pilihan alternatif. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memprediksikan bioekivalen dari 9 merek tablet artesunat yang dipasarkan di Nigeria dengan menggunakan tes in vitro.

Metode : Dalam penelitian disolusi in vitro menggunakan 9 merek tablet artesunat dengan menggunakan metode basket yang berdasarkan petunjuk dari UD Pharmacopoeia (USP). Tes pengerjaan untuk mengetahui kualitas produk secara menyeluruh telah ditentukan.

Hasil : Seluruh merek telah melewati standar uji dari British Pharmacopoiea (BP) untuk waktu disintegrasi. Hanya AT2, AT4, AT6, dan AT9 yang melewati standar kekerasan. Terlihat adanya perbedaan profil disolusi yang signifikan dari kesembilan merek tersebut. Walaupun seluruh merek kecuali AT1, lebih dari 70% artesunat yang telah dirilis memiliki waktu disintegrasi selama 30 menit. 90 % dari 4 merek lainnya, AT5, AT6, AT7, dan AT8, memiliki nilai disolusi kurang dari 10 menit. Merek lainnya, AT1, AT2, AT3, AT4, dan AT9 (merek inovator), telah dihitung faktor kemiripannya, yaitu 23,8; 59,8; 50; 54,8; dan 100.

Interpretasi & hasil : Berdasarkan tes in vitro, AT5, AT6, AT7, dan AT8 dianggap bioekivalen dan dapat dipertukarkan, sementara AT2, AT3, dan AT4 dianggap bioekivalen dan dapat dipertukarkan dengan merek inovator (AT9). AT1 memiliki laju disolusi yang sangat rendah, yang kemungkinan akan memiliki hasil bioabailabilitas yang buruk. Hasil tersebut menunjukkan bahwa perlu adanya pemantauan dari artesunat merek baru agar diperkenalkan kepada toko obat untuk memastikan bioekivalen dan kesesuaian dengan standar farmakope.

PENDAHULUAN

Ketersediaan berbagai merek artesunat di pasar obat kita saat ini dimana dokter dan

apoteker dalam situasi sulit memilih merek yang cocok atau kemungkinan penggunaan

alternatif. Selain itu, ada kekhawatiran yang berkembang bahwa berbagai formulasi artesunat

mungkin memiliki bioavailabilitas yang berbeda dan pengembangan resistensi akan

mempercepat jika dosis suboptimal yang digunakan. Meskipun cukup digunakan di Nigeria,

tidak ada laporan tentang ketersediaan hayati dan bioekivalensi dari berbagai merek tablet

artesunat yang dipasarkan di Nigeria. Oleh karena itu penyelidikan ini dilakukan.

Artesunat oral dihidrolisis dengan cepat kembali ke metabolit dihydroartemisinin

(DHA), yang secara intrinsik lebih aktif sebagai agen antimalaria. Artesunat oral mungkin,

karena itu, dianggap sebagai terutama prodrug untuk DHA, karena ini metabolit merupakan

kontributor utama ke aktivitas antimalaria keseluruhan. Bioavaibilitas artesunat dari

formulasi obat yang berbeda merupakan parameter penting untuk menilai ketika

membandingkan kinerja klinis berbagai merek. Prediksi bioavailabilitas in vivo dalam obat

oral yang paling telah terbukti tergantung pada pembelajaran disolusi in vitro.

BAHAN DAN METODE

Sebanyak sembilan merek artesunat ditunjuk sebagai AT1, AT2, AT3, AT4, AT5,

AT6, AT7, dan AT8 dibandingkan dengan obat referensi, AT9. Sampel murni dari artesunat

disumbangkan dengan baik oleh Kunimed Farmasi Co, Lagos, Nigeria. UV-Visible PC

Spektrofotometer(Model Unico 2.102, AS), Tester tablet kekerasan Mosanto(Mosanto,

Inggris), disintegrasi ruang Erweka, Erweka DT-D tes disolusi (Erweka, Inggris) digunakan

untuk analisis.

Berbagai merek artesunat diteliti, dipilih berdasarkan frekuensi resep, penggunaan

dan ketersediaan di rumah sakit dan komunitas farmasi. Obat yang diperoleh dari apotek yang

terletak di empat kota-kota besar yang berbeda di Nigeria. Kota-kota yang dipilih untuk

memastikan penyebaran geografis yang memadai. Semua merek yang digunakan sudah

terdaftar oleh National Agency for Food Drug Administration and Control (NAFDAC) dan

diproduksi dalam waktu enam bulan penelitian. Sebuah prosedur analisis sederhana

berdasarkan spektrofotometri UV dikembangkan dan diadopsi untuk kuantisasi obat dalam

larutan. Bioekivalensi dinilai berdasarkan perbandingan parameter seperti T50 (waktu

disolusi 50%) dan T90 (Waktu disolusi 90%) dan dengan menghitung kesamaan Faktor, f2.

Larutan artesunat hasil pengenceran dengan seri 10, 20, 30, 40, 50, 60 mg% disiapkan

dari larutan induk 100 mg% NaOH dan larutan monobasic potasium phosfat (SIF).

Absorbansi dibaca pada panjang gelombang 287 nm menggunakan spektrofotometer. Plot

absorbansi vs konsentrasi diukur menggunakan persamaan regresi.

Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan metoda keranjang sesuai aturan US

Pharmacopoeia (USP ) yang dioperasikan pada kecepatan 100 rpm pada tabung disolusi yang

mengandung SIF dengan kondisi sink yang dijaga pada suhu 37 ± 0.5ºC. satu tablet dipilih

secara acak dari setiap tablet yang ditempatkan dalam medium disolusi. Sampel (sebanyak 2

ml) diambil dengan interval waktu total 120 menit. Setiap penarikan 2 ml sampel dari

medium disolusi digantikan dengan 2 ml medium disolusi yang baru. Setiap sampel disaring,

dilarutkan dan absorbansi dibaca pada panjang gelombang 287 nm menggunakan

spektrofotometer dengan SIF sebagai blangko. Konsentrasi ditentukan dengan pembanding

kurva kalibrasi artesunat murni.

Dalam bioekivalensi invitro telah ditunjukkan dengan perbandingan dari profil

disolusi setelah dimasukkan ke dalam model matematika, faktor similaritas (f2). Faktor

similaritas (f2) digunakan sebagai model matematika untuk membandingkan bioekivalensi

dari sembilan merek dimana dihitung dengan menggunakan rumus berikut :

Dimana, f2 = faktor similaritas, n = Jumlah titik waktu;

R (t) = Persen rata-rata obat terlarut misalnya produk referensi

T (t) = Persen rata-rata terlarut misalnya produk uj.

Nilai f2 antara 50 dan 100 menunjukkan bahwa dua profil disolusi yang similar

Hasil kekerasan dan waktu hancur dianalisis menggunakan Student t-test (SPSS 11)

dan dinyatakan sebagai nilai rata-rata (mean) ± SEM. Perbedaan dilihat antara nilai rata-rata

dari obat brand dan obat innovator, AT9 dianggap signifikan secara statistik pada p <0,05.

HASIL

Kesembilan tablet innovator menunjukkan variasi kekuatan dan waktu hancur yang

signifikan (Tabel 1). Lima tablet AT1, AT3, AT5, AT7 dan AT8) memiliki nilai kekuatan <5

kgf dan dianggap suboptimal, sementara merek lain (AT2, AT4, AT6 dan AT9) dengan nilai

> 5 kgf dianggap optimal. Semua tablet dilakukan uji hancur di dalam waktu < 16 menit

(Tabel 1). Kurva kalibrasi seperti ditunjukkan pada Gambar. 1 memiliki korelasi yang baik

(R2 = 0,9891).

Profil disolusi untuk tablet AT1,AT2 AT3, AT4 dan AT9 menunjukkan bahwa semua

merek kecuali AT1 melepaskan > 70% bahan aktif dalam waktu 30 menit (Gambar 2a).

Demikian pula, profil disolusi dari AT5, AT6, AT7 dan AT8 seperti ditunjukkan pada

Gambar. 2b menunjukkan bahwa semua tablet (merek innovator) melepaskan > 90% bahan

aktif dalam waktu 10 menit.

Hasil perhitungan faktor similaritas (f2) untuk AT1, AT2, AT3, dan AT4 ditunjukkan

pada Tabel2. Selain AT1, semua merek masuk ke dalam rentang yang dapat diterima yaitu

50-100.

Larutan artesunate hasil pengenceran dengan seri 10, 20, 30, 40,

50, 60 mg% disiapkan dari larutan induk 100 mg% NaOH dan larutan

monobasic potasium phosfat (SIF). Absorbansi dibaca pada panjang

gelombang 287 nm menggunakan spektrofotometer. Plot absorbansi vs

konsentrasi diukur menggunakan persamaan regresi.

Uji disolusi dilakuakn dengan menggunakan metoda keranjang

sesuai aturan US Pharmacopoeia (USP ) yang dioperasikan pada

kecepatan 100 rpm pada tabung disolusi yang mengandung SIF dengan

kondisi sink yang dijaga pada suhu 37 ± 0.5ºC. satu tablet dipilih secara

acak dari setiap tablet yang ditempatkan dalam medium disolusi. Sampel

(sebanyak 2 ml) diambil dengan interval waktu total 120 menit. Setiap

penarikan 2 ml sampel dari medium disolusi digantikan dengan 2 ml

medium disolusi yang baru. Setiap sampel disaring, dilarutkan dan

absorbansi dibaca pada panjang gelombang 287 nm menggunakan

spektrofotometer dengan SIF sebagai blangko. Konsentrasi ditentukan

dengan pembanding kurva kalibrasi artesunate murni.

DISKUSI

Artesunate merupakan obat yang umum digunakan, sangat efektif sebagai obat

antimalaria. Kini, beberapa obat telah diperkenalkan di pasar obat Nigeria. Kesamaan obat ini

mengakibatkan dokter dan farmasis dihadapkan dalam situasi yang sulit dalam membedakan

dan memilih obat obat yang beredar. Untuk membuktikan bioavailabilitas dua atau lebih obat

yang memiliki kesamaan zat aktif, maka kesamaan laju dan kecepatan bioavailabilitas obat

harus dikaji. Nasib obat oral hingga dapat diabsorpsi adalah melalui proses disintegrasi dan

disolusi. Pada studi ini, parameter yang diuji adalah T50,T90, dan F2 yang dilihat dari profil

disolusi dari sembilan merek artesunate yang digunakan sebagai estimator bioavaibilitas

artesunate.

Hasil uji disolusi in vitro menunjukkan variasi yang signifikan pada sembilan merek

tablet artesunate. Semua merek kecuali AT1 melepas kadar sebesar >70% dalam waktu 30

menit.

Namun, Semua merek kecuali AT1 dirilis > 70% artesunate dalam 30 menit dan

seperti itu lulus standar Pharmacopoeia16 Inggris untuk pembubaran tes uncoated tablet.

Empat merek, AT5, AT6, AT7 dan AT8 yang dipamerkan > 90% disolusi < 10 min (Tabel 2

dan gambar 2b). Tingkat disolusi tinggi menghalang kemungkinan masalah

ketersediaanhayati yang dihasilkan dari disolusi obat dan oleh karena itu membenarkan

interchangeability antara ke empat merek. Dalam kasus dimana >85% obat dilarutkan dalam

jarak 15 menit, profil disolusi biasanya diterima sebagai hal yang sama tanpa evaluasi

matematika lebih lanjut. Lima merek lain AT1, AT2, AT3, AT4 dan inovator obat, AT9,

tidak memenuhi kriteria dari 85% disolusi dan dengan demikian dilakukan evaluasi

matematika lebih lanjut untuk menunjukkan bioequivalence. Nilai-nilai T50 dan T90 AT3 dan

AT4 sama, sementara AT2 dan obat inovator, AT9 yang serupa (Tabel 2). AT1 memiliki nilai

T50 dan T90 dari 30 dan > 120 menit dimana masing-masing menunjukkan disolusi yang

lemah, maka ketersediaanhayati nya juga lemah. Hasil dari perbandingan statistik dari lima

merek menggunakan kesamaan faktor sebagai pengukur, menunjukkan bahwa AT2, AT3 dan

AT4 bioekuivalen dengan obat inovator, AT9.

Bentuk sediaan oral biasanya terdiri dari zat obat dan excipients dan proporsi diantara

mereka, jenis excipients dan metode manufaktur produk akhir yang dipilih berdasarkan

konten, secara fisikokimia maupun sifat massal obat dan karakteristik penyerapan. Diambil

secara keseluruhan, ini memberikan setiap produk memiliki karakteristik disolusi tertentu,

yang bervariasi dari satu merek dengan yang lainnya. Tidak mengherankan, sehingga, variasi

diamati dalam disolusi in vitro dari sembilan merek artesunate termasuk dalam pengujian ini.

Oral artesunate dapat dianggap terutama prodrug untuk dihydroartemisinin (DHA), seperti

metabolit memiliki kontribusi utama untuk activitas anti malaria secara keseluruhan. Laju dan

luas disolusi di usus, dan karenanya penyerapan adalah langkah yang sangat penting dalam

menunjukkan bioequivalence, sejak molekul obat siap dikonversi menjadi DHA.

Perbandingan kinerja terapeutik dua atau lebih produk obat-obatan yang mengandung

zat aktif yang sama adalah alat penting untuk menilai kemungkinan penggunaan lain antara

product inovator dan obat apapun pada dasarnya serupa. Hasil kami sejauh ini menunjukkan

bahwa empat merek-merek artesunate, AT5, AT6, AT7 dan AT8 dapat digantikan dalam

pengaturan klinis. Lebih lagi, AT2, AT3 dan AT4 yang dipertukarkan dengan merek

inovator, AT9 berdasarkan faktor kesamaan yang dihitung.

Variasi yang juga diamati pada hasil waktu disintegrasi dan tes kekerasan non-resmi.

Saat disintegrasi dari semua kesembilan merek, namun, jatuh dalam British Pharmacopoeia

spesifikasi waktu disintegrasi ≤ 15 min. Hanya AT2, AT4, AT6 and AT9, yang memiliki

kekuatan untuk menghancurkan ≥ 5 kgf dianggap optimal. Hasil kami tampaknya

mendukung korelasi yang kuat antara waktu disintegrasi dan tingkat disolusi sebelumnya

menunjuk kepada pekerja lain, kecuali dalam satu kasus, AT3, dimana obat menunjukkan

waktu disintegrasi rendah tetapi tingkat disolusi yang tinggi tidak sepadan.

Dalam kesimpulan, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa semua merek tablet

artesunate termasuk dalam penelitian ini bagian dari AT1 tampaknya memiliki laju disolusi

yang tinggi dan oleh karena itu bioavailabilitas nya sangat bagus. At5, AT6, AT7 dan AT8

dapat dianggap bioequivalent dan dipertukarkan. Lebih lagi AT2, AT3 dan AT4 dapat

dianggap bioequivalent dan dipertukarkan dengan merek inovator AT9. Semua merek bagian

dari AT1 bisa diganti untuk satu sama lain dalam terapi parasit malaria ini. Penelitian ini

menyoroti perlunya monitoring yang konstan dari produk-produk baru yang diperkenalkan ke

pasar obat kita dengan pandangan untuk memastikan bioequivalence dan sesuai dengan

standar. Namun, untuk menghasilkan penelitian in vivo untuk substansi yag lebih jauh dalam

prediksi secara in vitro.