25

TUGAS ANALISIS FARMASI

PROTOKOLSTUDI BIOEKIVALENSI TABLET ATORFAT® 20 mg

YANG DIPRODUKSI OLEH FASTATIN PHARMACEUTICAL DIBANDINGKAN TERHADAP TABLET LIPITOR® 20 mg

YANG DIPRODUKSI OLEH PFIZERSEJAK BULAN NOVEMBER 2011 – FEBRUARI 2012

DISUSUN OLEHKelompok 2:

Ahmad Senjaya (1106049561)Annisa Nooryani (1106046686)Christy Cecilia S. N. (1106046761)Dewi (1106046793)Dewi Nur Anggraeni (1106124630)Hana Riskafuri (1106046925)Hanifah Ramadhani (1106046931)I Kadek Arya Mulyadi (1106046976)Isna Inawati Asih (1106047013)Khairunnisya (1106047045)Kun Fitriana Mahmudah (1106047064)Lianne Cynthia C. L. (1106047070)Maya Masitha (1106047165)Mutiara Djayanis Tia (1106124675)Nyssa Adriana (1106047272)Rima Gita Putri (1106047322)Rina Mariyam (1106047335)

Program Apoteker Departemen FarmasiFakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas IndonesiaDepok2011

25

25

PROTOKOL

STUDI BIOEKIVALENSI TABLET ATORFAT® 20 mg YANG DIPRODUKSI

OLEH FASTATIN PHARMACEUTICAL DIBANDINGKAN TERHADAP

TABLET LIPITOR® 20 mg YANG DIPRODUKSI OLEH PFIZER

SEJAK BULAN NOVEMBER 2011 – FEBRUARI 2012

DIAJUKAN OLEH :

LABORATORIUM BA-BE

DEPARTEMEN FARMASI FMIPA UNIVERSITAS INDONESIA

KAMPUS BARU UI DEPOK, JAWA BARAT, INDONESIA

DISPONSORI OLEH:

FASTATIN PHARMACEUTICAL

JL. RAYA BOGOR KM 24

JAKARTA, INDONESIA

Telp : 021-9908080

Fax : 021-9908081

Depok, November 2011

25

Judul : Studi Bioekivalensi tablet ATORFAT® 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin

Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR® 20 mg yang

diproduksi oleh Pfizer sejak bulan November 2011 – Februari 2012.

Nomor protokol:

311/2011

Sponsor

Nama : FASTATIN PHARMACEUTICAL

Alamat : JL. RAYA BOGOR KM 24 JAKARTA INDONESIA

No. Telp : (021) 9908080

Fax : (021) 9908081

Lama pelaksanaan

22 November 2011 – 22 Februari 2012

Tempat penelitian

Nama : Laboratorium BA-BE Departemen Farmasi

FMIPA Universitas Indonesia

Alamat : Kampus Baru UI Depok, Jawa Barat- Indonesia

No. Telp : (021) 7873910

Fax : (021) 7873911

25

Personil

Peneliti Utama :

Dr. I Kadek Arya Mulyadi, M.Pharm., Apt.

Anggota Peneliti:

1. Rina Mariyam, S.Farm.

2. Hana Riskafuri, S.Farm.

3. Hanifah Ramadhani, S.Farm.

4. Isna Inawati Asih, S.Farm.

5. Khairunnisya, S.Farm.

Analis :

1. Dewi, S.Farm.

2. Lianne Cyntthia C.L., S.Farm.

3. Nyssa Adriana, S.Farm.

4. Dewi Nur Anggraeni, S.Farm.

5. Mutiara Djayanis Tia, S.Farm.

Teknisi:

1. Christy Cecilia, S.Farm.

2. Rima Gita Putri, S.Farm.

3. Maya Masitha, S. Farm.

4. Kun Fitriana Mahmudah, S.Farm.

Dokter penanggungjawab:

dr. Ahmad Senjaya

25

LEMBAR PENGESAHAN

Sponsor

(Dr. Annisa Nooryani, M.Pharm.)Technical Operators Coordinator

Fastatin PharmaceuticalJL. RAYA BOGOR KM 24 JAKARTA

INDONESIATanggal : 20 November 2011

Peneliti Utama

(Dr. I Kadek Arya Mulyadi, M.Pharm, Apt)Tanggal : 20 November 2011

Wakil Anggota peneliti

(Rina Mariyam, S.Farm.) (Hana Riskafuri, S.Farm.)Tanggal : 20 Nevember 2011 Tanggal : 20 November 2011

Dokter penanggung jawab

(dr. Ahmad Senjaya)

25

Tanggal : 20 November 2011

25

A. PENDAHULUAN

Atorvastatin adalah obat dari golongan statin, yang digunakan untuk

menurunkan kadar kolesterol di dalam darah. Atorvastatin juga digunakan untuk

menstabilkan plak dan mencegah terjadinya penyakit stroke dengan mekanisme

kerjanya anti-inflamasi dan mekanisme lainnya. Atorvastatin bekerja dengan

menghambat HMG-CoA reduktase yaitu suatu enzim yang dapat ditemukan pada

jaringan hati dan memegang peranan penting dalam mensintesis kolesterol pada

tubuh.

Rumus Struktur Atorvastatin

Farmakokinetika

Atorvastatin diabsorpsi dicepat dengan pemberian secara oral, waktu yang

dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi maksimum dalam cairan plasma adalah

sekitar 1-2 jam. Bioavailabilitas absolut diperkirakan sebesar 14%, ketersediaan

sistemik untuk menimbulkan aktivitas enzim HMG-CoA reduktase adalah sebesar

30%. Atorvastatin di usus mengalami klirens yang sangat tinggi serta dimetabolisme

dalam system metabolism lintas pertama, kedua hal ini yang menyebabkan

ketersediaan sistemiknya rendah. Pemberian atorvastatin bersama dengan makanan

akan menyebabkan atorvastatin tersebut tereduksi sebesar 25% di dalam konsentrasi

maksimum (C max=tingkat absorpsi) dan 9% di dalam AUC, meskipun begitu,

makanan tidak mempengaruhi khasiat atorvastatin dalam menurunkan kadar LDL di

25

dalam darah. Dilaporkan bahwa pemberian atorvastatin di malam hari dapat

menurunkan konsentrasi maksimum (C max) dan AUC dari atorvastatin sebesar 30

%. Tetapi waktu pemberian tersebut tidak mempengaruhi kemampuan atorvastatin

untuk menurunkan kadar LDL di dalam darah. Atorvastatin memiliki kemampuan

yang tinggi untuk mengikat protein yaitu sebesar lebih dari 98%.

Mekanisme utama dari atorvastatin adalah hidroksilasi sitokrom P450 3A4

menjadi bentuk aktif metabolit orto dan parahidroksilasi. Metabolit orto dan

parahidroksilasi bertanggungjawab terhadap penurunan aktivitas sistemik enzim

HMG-CoA reduktase sebesar 70%. Metabolit orto-hidroksi dimetabolisme lebih jauh

melalui peristiwa glukuronidasi. Sebagai substrat dari isoenzim CYP3A4, metabolit

orto-hidroksi rentan terhadap inhibitor CYP3A4 dalam meningkatkan atau

menurunkan konsentrasi plasma. Interaksi ini diuji secara invitro bersama-sama

dengan eritromisin yang diketahui sebagai inhibitor isoenzim CYP3A4, dengan hasil

peningkatan konsentrasi atorvastatin dalam cairan plasma. Atorvastatin juga

merupakan inhibitor dari sitokrom 3A4.

Jalur eliminasi utama dari atorvastatin adalah melalui ekskresi empedu

hepatik, dengan kadar atorvastatin kurang dari 2% ditemukan pada urin. Waktu paruh

dari atorvastatin adalah sekitar 14 jam. Yang perlu diperhatikan adalah aktivitas

enzim HMG-CoA reduktase sebagai inhibitor memperlihatkan waktu paruh sekitar

20-30 jam, sebagai metabolit aktif.

Indikasi

Atorvastatin digunakan terutama untuk terapi hiperlipidemia dan mencegah

penyakit kardiovaskular. Penggunaan atorvastatin direkomendasikan hanya setelah

pasien menjalani terapi non-farmakologi seperti diet, olahraga dan penurunan berat

badan tetapi tetap tidak dapat menurunkan kadar kolesterol.

Kontraindikasi

Kontraindikasi atorvastatin adalah untuk keadaan :

a. Penyakit hati : kolestasis, dan hepatitis

25

b. Ibu hamil

c. Ibu menyusui

Atorvastatin dapat menyebabkan miolisis dan rhabdomiolisis. Jika pasien terdiagnosis

kedua penyakit tersebut, maka terapi dengan atorvastatin harus segera dihentikan.

Efek Samping

Beberapa efek samping dari penggunaan atorvastatin adalah insomnia,

konstipasi, diare, infeksi saluran urin, arthritis, bronchitis, renitis dan reaksi alergi.

Atorvastatin dilaporkan bertanggungjawab terhadap hilangnya memori dari pasien,

meskipun begitu, persentase dari efek samping ini sangatlah kecil.

Mekanisme Kerja

Atorvastatin adalah inhibitor kompetitif dari enzim HMG-CoA reduktase.

Enzim HMG-CoA reduktase mengkatalisis reaksi reduksi dari 3-hidroksi-3-

metilglutaril-koenzim A menjadi mevalonat, yang berperan dalam sintesis kolesterol.

Penghambatan dari enzim HMG-CoA reduktase ini akan menurunkan sintesis

kolesterol dan meningkatkan reseptor LDL pada hepatosit. Peristiwa ini akan

meningkatkan penyerapan LDL dan menurunkan kadar kolesterol dalam darah.

Seperti golongan statin lainnya atorvastatin juga menurunkan kadar trigliserid dalam

darah dan meningkatkan kadar HDL.

B. TUJUAN

Menentukan bioekivalensi dari tablet ATORFAT® 20 mg yang diproduksi oleh

Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR® 20 mg yang

diproduksi oleh Pfizer.

C. METODE PENELITIAN

1. Desain Penelitian

Penelitian ini didesain dengan dosis tunggal, dua perlakuan, dan two-way

randomized crossover dengan periode washout selama 7 hari, yaitu pemberian dua

25

produk obat (ATORFAT dan LIPITOR) pada setiap subjek dalam dua periode,

sehingga setiap subjek menjadi kontrolnya sendiri. Hal ini ditujukan untuk

menghilangkan variasi biologik antar subjek karena setiap subjek serta memperkecil

jumlah subjek. Jumlah subjek adalah 26 orang volunteer (2 orang volunteer

cadangan).

Kedua periode tersebut dipisahkan dengan periode washout, yaitu selama 7 hari

berdasarkan waktu eliminasi obat yang akan diberikan (> 5 x t1/2 eliminasi obat),

dalam hal ini t1/2 dari atorvastatin adalah 14 jam, sehingga produk washout selama 7

hari dirasakan cukup.

2. Subjek

Kriteria inklusi:

a. Pria berumur 18-45 tahun berbadan sehat.

b. Berat badan normal (47 – 75 kg) sesuai dengan Indeks Massa Tubuh (Body

Mass Index).

c. Body Mass Index 19 – 28 kg/m2.

d. Fungsi ginjal dan hepar normal berdasarkan pengukuran laboratorium klinik.

Kriteria ekslusi:

a. Berpartisipasi dalam uji obat ataupun donor darah tiga bulan sebelum uji

BE.

b. Alergi atau hipersensitivitas terhadap Atorvastatin.

c. Mempunyai riwayat penyakit ginjal dan hati.

d. Menggunakan alkohol (lebih dari 2 unit per hari), kafein (lebih dari 5

cangkir teh atau kopi per hari), merokok (lebih dari 10 batang per hari), atau

narkoba.

e. Positif hepatitis B, HIV, atau infeksi sifilis.

f. Menyumbangkan darahnya dalam waktu 72 hari sebelum penelitian.

25

g. Memiliki nilai uji klinis yang abnormal: EKG, X-Ray dada, serum kreatinin,

blood urea nitrogen (BUN), AST, ALT, serum alkalin fosfatase, serum

bilirubin, glukosa plasma, kolsterol serum.

h. Glukosa atau protein positif dalam urin.

i. Sedang menjalani terapi pengobatan (vitamin, suplemen mineral, obat

bebas).

Jumlah subjek:

Berdasarkan ketentuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan, perhitungan

jumlah subjek

CV Intrasubjek (%)* Jumlah Subjek

15,0 12

17,5 16

20,0 20

22,5 24

25,0 28

27,5 34

30,0 40

berdasarkan kepada koefisien variasi intrasubjek. Berdasarkan penelitian sebelumnya,

koefisien variasi intrasubjek adalah sebesar 22,5%, sehingga apabila mengacu kepada

tabel di bawah ini, diperoleh jumlah subjek sebanyak 24 orang subjek.

Ruang lingkup mengenai penelitian ini akan dijelaskan kepada semua

sukarelawan dan masing-masing sukarelawan menandatangani informed consent

sebelum penelitian dilakukan. Penelitian akan dilakukan sesuai dengan Good Clinical

Practice (GCP). Protokol akan diajukan ke Komisi Etik RSCM FK- UI, Jakarta,

Indonesia untuk mendapatkan ethical clereance.

25

3. Standarisasi Kondisi Penelitian

a. Puasa

1) Lama Puasa

Sebelum subjek diberikan obat dalam rangka pengambilan sempel darah.

Maka terlebih dahulu dipuasakan selama 12 jam sebelum obat diberikan dan 4

jam setelah obat diberikan. Puasa ini bertujuan agar konsentrasi obat dalam

plasma tidak terganggu oleh adanya makanan dalam saluran sistemik bersama

dengan obat.

2) Standarisasi makanan yang diberikan sebelum puasa

Makanan standar yang diberikan sebanyak 200 g terdiri dari nasi, tahu,

tempe, dengan minuman (air putih) sebanyak 200 ml. Sedangkan selama 12 jam

berpuasa, masih diperbolehkan untuk minum air putih maksimal 500 ml,

kecuali 1 jam sebelum dan sesudah pemberian obat. Air yang diminum selama

berpuasa tidak boleh terlalu banyak dikarenakan dapat mempengaruhi

kecepatan pengosongan lambung.

3) Interaksi obat dengan makanan dan obat lain

Subjek juga diberikan penjelasan mengenai makanan dan obat yang tidak

boleh dikonsumsi 24 jam sebelum datang ke lokasi pengambilan sampel dan

juga selama periode pengambilan darah.

b. Aktivitas subjek selama berpuasa dan pengambilan sampel

Subjek selama kondisi pengambilan sampel tidak boleh melakukan

aktifitas berat yang dapat mempengaruhi waktu transit dalam saluran cerna dan

aliran darah ke usus. Pasien hanya diperbolehkan untuk duduk normal dan

berdiri tanpa melakukan aktivitas berat. Duduk normal, dalam hal ini ialah

dalam ruangan khusus yang diperuntukkan bagi subjek selama menunggu waktu

pemberian obat dan selama periode pengambilan sampel. Selama duduk, subjek

dapat melakukan kegiatan membaca, menonton, dan mengobrol.

25

c. Karantina subjek

Subjek akan mengalami masa karantina selama pengambilan sampel

dilakukan. Terdapat masa karantina umum dan masa karantina khusus. Masa

karantina umum adalah waktu antara masa karantina khusus pertama dan masa

karantina khusus kedua. Pada masa karantina umum, subjek dapat melakukan

kegiatannya sehari-hari tetapi dibatasi dengan larangan-larangan yang telah

ditetapkan dan disepakati sebelumnya. Larangan tersebut adalah larangan

terhadap konsumsi obat-obatan, teh, kopi, makanan bersantan selama masa

penelitian berlangsung. Selain itu, subjek dilarang melakukan kegiatan berat

(seperti: lari, angkat beban, olahraga berlebihan, dll) atau kegiatan yang dapat

menimbulkan kecelakaan.

Masa karantina khusus adalah masa di mana subjek ditempatkan di suatu

tempat karantina selama dua hari. Selama masa karantina khusus, subjek

menerima asupan makanan yang telah diatur jumlah kalorinya. Masa karantina

khusus pertama dilakukan selama dua hari (waktu pengambilan darah pertama)

dan masa karantina khusus kedua dilakukan satu minggu setelah masa karantina

khusus pertama (waktu pengambilan darah kedua).

4. Penyiapan Sampel Obat

Sediaan tablet yang diuji adalah ATORFAT® 20 mg yang diproduksi oleh

Fastatin Pharmaceutical dengan nomor batch 99G068 dan tanggal daluarsa pada 8

Agustus 2014. Sedangkan sediaan tablet pembanding adalah tablet LIPITOR® 20 mg

yang diproduksi oleh Pfizer dengan nomor batch 199212 dan tanggal daluarsa pada 9

November 2014.

Setelah dipuasakan selama satu malam (12 jam), masing-masing subjek

diberikan 4 x 20 mg ATORFAT® (4 tablet) atau 4 x 20 mg LIPITOR® (4 tablet)

sesuai dengan jadwal pada periode 1. Setelah periode washout selama 7 hari, subjek

diberikan kembali 4 x 20 mg ATORFAT® (4 tablet) atau 4 x 20 mg LIPITOR® (4

tablet) sesuai dengan jadwal pada periode 2. Personel investigator memberikan obat

25

untuk masing-masing periode. Obat diberikan dengan 240 ml air dan tidak boleh

dikunyah.

Tabel Jadwal Uji

Subjek Periode 1 Periode 2

12 subjek ATORFAT® LIPITOR®

12 subjek LIPITOR® ATORFAT®

5. Pengambilan Sampel Darah

Sampel darah diambil pada 15 titik yaitu pada saat :

a. Sebelum obat diberikan (t0)

b. 15 menit setelah pemberian obat

c. 30 menit setelah pemberian obat

d. 1 jam setelah pemberian obat

e. 1 jam 30 menit setelah pemberian obat

f. 2 jam setelah pemberian obat

g. 3 jam setelah pemberian obat

h. 4 jam setelah pemberian obat

i. 6 jam setelah pemberian obat

j. 9 jam setelah pemberian obat

k. 12 jam setelah pemberian obat

l. 24 jam setelah pemberian obat

m. 36 jam setelah pemberian obat

n. 72 jam setelah pemberian obat

6. Analisis Obat

a. Lokasi

Laboratorium BA-BE, Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia.

b. Bioanalisis

Plasma dianalisis untuk Atorvastatin.

25

c. Bahan dan Reagen Kimia

Serbuk Atorvastatin dan Pitavastatin diperoleh dari Institut Nasional

(Beijing, Cina). Fase gerak diperoleh dari Tedia (Fairfield, USA). Larutan

amonium asetat, asam metanoat dan etil asetat berstandar analitis. Nitrogen cair

diperoleh dari Pusat supplier universitas Nanjing (Provinsi Jiangsu, Cina). dan

berstandar analitis. Blangko plasma diperoleh dari Palang Merah Indonesia.

d. Alat

LC-MS 2010A dari Shimadzu (Kyoto, Jepang), terdiri dari autosampler SIL-

HTC, 2 pompa LC-10AVP, dan electrospray ionization (ESI). Kolom analitik

Hypersil ODS2 C18 (150 × 4,6 mm diameter dalam, 5 µm ) diperoleh dari Dalian

Elite Company (Provinsi LiaoNing, Cina).

e. Kondisi Kromatografi

Pemisahan kromatografi menggunakan kolom analitik hypersil ODS2 C18

(150 mm × 4,6 mm diameter dalam, 5 µm) diperoleh dari Dalian Elite Company

(Provinsi LiaoNing, Cina). Fase gerak yaitu Larutan amonium asetat, metanol,

asam metanoat (30:70:0,1) dengan laju alir 1 mL/menit diperoleh dari Tedia

(Fairfield, USA) dengan suhu kolom 40°C.

f. Kondisi Spektrofotometri Massa

Spektrofotometri masa dilengkapi dengan quantum triple spektrofometer

masa quadrapole, dilengkapi dengan electro-spray ionization (ESI) dan

kecepatan alir gas pengering (N2) 1,5 L / menit. Selain itu, gas nitrogen ini

digunakan untuk membantu nebulisasi. Spektrofometer masa dikalibrasi

menggunakan larutan sodium iodine atau cesium iodine dalam rentang 20-1000

tergantung spesifikasi instrument. Suhu heat block adalah 2000C dan suhu

Curved Desolvation Line (CDL) suhu dipertahankan pada 2500C. Atorvastatin

terdeteksi pada [M + M]+ m/z 559.25 dimana pitavastatin pada [M + M]+ m/z

422.15.

25

g. Persiapan Larutan Stok dan Larutan Uji

Standar atorvastatin dilarutkan dalam metanol hingga didapat larutan stok

atorvastatin (100 g/ml). Kemudian diencerkan dengan fase geraknya yaitu

Ammonium asetat 5 mM-metanol-asam metanoat (30:70:0,1 v/v) untuk

memperoleh larutan dengan konsentrasi 2,5; 5; 10; 20; 50; 100; 200 ng/mL.

Internal standar pitavastatin dilarutkan dalam metanol hingga diperoleh larutan

stok pitavastatin dengan 100 g/ml. Kemudian diencerkan dengan fase geraknya

hingga diperoleh larutan dengan konsentrasi 10 ng/ml. Semua larutan stok dan

larutan kerja disimpan pada suhu 4°C.

h. Persiapan Sampel

1000 µL sampel plasma dimasukkan ke dalam tube dan ditambahkan 50 µL

baku dalam pitavastatin 0,2 g/ml, vorteks lalu tambahkan etil asetat 3 ml.

Campuran tersebut dikocok dengan menggunakan vortex selama 30 detik.

Setelah itu disentrifugasi dengan 4000 rpm selama 3 menit. Lapisan organik

bagian atas diambil, dipindahkan ke dalam tabung uji yang bersih dan diuapkan

di bawah aliran gas nitrogen pada sebuah dry bath pada suhu 37°C. Residu

kering direkonstitusi dengan 150 µL fase gerak, vortex kemudian disentrifuhasi

kembali dengan 10.000 rpm selama 10 menit. lalu ambil aliquotnya 40 l untuk

disuntikkan ke dalam sistem LC-ESI/MS.

Validasi Metode Analisis Atorvastatin dalam Plasma In Vitro secara LC-

ESI/MS :

Pada validasi metode analisis, parameter yang diuji adalah linearitas, kurva

kalibrasi, LOQ, LLOQ, akurasi, presisi, uji perolehan kembali, dan stabilitas.

a. Pengukuran LLOQ

LLOQ didefinisikan sebagai konsentrasi terendah pada di mana presisi dan

akurasi kurang dari atau sama dengan 20%, dievaluasi dengan menggunakan

25

sampel yang telah disiapkan dalam 6 replikat, dengan cara spiking. Konsentrasi

atorvastatin adalah 0,25; 0,5; 1; 2,5; 5; 10; 20 ng/mL. Dilakukan ekstraksi dan

sebanyak 40 µL hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase

gerak dan kecepatan alir terpilih. Dari data pengukuran kemudian dihitung nilai

LOQ. LLOQ diperoleh dengan mengencerkan konsentrasi LOQ hingga

setengahnya, kemudian diukur dengan menyuntikkannya ke alat dengan kondisi

terpilih sebanyak 5 kali. Hitung nilai koefisien variasinya (KV) dan %diff.

Didapat LLOQ = 0,125 ng/mL.

b. Selektivitas

Dibuat dengan menggunakan 6 blanko plasma manusia yang berbeda,

kemudian diekstraksi seperti cara penyiapan sampel. Sebanyak 40 µL hasil

larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan

alir terpilih. Kemudian dihitung nilai simpangan baku relatif atau koefisien

variasi (KV) dan dihitung perbedaan nilai terukur dengan nilai yang sebenarnya

(%diff) dari masing-masing konsentrasi.

c. Kurva kalibrasi dan linearitas

Untuk mengevaluasi linearitas, disiapkan kurva kalibrasi plasma dan dilakukan

uji secara duplikasi pada 5 hari terpisah.

Persiapan kalibrasi standar dan sampel kontrol kualitas (QC):

Kurva kalibrasi disiapkan dengan metode spiking 100 µl dari larutan kerja

ke dalam 900 µl blangko plasma manusia, ditambahkan 50 µL baku dalam 0,2

g/ml lalu lakukan ekstraksi seperti pada tahap penyiapan sampel. Konsentrasi

Atorvastatin untuk pembuatan kurva kalibrasi adalah 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2,5; 5;

10; 20 ng/mL.

Sampel QC yang digunakan dalam validasi dan selama penelitian

farmakokinetik (PK) dipersiapkan dengan cara yang sama seperti standar

kalibrasi. Konsentrasi atorvastatin plasma sampel QC adalah 0,375; 8; 16

25

ng/mL. Sampel plasma yang dimasukan (standar dan sampel QC) diekstraksi

pada setiap bets analisis bersamaan dengan sampel yang tidak diketahui.

Sebanyak 40 µL hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan

fase gerak dan kecepatan alir terpilih. Kemudian dibuat kurva persamaan garis

regresi linear (y=a+bx), dimana x adalah konsentrasi atorvastatin dan y adalah

perbandingan luas puncak atorvastatin dengan baku dalam. Hitung koefisien

korelasi dari persamaan garis regresi linear untuk melihat linearitas.

Didapat koefisien korelasi (r) = 0,9996

d. Uji Akurasi dan Presisi

Akurasi dan presisi juga dinilai dari penentuan sampel QC menggunakan 6

replikasi sampel plasma atorvastatin pada 3 konsentrasi berbeda (0,375; 8; dan

16 ng/mL) dalam 5 hari terpisah. Dilakukan ekstraksi dan sebanyak 40 µL hasil

larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan

alir terpilih. Kemudian dihitung nilai simpangan baku relatif atau koefisien

variasi (KV) dan dihitung perbedaan nilai terukur dengan nilai yang sebenarnya

(%diff) dari masing-masing konsentrasi.

Syarat akurasi adalah nilai %diff dari tiap sampel tidak boleh lebih dari 20%

dan nilai KV ≤ 20%.

Intraday akurasi % diff 4,9 % dan interday akurasi % diff 7,4 %

e. Uji Perolehan Kembali

Uji perolehan kembali yang absolut dievaluasi dengan mengukur respons

dari standar plasma yang di-spike yang diekspresikan sebagai persentase dari

standar murni dalam eluen. Untuk penentuan uji perolehan kembali, blanko

plasma manusia ditambahkan baku dalam dan standar sesuai konsentrasi (0,375;

8 dan 16 ng/mL) dan diproses menurut prosedur penerapan sampel yang telah

disampaikan di atas. Perolehan kembali ekstraksi ditentukan dengan

membandingkan konsentrasi hasil ekstraksi yang terukur dengan konsentrasi

yang sebenarnya dari 6 replikat sampel QC.

25

Rentang perolehan kembali 80-120%.

f. Uji Stabilitas

Perlakuan sampel untuk uji stabilitas sama seperti di atas. Pengujian

stabilitas dilakukan dalam beberapa proses, yaitu:

Stock solution

Stock solution dari obat dan baku dalam dilakukan evaluasi selama 6 jam

pada suhu kamar dan lakukan evaluasi pada hari ke-7, 14, 21, dan 28 yang

simpan pada suhu 4 ºC. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-masing

kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru

disiapkan.

Freeze/thaw

Larutan stock dan sampel dilakukan tiga kali siklus beku-cair pada 3

replikat sampel, kemudian diekstraksi dan sebanyak 40 µL hasil larutan

diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan alir

terpilih. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-masing

kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru

disiapkan.

Short term

Larutan stock dan sampel didiamkan pada suhu kamar, kemudian diukur

pada jam ke- 0, 6, 12, 18, 24. Dilakukan pada 3 replikat sampel. Hasilnya

dengan mengamati bentuk masing-masing kromatogramnya serta

membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan.

Long term

Larutan Stock dan sampel didiamkan pada suhu kamar, kemudian diukur

pada hari ke- 0, 7, 14, 21, 28. Dilakukan pada 3 replikat sampel. Hasilnya

dengan mengamati bentuk masing-masing kromatogramnya serta

membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan.

25

Post preparative

Uji stabilitas yang dilakukan dalam waktu 24 jam pada HPLC yang

menggunakan auto-sampler. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-

masing kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang

baru disiapkan.

D. PERHITUNGAN PARAMETER FARMAKOKINETIK DAN

BIOAVAILABILITAS DALAM PLASMA

Bioavailabilitas menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah obat aktif

terapeutik yang dapat mencapai sirkulasi umum. Penilaian bioavailabilitas suatu obat

dari data plasma meliputi parameter tmax, Cmax dan AUC. AUC merupakan area di

bawah kurva kadar obat dalam plasma terhadap waktu dari t = 0 hingga akhir kadar

diukur. AUC dapat diperkirakan dengan rumus trapesium, yang diteliti jika ada data

yang cukup. Area antara tiap waktu dapat dihitung sebagai berikut :

dimana Cn dan Cn-1 adalah konsentrasi

AUC bergantung pada jumlah total obat yang tersedia (FD0) dibagi tetapan laju

eliminasi (K) dan volume distribusi (Vd). F adalah fraksi dosis terabsorbsi. Setelah

pemberian IV, F = 1 karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi sistemik dengan

segera. Oleh karena itu, obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian IV.

Setelah pemberian obat secara oral, F dapat berbeda mulai dari harga F = 0 (tidak

ada absorbsi obat) sampai F = 1 (absorbsi obat sempurna).

25

Availabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistematik suatu produk obat

dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. Availabilitas relatif dari dua

produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh

dengan persamaan sebagai berikut :

Di mana produk obat B sebagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi

tersebut dapat dikalikan 100 untuk memberi persen availabilitas relatif.

Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti

dalam persamaan berikut :

E. ANALISIS STATISTIK

1. Penilaian bioavailabilitas suatu obat dari data plasma meliputi parameter

AUC0–72, AUC0-∞, Cmax, tmax, kel dan t1/2. Parameter primernya yaitu AUC0–72

dan Cmax sementara parameter sekundernya adalah AUC0–∞, tmax, kel dan t1/2.

2. Cara menghitung AUC0→t, AUC0→∞, t1/2

3. Data yang bergantung pada kadar, yaitu AUC0–72, AUC0-∞, dan Cmax harus

ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dahulu sebelum dilakukan analisis

statistik karena kinetika obat mengikuti kinetika orde pertama, sehingga

dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians

yang homogen. Selanjutnya nilai-nilai ln AUC kedua produk dibandingkan

menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk desain two-way crossover

yang memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut:

25

a. Produk obat yang dibandingkan (test dan reference)

b. Periode pemberian obat (I dan II)

c. Subjek

d. Urutan (TR dan RT)

Demikian juga nilai-nilai ln Cmax kedua produk dibandingkan dengan cara

yang sama.

Tabel ANOVA

ANOVA: Data dalam ln

Sumber variasi Degrees of

freedom (df)

Sum of

Squares

(SS)

Mean of

Square

(MS) = SS/df

F

INTER

SUBJEK

Urutan

(sequence)

Residual

(subjek)

n – 1

(2 - 1) = 1

n – 2

SSseq

SSresid (suby)

MSseq

MSresid (suby)

MSseq/MSresid (suby)

MSresid (suby)/ MSseq

INTRA

SUBJEK

Produk obat

Periode

Residual

(2 - 1) = 1

(2 - 1) = 1

n – 2

SSprod

SSperiod

SSresid

MSprod

MSperiod

MSresid

MSprod/MSresid

MSperiod/MSresid

Total 2n – 1 SSTotal

CV intra subjek = √MSresid x 100%

Hasil berikut juga harus diperhatikan:

Perbedaan (difference) = rata-rata ln T – rata-rata ln R

Rasio rata-rata geometrik T/R = anti ln difference x 100%

(90% CI) diff = difference t0, t0 (n-2) x SE diff

25

(90% CI) rasio = anti ln (90% CI) diff x 100%

Untuk tmax, biasanya hanya dilakukan statistik deskriptif. Jika perlu

dibandingkan, digunakan statistik non parameter pada data asli (tidak

ditransformasikan) dengan α = 5%.

4. Untuk ketiga parameter tersebut di atas, selain dihitung 90% confidence

intervals (90% CI) untuk perbandingan kedua produk, juga dihitung statistik

ringkasan seperti nilai rata-rata aristmetrik dan geometrik, untuk AUC dan

Cmax atau median (untuk tmax), serta nilai minimum dan maksimum.

5. Untuk parameter-parameter lainnya seperti Cmin, fluktuasi, dan t1/2, berlaku

pertimbangan-pertimbangan yang sama untuk menggunakan data-data yang

ditransformasi logaritmik (ln) atau yang tidak ditransformasi.

6. Kriteria bioekuivalen:

Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan

bioekuivalen bila:

a. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R = 1,00 dengan 90% CI

= 80-125%

b. Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T/(Cmax)R = 1,00 dengan 90% CI =

80-125%. Oleh karena Cmax lebih bervariasi dibandingkan AUC, maka

interval lebih lebar mungkin cocok.\

c. Perbandingan tmax akan dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan

secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat, atau tanda-tanda

yang berhubungan dengan efek samping obat. 90% CI dari perbedaan tmax

harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik.

25

DAFTAR REFERENSI

Ahmed, T., et al. (2009). Bioavailability and Interaction Potential of Atorvastatin and

Losartan on Co-administration in Healthy Human Subjects. Journal of

Bioequivalence & Bioavailability. Vol.1

BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. (2001). Pedoman Cara Uji Klinik

yan Baik (CUKB) di Indonesia. Jakarta: BPOM Badan Pengawas Obat dan

Makanan RI.

BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. (2004). Pedoman Uji Bioekuivalen.

Jakarta: BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI.

Ganiswarna, S.G. (ed.). (1995). Farmakologi dan Terapi edisi 4. Jakarta: Bagian

Farmakologi Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia.

Mal, L., Dong, J., Chen, X.J., & Wang, G.J. (2007). Development and Validation of

Atorvastatin by LC-ESI-MS and Application in Bioequivalence Research in

Healthy Chinise Volunteers. Chromatographia, 65 (11/12), 737-741.

Pramudianto, E., Evaria (Ed). (2010). MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Jakarta:

PT. Bhuana Ilmu Populer.

25

INFORMED CONSENT

(UJI BIOEKIVALENSI TABLET ATORFAT® 20 mg)

Dalam rangka menguji mutu sediaan tablet ATORFAT® 20 mg, yang

diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical, Jawa Barat, Indonesia, tim peneliti

laboratorium BA-BE Departemen Farmasi, FMIPA, Universitas Indonesia akan

melakukan penelitian uji bioekuivalensi terhadap sediaan tablet LIPITOR® 20 mg.

Beberapa efek samping dari penggunaan atorvastatin adalah gangguan saluran

pencernaan, sakit kepala, nyeri otot, lemah, sulit tidur, kram otot, gatal-gatal pada

kulit dan penyakit kuning.

Penilaian mutu produk uji akan dilakukan dengan cara membandingkan kadar

obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk uji tablet ATORFAT® 20 mg dengan

kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk pembanding tablet LIPITOR® 20

mg yang memiliki bentuk sediaan dan komposisi zat aktif yang sama. Tablet

LIPITOR® 20 mg ini diproduksi oleh Pfizer, Jawa Barat, Indonesia.

Pada penelitian ini digunakan 26 subjek, yaitu 18 pria, 6 wanita dan 2 orang

cadangan berusia antara 18-45 tahun dengan berat badan normal antara 47 kg sampai

75 kg, indeks massa tubuh 18-25 dan sehat Semua subjek telah memberikan

persetujuan tertulis mengenai informasi mereka sebelum berpartisipasi dalam

penelitian. Protokol klinis ini telah disetujui oleh Komite Etika Indonesia dan

dilakukan sesuai dengan ketentuan-ketentuan Deklarasi Helsinki (1965) dan Tokyo

(1975) dan Venice (1983) revisi.

Para sukarelawan harus bebas dari penyakit ginjal, hati, hepatitis B, HIV, dan

infeksi sifilis, dan hematologi signifikan, sebagaimana dinilai oleh pemeriksaan fisik

dan psikiatrik, EKG, dan tes laboratorium sebagai berikut: serum kreatinin, blood

urea nitrogen (BUN), AST, ALT, serum alkalin fosfatase, serum bilirubin, glukosa

plasma, kolsterol serum.

Metode penelitian yang digunakan yaitu metode terbuka, dengan pemberian

dosis tunggal, dengan cara two way crossover, yaitu rancangan acak dimana

25

dilakukan selama tujuh hari interval pencucian antara dosis yang diberikan. Selama

periode masing-masing yang telah ditentukan sebelumnya, para relawan harus

diberikan perawatan khusus atau perlakuan khusus yang telah ditetapkan sebelumnya

pada pukul 22.00 dimana sebelumnya para relawan telah mendapat makan malam.

Semua relawan harus tetap berpuasa sampai empat jam setelah pemberian dosis obat

pada keesokan harinya pada pukul 10.00 sesuai dosis obat yaitu 20 mg dosis tunggal

baik sediaan ATORFAT oleh Fastatin Pharmaeutical (Batch No 99G068, tanggal

daluwarsa: 8 Agustus 2014) sebagai sediaan uji dan LIPITOR® (Batch No 199212

tanggal kadaluwarsa: 9 November 2014) sebagai sediaan referensi (oleh Pfizer,

Indonesia) diberikan bersama dengan 240 ml air minum. Setelah empat jam

pemberian obat, para relawan diperbolehkan makan setelah berpuasa, kemudian

makan siang dan makan malam diatur setelah lima dan dua belas jam setelah

pemberian dosis masing-masing obat. Selama periode "in-house" (karantina), para

relawan tidak diperbolehkan mengkonsumsi makanan diluar yang telah dipersiapkan

khusus untuk dikonsumsi. Minuman yang mengandung xantine yang biasanya

terkandung dalam minuman termasuk teh, kopi, cola harus dihindari. Selain itu,

merokok juga tidak diperbolehkan selama masa "in-house". Setiap obat-obatan yang

diberikan, termasuk di atas counter obat, harus dicatat dibuku.

Selama 30 jam pada masing-masing pemberian obat dilakukan pengambilan

sampel darah 16 kali, sebanyak dua sendok teh tiap kali pengambilan, tekanan arteri

sistolik dan diastolik (diukur non-invasif dengan sphygmomanometer) dan detak

jantung harus dicatat dibuku.

Pada peneitian ini, keikutsertaan para relawan sangat membantu dalam rangka

terwujudnya keberhasilan dari penelitian ini, oleh karena itu sebagai bentuk ucapan

terima kasih, para relawan berhak untuk menerima sejumlah kompensasi yang wajar

terhadap penyediaan waktu yang telah diberikan dan atas ketidaknyamanan yang

telah dialami selama proses penelitian ini berlangsung. Kompensasi tersebut akan

diberikan berupa sejumlah uang tunai sebesar Rp 800.000,- untuk tiap relawan.

Semua data yang dihasilkan pada penelitian ini akan diperlakukan secara rahasia

25

sehingga tidak memungkinkan orang lain untuk menghubungkannya dengan para

relawan.

Para relawan berhak untuk menanyakan hal-hal yang belum jelas sehubungan

dengan penelitian ini. Bila sewaktu-waktu para relawan merasakan adanya efek

samping dari proses penelitian ini diharapkan segera melaporkan hal tersebut kepada:

Laboratorium BA-BE, Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia

Alamat : Kampus Baru UI depok, Jawa Barat, Indonesia

No. Telpon : (021) 7873910

No. Fax : (021) 7873911

Para relawan dapat pula menghubungi peneliti utama dan dokter penanggung jawab

pada penelitian ini:

1. dr. Ahmad Senjaya

No. telp : 08128360933

2. Dr. I Kadek Arya Mulyadi, M.Pharm., Apt

No. telp : 08567839927

25

SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN UJI KLINIK

Yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :Umur :Alamat :Pekerjaan :No KTP/Tanda pengenal lainnya :

Setelah mendapat keterangan sepenuhnya dan menyadari tujuan, manfaat, dan

risiko penelitian yang berjudul:

“Studi Bioekivalensi tablet ATORFAT® 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin

Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR® 20 mg yang

diproduksi oleh Pfizer”

Dengan sukarela menyetujui diikutsertakan dan bersedia berperan serta dalam

penelitian tersebut diatas, dengan catatan, bila suatu waktu saya merasa dirugikan

dalam bentuk apapun saya akan mengundurkan diri dan membatalkan persetujuan ini.

Depok, November 2011

Mengetahui,

Penanggung jawab, Yang menyatakan,

(dr. Ahmad Senjaya) (................................)

Saksi-saksi:

1. ( )

2. ( )

25

RANCANGAN BIAYA PENELITIAN

Studi Bioekivalensi Tablet ATORFAT® 20 mg yang Diproduksi oleh Fastatin

Pharmaceutical Dibandingkan terhadap Tablet LIPITOR® 20 mg yang Diproduksi

oleh Pfizer

Sejak Bulan November 2011 – Februari 2012

Komponen Biaya :

1. Biaya analisa Rp.150.000.000,-

2. Logistik, meliputi :

a. Konsumsi (24@Rp.50.000,-/hari) x 7 Rp. 8.400.000,-

b. Sarana (fasilitas) Rp. 30.000.000,-

c. Transportasi Rp. 3.000.000,-

3. Biaya kompensasi volunteer, meliputi :

a. Pemeriksaan awal (24@Rp.300.000,-) Rp. 7.200.000,-

b. Jasa volunteer (24@Rp.500.000,-) Rp. 12.000.000,-

4. Biaya peneliti, meliputi :

a. Peneliti utama Rp. 5.000.000,-

b. Wakil peneliti (2@Rp 3.000.000,-) Rp. 6.000.000,-

c. Anggota peneliti (3@Rp.2.000.000,-) Rp. 6.000.000,-

d. Tenaga lain (9@1.000.000,-) Rp. 9.000.000,-

e. Dokter Rp. 3.000.000,-

f. Perawat (4@Rp.1.200.000,-) Rp. 4.800.000,-

5. Biaya tidak terduga (10% dari total biaya) Rp. 25.140.000,-

+

Total Biaya Penelitian Sebesar Rp.269.540.000,-

25

LAMPIRAN I

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA

NOMOR : HK.00.05.1.3682

TENTANG TATA LAKSANA UJI BIOEKIVALENSI

Kepada Yth :

Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan RI

Jln. Percetakan Negara 23

JAKARTA

FORMULIR UB-1

I. INFORMASI UMUM

1. Uji Bioekivalensi :

Studi bioekivalensi tablet ATORFAT® 20 mg yang diproduksi oleh

Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR® 20 mg

yang diproduksi oleh Pfizer.

2. Nomer Protokol dan Tanggal (Sesuai tanggal persetujuan akhir protokol) :

Nomor Protokol : No. 311/2011

Tanggal Protokol : November 2011

3. Tujuan Uji Bioekivalensi :

Tujuan studi ini adalah menentukan bioekivalensi tablet ATORFAT® 20 mg

yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet

LIPITOR® 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer.

4. Desain Studi : Metode 2-period cross over (desain dua arah menyilang)

5. Jumlah Subjek: 24 orang sukarelawan pria

6. Jumlah Pengambilan Darah pada Subjek : 15 kali untuk setiap orang

25

7. Protokol Uji Bioekivalensi dilengkapi Persetujuan Setelah Penjelasan

(informed consent)

Ya Tidak

8. Tanggal mulai dan berakhir tiap Fase Uji Klinik

Fase I : ………….

Fase II : ………….

II. INFORMASI LABORATORIUM

Nama dan Alamat Laboraturium Tempat Uji Bioekivalensi

Laboratorium BA-BE, Depertemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia.

Alamat : Kampus Baru UI depok, Jawa Barat, Indonesia

No. Telpon : (021) 7873910

No. Fax : (021) 7873911

Peneliti :

1. Rina Mariyam, S.Farm.

2. Hana Riskafuri, S.Farm.

3. Hanifah Ramadhani, S.Farm.

4. Isna Inawati Asih, S.Farm.

5. Khairunnisya, S.Farm.

Fasilitas klinik (Nama dan Alamat) :

Laboraturium Klinik (Nama dan Alamat):

Laboraturium Analitik (Nama dan Alamat) :

Institusi yang Melakukan Analisa Farmakokinetik/Statistik (Nama dan Alamat) :

PT. Fastatin Pharmaceutical

Jalan Raya Bogor Km. 24

Jakarta Indonesia

25

III. INFORMASI MENGENAI OBAT UJI

Merupakan Obat :

Impor

Produk Dalam Negri

1. Nama Generik :

2. Nama Dagang : ATORFAT®

3. Nama Kimia : Asam [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-

beta, delta-dihidroksi-5- (1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)karbonil]-1H-

pirola-1-heptanoat

4. Kelas Farmakologi : Mengobati hiperkolesterolemia

5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat : Tablet 20 mg

6. Kemasan : Blister

7. Cara Pemberian : Per oral

8. Tanggal Kadaluarsa : 8 Agustus 2014

9. No. Batch : 99G068

10. Sertifikat Analisa : 66/QC/05/11

11. Sertifikat CPOB : 1234/ CPOB/ A/ XI/ 09

12. Nama dan Alamat Produsen : Fastatin Pharmaceutical

25

IV. INFORMASI MENGENAI OBAT PEMBANDING

Merupakan Obat : Impor

Produk Dalam Negri

1. Nama Generik : -

2. Nama Dagang : LIPITOR®

3. Nama kimia : Asam [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-

beta, delta-dihidroksi-5- (1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)karbonil]-1H-

pirola-1-heptanoat.

4. Kelas Farmakologi : Mengobati hiperkolesterolemia

5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat : Tablet 20 mg

6. Kemasan : Blister

7. Cara Pemberian : Per oral

8. Tanggal Kadaluarsa : 9 November 2014

9. No. Batch : 199212

10. Sertifikat Analisa : 57/QC/10/10

11. Sertifikat CPOB : 7391/ CPOB/ A/XI/ 03

12. Nama dan Alamat Produsen : Pfizer

V. INFORMASI PENDAFTAR ATAU PEMEGANG IZIN BEREDAR

1. Nama dan Alamat :

PT. Fastatin Pharmaceutical

Jl. Raya Bogor Km. 24

2. Penangung Jawab yang Mewakili Pendaftar atau Pemegang Izin Edar

(Nama dan Nomor Telepon) :

Dr. I Kadek Arya, M.Farm, Apt

Telp. (021) 08567839927

25

VI. INFORMASI MENGENAI INDUSTRI FARMASI

Kesimpulan Kaji Etik (terlampir)

Persetujuan Komisi Etik (terlampir)

1. Nomor dan Tanggal Persetujuan :

No. :

Tanggal :

2. Nama dan Alamat Institusi :

VII. PERNYATAAN PENELITI

Saya/kami akan memenuhi ketentuan yang tercantum alam Peraturan Kepala

Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomer

HK.00.05.1.3682 tentang Tata Laksana Uji Bioekivalensi dan Pedoman Uji

Klinik yang baik dalam pelakanaan Uji Bioekivalensi.

(materai)

Dr. I Kadek Arya, S.Farm, Apt

20 November 2011

25

VIII. PERNYATAAN SPONSOR

Kami akan memenuhi ketentuan-ketentuan yang diatur dalam keputusan

Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan tentang Pedoman CUKB

termasuk Tata Laksana Uji Bioekivalensi.

Kami menyatakan bahwa informasi yang diserahkan adalah benar dan tepat

pada tanggal penyerahan berkas.

Kami akan menginformasikan kepada Komisi Ilmiah, Komisi Etik Kepala

Badan setiap perubahan informasi yang terjadi.

Kami akan member jaminan terhadap klaim yang terjadi berkaitan dengan

terjadinya cedera atau kematian yang terjadi dalam pelaksanaan uji

Bioekivalensi.

(materai)

Dr. Annisa Nooryani, M.Pharm.

20 November 2011

XI. PROTOKOL (Terlampir)

25

Laboratorium Pengabdian Pada Masyarakat (PPM)

Departemen Farmasi FMIPA UI

Kampus Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat. Telp. 021 78849002

LABORATORIUM PENGABDIAN PADA MASYARAKAT (PPM)

DEPARTEMEN

FARMASI FMIPA UI AKAN MENGADAKAN

Studi bioekivalensi tablet ATORFAT® 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin

Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR® 20 mg yang

diproduksi oleh Pfizer

SEJAK BULAN November 2011 - Februari 2012

membutuhkan Sukarelawan sebagai berikut:

1. 24 sukarelawan pria berbadan sehat

2. Berumur 18-45 tahun

3. Berat badan normal antara 47 – 75 kg

4. Fungsi ginjal dan hepar normal berdasarkan pengukuran laboratorium klinik

5. Bersedia untuk mematuhi segala aturan yang berkaitan dengan pelaksanaan

penelitian

Bila anda berminat untuk ikut berpatisipasi menjadi sukarelawan dalam penelitian

ini, maka dapat menghubungi bagian PPM Departemen Farmasi FMIPA UI,

dengan alamat:

Kampus Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat dengan No. Telp (021)

7873910, atau anda dapat menghubungi dr. Ahmad Senjaya.

Atas keikutsertaannya anda dalam penelitian ini, anda berhak menerima jumlah

kompensasi yang wajar terhadap waktu yang anda berikan sebesar Rp 500.000.-

25

No. pengajuan:……………………………..

PANITIA TETAP ETIK PENELITIAN

KEDOKTERAN/KESEHATAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS INDONESIA/ R.S.Dr.CIPTOMANGUNKUSUMO

FORMULIR ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN

1. Peneliti Utama (title, unit pelayanan)

Multi senter: Ya Tidak

2. Judul Penelitian:

3. Subjek: Penderita Non Penderita Hewan

Jumlah subjek:

Keterangan:

4. Perkiraan waktu penelitian yang dapat diselesaikan untuk tiap subjek:

(dua) minggu

5. Ringkasan usulan penelitian yang mencakup obyektif/ tujuan penelitian,

manfaat/relevansi dari hasil penelitian dan alasan/ motivasi untuk melakukan

penelitian (ditulis dalam bahasa yang mudah dipahami oleh orang yang bukan

dokter).

Obyektif/ Tujuan: Untuk mengetahui apakah mutu dari tablet ATORFAT® 20mg

yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical sama baiknya dengan produk

pembanding tablet LIPITOR® 20 mg yang produksi oleh Pfizer.

25

Manfaat/ Relevansi: Untuk mengurangi kenaikan kolesterol total, kolesterol-

LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada pasien hiperolesterolemia primer

dan kombinasi hiperkolesterolemia-hiperlipidemia.

Alasan/Motivasi: Dalam tata cara pelaksanaannya, penilaian mutu produk ini

dilakukan dengan jalan membandingkan kadar obat dalam darah yang dihasilkan

oleh produk uji (ATORFAT®) terhadap kadar obat dalam darah yang dihasilkan

oleh produk pembanding (LIPITOR®) dengan bentuk dan kandungan zat yang

sama.

Penelitian mutu obat ATORFAT® ini harus dilakukan pada orang yang sehat

untuk menghindari kesalahan penilaian mutu obat. Oleh sebab itu, Anda kami

undang untuk ikut ambil bagian dalam penelitian ini.

6. Masalah etik (nyatakan pendapat anda tentang masalah etik yang mungkin akan

dihadapi) :

7. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, apakah percobaan pada hewan

sudah dilakukan? Bila belum sebutkan alasan untuk memulai penelitian ini

langsung pada manusia.

Sudah

8. Prosedur eksperimen (frekuensi, interval, dan jumlah total segala tindakan invasif

yang akan dilakukan, dosis dan cara pemberian obat, isotop, radiasi atau tindakan

lainnya):

Frekuensi pengambilan darah:

Interval pengambilan darah: Dosis dan cara pemberian obat:

25

9. Bahaya potensial langsung atau tidak langsung, segera atau kemudian dan cara-

cara untuk mencegah atau mengatasi kejadian (termasuk rasa nyeri dan keluhan

lain) :

10. Pengalaman terdahulu (sendiri atau orang lain) dari tindakan yang hendak

diterapkan:

11. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit dan dapat memberi manfaat untuk

subjek yang bersangkutan, uraikan manfaat itu:

12. Bagaimana cara memilih penderita/sukarelawan sehat:

Kriteria yang dibutuhkan :

Pria berumur 18-45 tahun berbadan sehat, berat badan normal (47 – 75 kg) sesuai

dengan Indeks Massa Tubuh (Body Mass Index), Body Mass Index 19 – 28 kg/m2,

fungsi ginjal dan hepar normal berdasarkan pengukuran laboratorium klinik.

Kriteria yang tidak dipilih:

Berpartisipasi dalam uji obat ataupun donor darah tiga bulan sebelum uji BE,

alergi atau hipersensitivitas terhadap Atorvastatin, mempunyai riwayat penyakit

ginjal dan hati, menggunakan alkohol (lebih dari 2 unit per hari), kafein (lebih dari 5

cangkir teh atau kopi per hari), merokok (lebih dari 10 batang per hari), atau narkoba,

positif hepatitis B, HIV, atau infeksi sifilis, menyumbangkan darahnya dalam waktu

72 hari sebelum penelitian, memiliki nilai uji klinis yang abnormal: EKG, X-Ray

dada, serum kreatinin, blood urea nitrogen (BUN), AST, ALT, serum alkalin

fosfatase, serum bilirubin, glukosa plasma, kolsterol serum, glukosa atau protein

positif dalam urin, sedang menjalani terapi pengobatan (vitamin, suplemen mineral,

obat bebas).

25

13. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, jelaskan hubungan antara

peneliti utama dengan subjek yang diteliti:

Dokter-penderita Guru-murid Majikan-anak

buah

14. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit, jelaskan diagnosis dan nama dokter

yang bertanggungjawab merawatnya. Bila menggunakan orang sehat jelaskan

cara pengecekan kesehatannya.

Pemeriksaan fisik dan laboratorium meliputi fungsi ginjal, fungsi hati, darah

rutin, analisis urin dan glukosa darah. Setiap subjek tidak alergi terhadap

senyawa golongan biguanida.

15. Jelaskan cara pencatatan selama penelitian, termasuk efek samping dan

komplikasi bila ada.

16. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, jelaskan bagaimana cara

memberitahu dan mengajak subjek (lampirkan contoh surat persetujuan penderita

dan rincian informasi yang akan diberikan kepada subjek penelitian). Bila

pemberitahuan dan ketersediaan subjek bersifat lisan atau bila karena sesuatu hal

tidak dapat atau tidak perlu dimintakan persetujuan, berilah alasan yang kuat

untuk itu.

17. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, apakah subjek dapat ganti rugi

bila ada gejala efek samping? Berapa banyak?

18. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, apakah subjek diasuransikan?

Ya Tidak

25

19. Nama dan alamat tim peneliti serta sponsor:

Nama Alamat Telepon

Tim Peneliti :

Laboratorium PPM

Departemen Farmasi FMIPA Kampus UI Depok

Sebutkan nama rumah sakit, ruang perawatan, poliklinik atau tempat

pelayanan kesehatan lainnya.

20. Data berikut diisi bila penelitian ini menyangkut uji klinik obat.

Obat yang diuji

Nama Dagang :

Nama Generik :

Rumus Kimia :

Kelas Farmakologik :

Bentuk sediaan dan Kekuatan :

Nomor Pendaftaran untuk sediaan tersebut:

Komposisi preparat :

Struktur zat kimia :

Uji klinik yang diuji sudah dilaksanakan di negara:

Obat yang diuji sedang didaftarkan dinegara:

Fase uji klinik:

Fase I Fase II Fase III Fase IV

25

21. Waktu penelitian direncanakan:

Mulai: Selesai:

Jakarta,

Tanda Tangan

Peneliti Utama Sponsor

(Dr. I Kadek Arya Mulyadi , M.Pharm, Apt) (Dr. Annisa Nooryani, M.Pharm.)

25

BROSUR ATORVASTATIN

IndikasiUntuk mengurangi kenaikan kolesterol total, kolesterol-LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada pasien hiperolesterolemia primer dan kombinasi hiperkolesterolemia-hiperlipidemia.

Dosis10-80 mg 1 kali 1 hari

Mekanisme KerjaMemblok kerja enzim HMG-KoA reduktase, sehingga mencegah pembentukan kolesterol. Obat-obat golongan statin dapat menurunkan kolesterol total dalam darah.

KontraindikasiPenyakit hati aktif atau kenaikan kadar serum transaminase lebih dari tiga kali normal tertinggi, kehamilan, dan laktasi.

Efek SampingGangguan gastrointestinal, sakit kepala, mielgia, astenia, insomnia, edema angioneuretik, kram otot, miopati, miositis, ikterus kolestatik neuropati perifer, pruritus.

Peringatan dan PerhatianMonitor peningkatan kadar kreatinin fosfokinase dan transaminase. Hindari konsumsi alkohol.

Interaksi ObatEritromisin, antifungi azol, klaritromisin, siklosporin, innavir, dan ritonavir dapat menurunkan eliminasi atorvastatin dan meningkatkan kadar dan resiko miopati. Suspensi antasida yang mengandung Mg dan Al hidroksida dapat menurunkan kadar atorvastatin. Menurunkan nilai AUC noretindron dan etinilestradiol.

Penyimpanan

25

Disimpan dalam wadah tertutup, kedap, suhu kamar, terlindung dari panas dan kelembaban. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.